Nilotinib (chlorhydrate) 50 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase de BCR-ABL, Code ATC : L01EA03
Mécanisme d'action
Le nilotinib est un inhibiteur puissant de l'activité tyrosine kinase ABL de l'oncoprotéine BCR-ABL, à la fois dans les lignées cellulaires et dans les cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives. La substance présente une forte affinité pour le site de liaison de l'ATP, ce qui en fait un inhibiteur puissant du BCR-ABL de type sauvage, également actif contre 32 sur 33 formes mutantes du BCR-ABL résistantes à l'imatinib. En raison de cette activité biochimique, le nilotinib inhibe de manière sélective la prolifération et induit l'apoptose au niveau des lignées cellulaires et des cellules leucémiques primaires chromosome Philadelphie positives, chez les patients atteints de LMC. Dans les modèles murins de LMC, en cas d'administration orale, le nilotinib en monothérapie réduit la charge tumorale et prolonge la survie.
Effets pharmacodynamiques
Le nilotinib a peu ou pas d'effet contre la majorité des autres protéines kinases examinées (y compris Src), à l'exception des récepteurs des protéines kinases PDGF, KIT et Ephrine qu'il inhibe à des concentrations comprises dans l'intervalle atteint après une administration orale aux doses thérapeutiques recommandées dans le traitement de la LMC (voir Tableau 4).
Tableau 4 Profil d'inhibition de l'activité kinase par le nilotinib (phosphorylation CI₅₀ nM)

BCR-ABL	PDGFR	Kit
20	69	210

Efficacité clinique
Études cliniques dans la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée
Une étude clinique en ouvert, multicentrique, randomisée de phase III a été menée pour évaluer l'efficacité du nilotinib versus imatinib chez 846 patients adultes atteints de LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée confirmée par analyse cytogénétique. Le diagnostic datait de moins de 6 mois et les patients n'étaient pas traités au préalable à l'exception des traitements par hydroxyurée et/ou anagrelide. Selon la randomisation 1 :1 :1 les patients recevaient soit 300 mg de nilotinib deux fois par jour (n=282), soit 400 mg de nilotinib deux fois par jour (n=281) soit 400 mg d'imatinib une fois par jour (n=283). La randomisation était stratifiée sur le score de Sokal à la date du diagnostic.
Les caractéristiques initiales étaient bien équilibrées dans les trois groupes de traitement. L'âge médian était de 47 ans dans les deux bras nilotinib et 46 ans dans le bras imatinib. Les proportions de patients âgés de 65 ans et plus étaient de 12,8 % dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 10,0 % dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12,4 % dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour. Il y avait légèrement plus d'hommes que de femmes (56,0 %, 62,3 % et 55,8 %, respectivement, dans les bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour et dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Plus de 60 % des patients étaient blancs et 25 % des patients étaient asiatiques.
La date de première analyse était prévue quand tous les 846 patients avaient atteint 12 mois de traitement (ou arrêté prématurément). Les analyses ultérieures reflètent le moment où les patients avaient atteint 24, 36, 48, 60 et 72 mois de traitement (ou arrêté prématurément). La durée médiane de traitement a été d'environ 70 mois dans les groupes de traitement par nilotinib et 64 mois dans le groupe imatinib. La dose médiane réelle était de 593 mg/jour pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 772 mg/jour pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 400 mg/jour pour l'imatinib à
400 mg une fois par jour. Cette étude est en cours.
Le critère primaire d'efficacité était la réponse moléculaire majeure (RMM) à 12 mois. La RMM était définie comme une valeur du ratio de BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % mesurée en RQ-PCR selon l'échelle internationale (EI), ce qui correspond à une réduction ≥ 3 log du transcrit BCR-ABL par rapport au taux de base standardisé. Le taux de RMM à 12 mois, était significativement supérieur pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour par rapport à l'imatinib 400 mg une fois par jour (44,3 % versus 22,3 %, p<0,0001). Le taux de RMM à 12 mois, était également significativement supérieur pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour par comparaison à l'imatinib 400 mg une fois par jour (42,7 % versus 22,3 %, p<0,0001).
Les taux de RMM à 3, 6, 9 et 12 mois étaient de 8,9 %, 33 %, 43,3 % et 44,3 % pour le nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % et 42,7 % pour le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % et 22,3 % pour l'imatinib à 400 mg une fois par jour.
Les taux de RMM à 12, 24, 36, 48, 60 et 72 mois sont présentés dans le Tableau 5.
Tableau 5 Taux de RMM
Imatinib
400 mg une fois par jour
n=283
(%)
RMM à 12 mois
Réponse (IC à 95 %) 22,3 (17,6 ; 27,6)
RMM à 24 mois
Réponse (IC à 95 %) 37,5 (31,8 ; 43,4)
RMM à 36 mois²
Réponse (IC à 95 %) 38,5 (32,8 ; 44,5)
RMM à 48 mois³
Réponse (IC à 95 %) 43,8 (38,0 ; 49,8)
RMM à 60 mois⁴
Réponse (IC à 95 %) 49,1 (43,2 ; 55,1)
RMM à 72 mois⁵
Réponse (IC à 95 %) 41,7 (35,9; 47,7)

