Nitisinone 4 mg/ml suspension buvable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Suspension buvable
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Posologie
HT-1 :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec HT-1.
Le traitement de tous les génotypes de la maladie doit être instauré dès que possible pour prolonger la survie et éviter les complications telles qu'une insuffisance hépatique, un cancer du foie ou une maladie rénale. Le traitement par la nitisinone doit être associé à un régime alimentaire à faible teneur en phénylalanine et en tyrosine ; celui-ci sera suivi en contrôlant les taux plasmatiques en acides aminés (se référer aux rubriques 4.4 et 4.8).
<i>Dose initiale pour l'HT-1 </i>
La dose quotidienne initiale recommandée chez l'adulte et l'enfant est de 1 mg/kg de poids corporel à administrer par voie orale. La dose de nitisinone doit être adaptée à chaque patient. Il est recommandé d'administrer la dose une fois par jour. Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
<i>Ajustement de la dose pour l'HT-1 </i>
Dans le cadre de la surveillance régulière, il convient de surveiller la concentration urinaire de succinylacétone, les valeurs des tests fonctionnels hépatiques ainsi que les concentrations en alpha-fœtoprotéine (se référer à la rubrique 4.4). Si la succinylacétone est encore détectable dans les urines un mois après l'instauration du traitement par la nitisinone, la dose de nitisinone devra être augmentée jusqu'à 1,5 mg/kg de poids corporel/jour. Il est possible qu'une dose de 2 mg/kg de poids corporel /jour soit nécessaire, en fonction de l'évaluation de tous les paramètres biochimiques. Cette dose doit être considérée comme la dose maximale pour tous les patients.
En cas de réponse biochimique satisfaisante, la dose doit être ajustée uniquement en fonction du gain de poids corporel.
Toutefois, en plus des tests cités ci-dessus, pendant l'instauration du traitement, après le passage d'une administration biquotidienne à une administration quotidienne unique ou lors d'une détérioration, il s'avèrera parfois nécessaire de suivre plus attentivement tous les paramètres biochimiques disponibles [soit la concentration plasmatique en succinylacétone, la concentration urinaire en 5-aminolévulinate (ALA) et l'activité de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire].
AKU :
Le traitement par la nitisinone doit être instauré et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients avec AKU.
La dose recommandée chez les patients adultes atteints d'AKU est de 10 mg une fois par jour.
<i>Groupes particuliers de patients </i>
Il n'existe aucune recommandation de dose spécifique pour les personnes âgées ou les patients présentant une affection rénale ou hépatique.
<i>Population pédiatrique </i>
HT-1 : La recommandation de dose en mg/kg de poids corporel est identique pour les enfants et les adultes.
Toutefois, les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg étant limitées, il est recommandé de fractionner la dose quotidienne totale en deux administrations par jour chez cette population de patients.
AKU : La sécurité et l'efficacité d'Orfadin chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
Mode d'administration
La suspension est administrée dans la bouche du patient, sans dilution, avec une seringue pour administration orale. Des seringues de 1 mL, 3 mL et 5 mL sont comprises dans la boîte pour mesurer la dose en mL conformément à la posologie prescrite. Elles sont graduées tous les 0,01 mL, 0,1 mL et 0,2 mL respectivement. Les tableaux ci-dessous indiquent la conversion des doses (mg/mL) pour les trois tailles de seringue.
