Nitisinone 2 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : autres produits du tube digestif et du métabolisme, code ATC : A16AX04.

Mécanisme d'action

La nitisinone est un inhibiteur compétitif de la 4-hydroxyphénylpyruvate dioxygénase, la deuxième étape du métabolisme de la tyrosine. En inhibant le catabolisme de la tyrosine chez les patients avec HT-1 et d'AKU, la nitisinone empêche l'accumulation de métabolites nocifs en aval de la 4‑hydroxyphénylpyruvate dioxygénase.

Dans l'HT-1, l'anomalie biochimique est une carence en fumarylacétoacétate-hydrolase, qui est la dernière enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l'accumulation des produits intermédiaires toxiques, le maleylacétoacétate et le fumarylacétoacétate. Ces produits intermédiaires sont réduits en deux métabolites toxiques, la succinylacétone et le succinylacétoacétate. La succinylacétone inhibe la voie de synthèse des porphyrines, ce qui conduit à une accumulation de 5-aminolévulinate.

Dans l'AKU, l'anomalie biochimique est une carence en homogentisate 1,2‑dioxygénase, la troisième enzyme de la voie catabolique de la tyrosine. La nitisinone empêche l'accumulation de l'acide homogentisique (AHG), un métabolite nocif, qui, autrement, entraîne une ochronose des articulations et du cartilage et, par conséquent, le développement des signes cliniques de la maladie.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients atteints d'HT-1, le traitement par la nitisinone normalise le métabolisme des porphyrines avec une activité normale de la porphobilinogène (PBG)-synthase érythrocytaire et un taux urinaire normal de 5-aminolévulinate, une excrétion urinaire de succinylacétone réduite, un taux plasmatique de tyrosine accru et une excrétion urinaire d'acides phénoliques accrue. Les données disponibles lors d'une étude clinique indiquent que la concentration urinaire de succinylacétone est redevenue normale chez plus de 90 % des patients au cours de la première semaine de traitement. La succinylacétone n'est détectable ni dans les urines ni dans le plasma lorsque la dose de nitisinone est correctement ajustée.

Chez les patients atteints d'AKU, le traitement par la nitisinone réduit l'accumulation d'AHG.

Les données disponibles issues d'une étude clinique montrent une réduction de 99,7 % de l'AHG urinaire et une réduction de 98,8 % de l'AHG sérique après traitement par la nitisinone par rapport au groupe contrôle non traité, après 12 mois de traitement.

Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l'HT-1

L'étude clinique était ouverte et non contrôlée. La fréquence d'administration dans l'étude était de deux fois par jour. Les probabilités de survie après 2, 4 et 6 ans de traitement par nitisinone sont résumées dans le tableau ci-dessous.

<table> <tbody><tr> <td colspan="4"> Étude NTBC (N = 250) </td> </tr> <tr> <td> Âge au début du traitement </td> <td> 2 ans </td> <td> 4 ans </td> <td> 6 ans </td> </tr> <tr> <td> ≤ 2 mois </td> <td> 93 % </td> <td> 93 % </td> <td> 93 % </td> </tr> <tr> <td> ≤ 6 mois </td> <td> 93 % </td> <td> 93 % </td> <td> 93 % </td> </tr> <tr> <td> &gt; 6 mois </td> <td> 96 % </td> <td> 95 % </td> <td> 95 % </td> </tr> <tr> <td> Globalement </td> <td> 94 % </td> <td> 94 % </td> <td> 94 % </td> </tr> </tbody></table>

Les données issues d'une étude utilisée comme contrôle historique (van Spronsen et coll., 1994) ont mis en évidence la probabilité de survie suivante.

<table> <tbody><tr> <td> Âge à l'apparition des symptômes </td> <td> 1 an </td> <td> 2 ans </td> </tr> <tr> <td> &lt; 2 mois </td> <td> 38 % </td> <td> 29 % </td> </tr> <tr> <td> &gt; 2-6 mois </td> <td> 74 % </td> <td> 74 % </td> </tr> <tr> <td> &gt; 6 mois </td> <td> 96 % </td> <td> 96 % </td> </tr> </tbody></table>

Il a été mis en évidence que le traitement par la nitisinone réduit le risque de survenue d'un hépatome lorsqu'il est comparé aux données historiques avec régime alimentaire seul. Il a également été observé que l'instauration précoce du traitement réduisait encore plus ce risque de survenue d'un hépatome.