Nilotinib 300 mg deux fois par jour n=282 (%)	Nilotinib 400 mg deux fois par jour n=281 (%)
44,31 (38,4 ; 50,3)	42,71 (36,8 ; 48,7)
61,71 (55,8 ; 67,4)	59,11 (53,1 ; 64,9)
58,51 (52,5 ; 64,3)	57,31 (51,3 ; 63,2)
59,91 (54,0 ; 65,7)	55,2 (49,1 ; 61,1)
62,8 (56,8 ; 68,4)	61,2 (55,2 ; 66,9)
52,5 (46,5; 58,4)	57,7 (51,6; 63,5)

¹ Test de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH), valeur de p pour le taux de réponse (versus l'imatinib
400 mg) < 0,0001
² Seuls les patients avec une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour ce temps. Au total, 199 (35,2 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 36 mois (87 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et 112 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=17), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=7) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 36 (n=175).
³ Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total, 305 (36,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 48 mois (98 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 88 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 119 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=18), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 48 (n=279).
⁴ Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont inclus comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total, 322 (38,1 %) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 60 mois (99 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 93 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 130 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=9), de la présence initiale de transcrits atypiques (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le mois 60 (n=305).
⁵ Seuls les patients ayant une RMM à un temps donné sont considérés comme répondeurs pour le temps correspondant. Au total 395 (46,7%) patients n'étaient pas évaluables pour la RMM à 72 mois (130 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 110 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 155 dans le bras imatinib) en raison d'évaluations PCR manquantes/non évaluables (n=25), de transcrits atypiques à l'inclusion (n=8) ou de l'arrêt de l'étude avant le 72^ème mois (n=362).
Les taux de RMM à différents temps (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RMM à ces temps ou avant comme répondeurs) sont présentés en incidence cumulée de RMM (voir figure 1).
Figure 1 Incidence cumulée de RMM
Pour tous les groupes de risque de Sokal, les taux de RMM à tous les temps sont restés systématiquement plus élevés dans les deux bras nilotinib que dans le bras imatinib.
Dans une analyse rétrospective, 91 % (234/258) des patients du bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour ont présenté des taux de BCR-ABL ≤ 10 % après trois mois de traitement contre 67 % (176/264) des patients du bras imatinib à 400 mg une fois par jour. Chez les patients présentant des taux de BCR ABL ≤ 10 % après trois mois de traitement, la survie globale à 72 mois était supérieure à celle des patients ne présentant pas ce niveau de réponse moléculaire (respectivement 94,5 % versus 77,1 % [p=0,0005]).
Sur la base de l'analyse Kaplan-Meier du délai jusqu'à la première RMM, la probabilité d'atteindre une RMM à différents temps est plus élevée dans les deux bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour et à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour, (HR=2,17 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib à 400 mg une fois par jour, HR=1,88 et test de log-rank stratifié p<0,0001 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib à 400 mg une fois par jour).
Les proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI à différents temps sont présentées dans le Tableau 6 et les proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI selon les différents temps sont présentées dans les figures 2 et 3. Des réponses moléculaires ≤ 0,01 % et ≤ 0,0032 % selon l'EI correspondent à une réduction respectivement ≥ 4 log et ≥ 4,5 log des transcrits BCR-ABL par rapport au taux de base standardisé.
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
Temps depuis la randomisation, mois
_In^c
_id^e
_nc
e c
um
_ul^é
e d
e R
MM
, %
10
30
50
70
90
66 72
Sur 1 an
Sur 2 ans ^{Sur 3 ans}
_{Sur 4 ans} Sur 5 ans
55%; _P < ,0001
_71%; P _{< ,0001} 73%; _P < ,0001
_76%; P _{< ,0001} 77%; _P < ,0001