Tableaux de conversion des doses correspondant aux trois tailles de seringue pour administration orale :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="10" colspan="1"><b>Seringue </b><br/><b>pour </b><br/><b>adminis-</b><br/><b>tration </b><br/><b>orale de </b><br/><b>5 mL </b><br/><b>(graduée </b><br/><b>tous les </b><br/><b>0,2 mL)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Dose d'Orfadin</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>mL</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">13,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">14,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">17,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">18,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">19,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">20,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,0</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="15" colspan="1"><b>Seringue </b><br/><b>pour </b><br/><b>adminis-</b><br/><b>tration </b><br/><b>orale de </b><br/><b>1 mL </b><br/><b>(graduée </b><br/><b>tous les </b><br/><b>0,01 mL)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Dose d'Orfadin</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>mL</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,00</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,25</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,31</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,38</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,75</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,44</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,00</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,50</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,56</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,63</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,75</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,69</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,00</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,75</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,81</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,50</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,88</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,75</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0,94</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,00</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,00</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="18" colspan="1"><b>Seringue </b><br/><b>pour </b><br/><b>adminis-</b><br/><b>tration </b><br/><b>orale de </b><br/><b>3 mL </b><br/><b>(graduée </b><br/><b>tous les </b><br/><b>0,1 mL)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Dose d'Orfadin</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>mL</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,1</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">6,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">7,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1,9</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,0</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">8,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,1</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,3</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">9,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,4</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,5</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">10,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,6</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,8</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">11,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2,9</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12,0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3,0</td> </tr> </table><i>Informations importantes concernant les consignes d'utilisation : </i>
Une remise en suspension est nécessaire avant chaque utilisation, par une agitation vigoureuse. Avant agitation, le médicament peut avoir l'aspect d'un agglomérat solide avec un surnageant légèrement opalescent. La dose doit être prélevée et administrée tout de suite après la remise en suspension.
Il est important de bien respecter les consignes indiquées dans la rubrique 6.6 pour la préparation et l'administration de la dose afin de garantir l'exactitude de la dose administrée.
Il est recommandé que le professionnel de santé conseille le patient ou le soignant sur l'utilisation des seringues pour administration orale pour garantir l'administration du volume correct et s'assurer que la prescription est donnée en mL.
Orfadin est également disponible en gélules de 2 mg, 5 mg, 10 mg et 20 mg, si l'on considère que cette présentation est plus adaptée pour le patient.
Il est recommandé de prendre la suspension buvable au cours des repas, voir rubrique 4.5.
Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
Aucun(e) aiguille, tubulure pour perfusion ou autre dispositif d'administration parentérale ne doit être relié(e) à la seringue pour administration orale.
Orfadin est à administrer par voie orale uniquement.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation de la nitisinone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). Le risque potentiel chez l'Homme n'est pas connu. Orfadin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec la nitisinone. La nitisinone traverse le placenta humain.
Allaitement
On ne sait pas si la nitisinone est excrétée dans le lait maternel. Les études chez l'animal ont mis en évidence des effets indésirables post-nataux lors de l'exposition à la nitisinone via le lait maternel. En conséquence, les mères recevant de la nitisinone ne doivent pas allaiter puisqu'un risque pour le nourrisson ne peut être exclu (voir rubriques 4.3 et 5.3).
Fertilité
Il n'existe aucune donnée démontrant que la nitisinone a un effet sur la fertilité.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients atteints d'HT-1 et d'AKU, la nitisinone empêche l'accumulation de métabolites nocifs en aval de la 4‑hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.
Dans l'HT-1, l'anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l'accumulation des produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits intermédiaires sont par ailleurs réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à une accumulation de 5-aminolévulinate.
Dans l'AKU, l'anomalie biochimique est une carence en homogentisate 1,2‑dioxygénase, la troisième enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l'accumulation de l'acide homogentisique (AHG), un métabolite nocif, qui, autrement, entraîne une ochronose des articulations et du cartilage et, par conséquent, le développement des signes cliniques de la maladie.
Effets pharmacodynamiques
Chez les patients atteints d'HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d'acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d'une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone n'est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.
Chez les patients atteints d'AKU, le traitement par la nitisinone réduit l'accumulation d'AHG. Les données disponibles issues d'une étude clinique montrent une réduction de 99,7 % de l'AHG urinaire et une réduction de 98,8 % de l'AHG sérique après traitement par la nitisinone par rapport au groupe contrôle non traité après 12 mois de traitement.