Le tableau ci-dessous présente la probabilité de non-survenue d'un hépatome à 2, 4 et 6 ans pendant le traitement par la nitisinone chez les patients âgés de 24 mois ou moins au début du traitement et chez ceux âgés de plus de 24 mois au début du traitement :

<table> <tbody><tr> <td colspan="8"> Étude NTBC (N = 250) </td> </tr> <tr> <td> </td> <td colspan="3"> Nombre de patients </td> <td colspan="4"> Probabilité d'absence d'hépatome (intervalle de confiance à 95 %) à </td> </tr> <tr> <td> au début </td> <td> à 2 ans </td> <td> à 4 ans </td> <td> à 6 ans </td> <td colspan="2"> 2 ans </td> <td> 4 ans </td> <td> 6 ans </td> </tr> <tr> <td> Tous les patients </td> <td> 250 </td> <td> 155 </td> <td> 86 </td> <td> 15 </td> <td> 98 % (95 ; 100) </td> <td> 94 % (90 ; 98) </td> <td> 91 % (81 ; 100) </td> </tr> <tr> <td> Âge en début de traitement ≤ 24 mois </td> <td> 193 </td> <td> 114 </td> <td> 61 </td> <td> 8 </td> <td> 99 % (98 ; 100) </td> <td> 99 % (97 ; 100) </td> <td> 99 % (94 ; 100) </td> </tr> <tr> <td> Âge en début de traitement &gt; 24 mois </td> <td> 57 </td> <td> 41 </td> <td> 25 </td> <td> 8 </td> <td> 92 % (84 ; 100) </td> <td> 82 % (70 ; 95) </td> <td> 75 % (56 ; 95) </td> </tr> </tbody></table>

Lors d'une enquête internationale sur les patients avec HT-1 dont le traitement consistait en un régime alimentaire seul, il a été observé qu'un hépatome avait été diagnostiqué chez 18 % de l'ensemble des patients âgés de 2 ans et plus.

Une étude visant à évaluer la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité d'une administration quotidienne unique comparée à une administration biquotidienne a été réalisée chez 19 patients avec HT-1. Aucune différence cliniquement significative n'a été notée au niveau des effets indésirables ou des autres évaluations de la sécurité entre l'administration biquotidienne et l'administration quotidienne unique.

Aucun patient n'a présenté de taux détectables de succinylacétone (SA) à la fin de la période de traitement avec administration quotidienne unique. L'étude indique qu'une administration quotidienne unique est sûre et efficace dans tous les groupes d'âge de patients. Les données concernant les patients ayant un poids corporel < 20 kg sont toutefois limitées.

Efficacité et sécurité cliniques dans le cadre de l'AKU

L'efficacité et la sécurité de la nitisinone à une dose de 10 mg une fois par jour chez les patients adultes atteints d'AKU ont été démontrées dans une étude de 48 mois, randomisée, avec évaluateur en aveugle, contrôlée par comparaison avec l'absence de traitement, avec groupes parallèles, chez 138 patients (69 patients traités par la nitisinone). Le principal critère d'évaluation était l'effet sur les taux d'AHG urinaires ; une réduction de 99,7 % après traitement par la nitisinone a été constatée au bout de 12 mois par rapport au groupe contrôle non traité. Le traitement par la nitisinone a montré un effet positif statistiquement significatif sur le cAKUSSI (Clinical evaluation Alkaptonuria Severity Score Index), la pigmentation oculaire, la pigmentation des oreilles, l'ostéopénie de la hanche et le nombre de régions vertébrales douloureuses par rapport au groupe contrôle non traité. Le cAKUSSI est un score composite comprenant la pigmentation des yeux et des oreilles, les calculs rénaux et prostatiques, la sténose aortique, l'ostéopénie, les fractures osseuses, les ruptures de tendons/ligaments/muscles, la cyphose, la scoliose, les arthroplasties et autres manifestations de l'AKU. Par conséquent, les taux réduits d'AHG chez les patients traités par la nitisinone ont entraîné une réduction du processus ochronotique et réduit les manifestations cliniques, favorisant un ralentissement de la progression de la maladie.

Les événements oculaires tels que la kératopathie et les douleurs oculaires, les infections, les céphalées et la prise de poids ont été signalés avec une incidence plus élevée chez les patients traités par la nitisinone que chez les patients non traités. La kératopathie a entraîné une interruption temporaire ou définitive du traitement chez 14 % des patients traités par la nitisinone, mais elle a été réversible à l'arrêt de la nitisinone.

Aucune donnée n'est disponible concernant les patients âgés de > 70 ans.