53% 70%; P < ,0001

56% 73%; P < ,0001

60%

44%
27%
61%;
_P < ,0001
77%; _P < ,0001
51%;
_P < ,0001
Nilotinib 300 mg 2x/j (n = 282)
Nilotinib 400 mg 2x/j(n = 281)
Imatinib 400 mg/j (n = 283)
Sur 6 ans
79%; _P < ,0001
61%
77%; _P < ,0001
Tableau 6 Proportions de patients ayant obtenu une réponse moléculaire ≤ 0,01 % (réduction de 4 log) et ≤ 0,0032 % (réduction de 4,5 log)

	Nilotinib 300 mg deux fois par jour n=282 (%)		Nilotinib 400 mg deux fois par jour n=281 (%)		Imatinib 400 mg une fois par jour n=283 (%)
	≤ 0,01 %	≤ 0,0032 %	≤ 0.01 %	≤ 0,0032 %	≤ 0,01 %	≤ 0,0032 %
À 12 mois	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
À 24 mois	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
À 36 mois	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
À 48 mois	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
À 60 mois	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
À 72 mois	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Figure 2 Incidence cumulée de réponses moléculaires ≤ 0,01 % (réduction de 4 log)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
_In^c
_id^e
n^c
e c
um
_ul^é
e d
e ^r
ép
on
se
s m
_ol^é
cu
_laⁱ
re
s⁴
.5
(B
CR
-A
BL
≤⁰
.⁰
32
%
su
r l
'
éc
he
le
_in^t
e^r
na
_ti^o
na
_le⁾
,
%50
10
30
70
90
66 72