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l'HT-1
L'étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence d'administration dans l'étude était de deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sont résumées dans le tableau ci-dessous.
| Étude NTBC (N = 250) | |||
| Âge au début du traitement | 2 ans | 4 ans | 6 ans |
| ≤ 2 mois | 93 % | 93 % | 93 % |
| ≤ 6 mois | 93 % | 93 % | 93 % |
| > 6 mois | 96 % | 95 % | 95 % |
| Globalement | 94 % | 94 % | 94 % |
Les données issues d'une étude utilisée comme contrôle historique (van Spronsen et coll., 1994) ont mis en évidence la probabilité de survie suivante.
| Âge à l'apparition des symptômes | 1 an | 2 ans |
| < 2 mois | 38 % | 29 % |
| > 2-6 mois | 74 % | 74 % |
| > 6 mois | 96 % | 96 % |
Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d'un hépatome lorsqu'il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé que l'instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d'un hépatome.
Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d'un hépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le traitement par la nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez ceux âgés de plus de 24 mois au début du traitement :
| Étude NTBC (N = 250) | |||||||
| Nombre de patients | Probabilité d'absence d'hépatome (intervalle de confiance à 95 %) à |
||||||
| au début | à 2 ans | à 4 ans | à 6 ans | 2 ans | 4 ans | 6 ans | |
| Tous les patients |
250 | 155 | 86 | 15 | 98 % (95 ; 100) |
94 % (90 ; 98) |
91 % (81 ; 100) |
| Âge en début de traitement ≤ 24 mois |
193 | 114 | 61 | 8 | 99 % (98 ; 100) |
99 % (97 ; 100) |
99 % (94 ; 100) |
| Âge en début de traitement > 24 mois |
57 | 41 | 25 | 8 | 92 % (84 ; 100) |
82 % (70 ; 95) |
75 % (56 ; 95) |
Lors d'une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime alimentaire seul, il a été observé qu'un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l'ensemble des patients âgés de 2 ans et plus.
Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité d'une administration quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec HT-1. Aucune différence cliniquement significative n'a été notée au niveau des effets indésirables ou des autres évaluations de la sécurité entre l'administration biquotidienne et l'administration quotidienne unique. Aucun patient n'a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de la période de traitement avec administration quotidienne unique. L'étude indique qu'une administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d'âge de patients. Les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.
Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l'AKU
L'efficacité et la sécurité de la nitisinone à une dose de 10 mg une fois par jour chez les patients adultes atteints d'AKU ont été démontrées dans une étude de 48 mois, randomisée, avec évaluateur en aveugle, contrôlée par comparaison avec l'absence de traitement, avec groupes parallèles, chez
138 patients (69 patients traités par la nitisinone). Le principal critère d'évaluation était l'effet sur les taux d'AHG urinaires ; une réduction de 99,7 % après traitement par la nitisinone a été constatée au bout de 12 mois par rapport au groupe contrôle non traité. Le traitement par la nitisinone a montré un effet positif statistiquement significatif sur le cAKUSSI (Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index), la pigmentation oculaire, la pigmentation des oreilles, l'ostéopénie de la hanche et le nombre de régions vertébrales douloureuses par rapport au groupe contrôle non traité. Le cAKUSSI est un score composite comprenant la pigmentation des yeux et des oreilles, les calculs rénaux et prostatiques, la sténose aortique, l'ostéopénie, les fractures osseuses, les ruptures de tendons/ligaments/muscles, la cyphose, la scoliose, les arthroplasties et autres manifestations de l'AKU. Par conséquent, les taux réduits d'AHG chez les patients traités par la nitisinone ont entraîné une réduction du processus ochronotique et réduit les manifestations cliniques, favorisant un ralentissement de la progression de la maladie.
Les événements oculaires tels que la kératopathie et les douleurs oculaires, les infections, les céphalées et la prise de poids ont été signalés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par la nitisinone que chez les patients non traités. La kératopathie a entraîné une interruption temporaire ou définitive du traitement chez 14 % des patients traités par la nitisinone, mais elle a été réversible à l'arrêt de la nitisinone.
Aucune donnée n'est disponible concernant les patients âgés de > 70 ans.
Source : EMA
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