43% 65%; P < ,0001
26% P < ,0001	32%	42%
				18%

_66%; P _{< ,0001} 67%; _P < ,0001
6%
20%; P < ,0001
15%; _P = ,0004
Temps depuis la randomisation, mois
Nilotinib 400 mg 2x/j (n = 281)
Imatinib 400 mg/j (n = 283)
Sur 1 an
Sur 4 ans
Sur 5 ans ^{Sur 6 ans}
Nilotinib 300 mg 2x/j (n = 282)
Figure 3 Incidence cumulée de réponses moléculaires ≤ 0,0032 % (réduction de 4,5 log)
Sur la base des estimations de Kaplan-Meier de la durée de première RMM, les proportions de patients ayant maintenu la réponse pendant 72 mois parmi les patients ayant obtenu une RMM étaient de 92.5 % (IC à 95 % : 88,6-96,4 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 92.2 % (IC à
95 % : 88,5-95,9 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 88,0 % (IC à 95 % : 83,0-93,1 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.
La réponse cytogénétique complète (RCyC) était définie comme étant 0 % de métaphase Ph+ dans la moelle osseuse évaluée sur un minimum de 20 métaphases. Le meilleur taux de RCyC à 12 mois (les patients ayant atteint une RCyC à 12 mois ou plus tôt étaient considérés répondeurs) était significativement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et nilotinib à 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour, voir Tableau 7.
Le taux de RCyC sur 24 mois (incluant les patients répondeurs ayant obtenu une RCyC à 24 mois ou avant) a été statistiquement plus élevé dans les deux bras nilotinib à 300 mg et 400 mg deux fois par jour que dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
0
20
40
60
80
100
10
30
50
70
90
66 72
25%; _P < ,0001
32%; _P < ,0001
40%; _P < ,0001
54%; _P < ,0001
31%
23%
15%
9%
_1% 19%; P = ,0003
_P = ,0006
28%;
37%;
P = ,0002 _33%
52%;
_P < ,0001
56%; _P < ,0001
55%; _P < ,0001
11%; _P < ,0001
7%; _P < ,0001
_In^c
_id^e
n^c
e c
um
_ul^é
e d
e ^r
ép
on
se
s m
_ol^é
cu
_laⁱ
re
s⁴
.5
(B
CR
-A
_BL
≤0
.0
32
%
su
r l
'
éc
he
le
_in^t
e^r
na
_ti^o
na
_le⁾
, Nilotinib 300 mg 2x/j (n = 282)
%
Nilotinib 400 mg 2x/j (n = 281)
Imatinib 400 mg/j (n = 283)
Temps depuis la randomisation, mois
Sur 1 an
Sur 2 ans
Sur 3 ans
Sur 4 ans
Sur 5 ans
Sur 6 ans
Tableau 7 Meilleur taux de RCyC

	Nilotinib 300 mg deux fois par jour n=282 (%)	Nilotinib 400 mg deux fois par jour n=281 (%)	Imatinib 400 mg une fois par jour n=283 (%)
Sur 12 mois
Réponse (IC 95 %)	80,1 (75,0; 84,6)	77,9 (72,6; 82,6)	65,0 (59,2; 70,6)
Absence de réponse	19,9	22,1	35,0
Valeur du p pour taux de réponse selon test de CMH* test (versus imatinib à 400 mg une fois par jour)	<0,0001	0,0005
Sur 24 mois
Réponse (IC 95 %)	86,9 (82,4; 90,6)	84,7 (79,9; 88,7)	77,0 (71,7; 81,8)
Absence de réponse	13,1	15,3	23,0
Valeur du p pour taux de réponse selon test de CMH* (versus imatinib à 400 mg une fois par jour)	0,0018	0,0160

Sur la base des estimations de Kaplan-Meier, les proportions de patients ayant maintenu la réponse pendant 72 mois parmi les patients ayant obtenu une RCyC étaient de 99,1 % (IC à 95 % :
97,9-100 %) dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 98,7 % (IC à 95 % : 97,1-100 %) dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour, 97,0 % (IC à 95 % : 94,7-99,4 %) dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour.
La progression vers la phase accélérée (PA) ou la crise blastique (CB) sous traitement est définie comme le délai entre la date de randomisation et la première progression documentée en phase accélérée ou crise blastique ou bien le décès lié à la LMC. La progression vers la phase accélérée ou la crise blastique sous traitement a été observée chez 17 patients : 2 patients traités par nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 3 patients traités par nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 12 patients traités par imatinib à 400 mg une fois par jour. Les pourcentages estimés de patients n'ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique à 72 mois ont été respectivement de 99,3 %, 98,7 % et 95,2 % (HR=0,1599 et test de log-rank stratifié p = 0,0059 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, HR=0,2457 et test de log rank stratifié p = 0,0185 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour). Aucun nouveau cas de progression vers la PA/CB n'a été rapporté sous traitement depuis l'analyse à 2 ans.
En incluant l'évolution clonale comme critère de progression, 25 patients avaient progressé sous traitement vers la phase accélérée ou la crise blastique à la date d'analyse (3 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 5 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 17 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Les pourcentages estimés de patients n'ayant pas progressé vers la phase accélérée ou la crise blastique incluant l'évolution clonale à 72 mois ont été respectivement de 98,7 %, 97,9 % et 93,2 % (HR=0,1626 et test de log-rank stratifié p = 0,0009 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour, HR=0,2848 et test de log rank stratifié
p = 0,0085 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib une fois par jour).
Au total, 55 patients sont décédés pendant le traitement ou pendant le suivi après l'arrêt du traitement (21 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 11 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 23 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Vingt-six (26) de ces 55 décès étaient liés à la LMC (6 dans le bras nilotinib à 300 mg deux fois par jour, 4 dans le bras nilotinib à 400 mg deux fois par jour et 16 dans le bras imatinib à 400 mg une fois par jour). Les pourcentages estimés de patients en vie à 72 mois étaient respectivement de 91,6 %, 95,8 % et 91,4 % (HR=0,8934 et test de log-rank stratifié p = 0,7085 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR=0,4632 et test de log-rank stratifié p = 0,0314 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib). En ne prenant en compte comme événements que les décès liés à la LMC, les taux estimés de survie globale à 72 mois étaient respectivement de 97,7 %, 98,5 % et 93.9 % (HR=0,3694 et test de log-rank stratifié p = 0,0302 entre le nilotinib à 300 mg deux fois par jour et l'imatinib, HR=0,2433 et test de log-rank stratifié p = 0,0061 entre le nilotinib à 400 mg deux fois par jour et l'imatinib).
Etudes cliniques dans la LMC en phase chronique et en phase accélérée en cas de résistance ou intolérance à l'imatinib
Une étude clinique en ouvert de phase II, multicentrique et non contrôlée, a été menée afin de déterminer l'efficacité du nilotinib chez des patients adultes atteints de LMC et présentant une résistance ou une intolérance à l'imatinib ; les patients en phase chronique et les patients en phase accélérée ont été répartis dans des bras de traitement séparés. L'efficacité a été évaluée sur
321 patients en PC et 137 patients en PA inclus dans l'étude. La durée médiane de traitement était de 561 jours pour les patients en PC et de 264 jours pour les patients en PA (voir Tableau 8). Tasigna a été administré en continu (deux fois par jour, 2 heures après un repas et sans prise alimentaire pendant au moins l'heure suivant l'administration), sauf en cas de signes évidents d'une réponse insuffisante ou d'une progression de la maladie. La dose était de 400 mg deux fois par jour et une augmentation de la posologie à 600 mg deux fois par jour était autorisée.
Tableau 8 Durée de l'exposition au nilotinib

	Phase chronique n=321	Phase accélérée n=137
Durée médiane de traitement (jours) (25ème-75ème percentiles)	561(196-852)	264(115-595)

La résistance à l'imatinib était définie comme étant l'absence d'une réponse hématologique complète (après 3 mois), d'une réponse cytogénétique (après 6 mois) ou d'une réponse cytogénétique majeure (après 12 mois) ou comme étant une progression de la maladie après une réponse cytogénétique ou hématologique antérieure. Les patients intolérants à l'imatinib étaient définis comme étant les patients ayant interrompu le traitement par l'imatinib en raison d'une toxicité et ne présentant aucune réponse cytogénétique majeure au moment de l'inclusion dans l'étude.
Au total 73 % des patients étaient résistants à l'imatinib, tandis que 27 % étaient intolérants à l'imatinib. La majorité des patients avaient une longue histoire de LMC, incluant un traitement antérieur intensif par d'autres agents antinéoplasiques, dont l'imatinib, l'hydroxyurée et l'interféron, et certains patients étaient même en échec d'une greffe de moelle osseuse (Tableau 9). La dose maximale antérieure médiane d'imatinib avait été de 600 mg/jour. La dose maximale antérieure d'imatinib était ≥ 600 mg/jour chez 74 % de tous les patients, avec 40 % des patients recevant des doses d'imatinib ≥ 800 mg/jour.
Tableau 9 Caractéristiques de l'histoire de la LMC

	Phase chronique (n=321)	Phase accélérée (n=137)*
Délai médian depuis le diagnostic (mois) (intervalle)	58 (5-275)	71 (2-298)
Imatinib Patients résistants Patients intolérants sans RCyM	226 (70 %) 95 (30 %)	109 (80 %) 27 (20 %)
Durée médiane du traitement par imatinib (jours) (25ème-75ème percentiles)	975 (519-1 488)	857 (424-1 497)
Traitement antérieur par hydroxyurée	83 %	91 %
Traitement antérieur par interféron	58 %	50 %
Greffe de moelle osseuse antérieure	7 %	8 %

* Information manquante sur le statut de résistance/intolérance à l'imatinib pour un
patient.
Chez les patients en PC, le critère d'évaluation primaire était la réponse cytogénétique majeure (RCyM), définie comme étant l'élimination (réponse cytogénétique complète, RCyC) ou la réduction significative à moins de 35 % de métaphases Ph+ (réponse cytogénétique partielle) des cellules hématopoïétiques Ph+. Chez les patients en PC, la réponse hématologique complète (RHC) était un critère d'évaluation secondaire. Chez les patients en PA, le critère d'évaluation primaire était la réponse hématologique (RH) globale confirmée, définie comme étant une réponse hématologique complète, l'absence de signes de leucémie ou le retour en phase chronique.
Phase chronique
Chez les 321 patients en PC, le taux de RCyM était de 51 %. Dans la plupart des cas, la RCyM survenait rapidement, dans les 3 mois (médiane : 2,8 mois) suivant le début du traitement par le nilotinib et cette réponse se maintenait. Le délai médian d'obtention de la RCyC était juste au-delà de 3 mois (médiane : 3,4 mois). Parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 77 % (95 % CI:
70 % - 84 %) conservaient cette réponse à 24 mois. La durée médiane de la RCyM n'a pas été atteinte. Parmi les patients ayant obtenu une RCyC, 85 % (95 % CI: 78 % - 93 %) conservaient cette réponse à 24 mois. La durée médiane de la RCyC n'a pas été atteinte. Les patients ayant une RHC à l'état initial obtenaient plus rapidement une RCyM (1,9 mois versus 2,8 mois). Parmi les patients en PC ne présentant aucune RHC à l'état initial, 70 % ont obtenu une RHC et le délai médian d'obtention de cette RHC était de 1 mois ; la durée médiane de la RHC était de 32,8 mois. Le taux estimé de survie globale à 24 mois était de 87 % chez les patients atteints de LMC-PC.
Phase accélérée
Chez les 137 patients en AP, le taux de RH globale confirmée était de 50 %. Dans la plupart des cas, la RH survenait rapidement avec le traitement par le nilotinib (médiane : 1 mois), et cette réponse était durable (la durée médiane de RH confirmée était de 24,2 mois). Parmi les patients ayant obtenu une RH, 53 % (95 % CI: 39 % - 67 %) conservaient cette réponse à 24 mois. Le taux de RCyM était de 30 % et le délai médian d'obtention de la réponse était de 2,8 mois. Parmi les patients ayant obtenu une RCyM, 63 % (95 % CI: 45 % - 80 %) conservaient cette réponse à 24 mois. La durée médiane de RCyM était de 32,7 mois. Le taux estimé de survie globale à 24 mois était de 70 % chez les patients atteints de LMC-PA.
Le Tableau 10 présente les taux de réponse pour les deux bras de traitement.
Tableau 10 Réponse dans la LMC

(Meilleur taux de réponse)	Phase chronique			Phase accélérée
	Intolérants (n=95)	Résistants (n=226)	Total (n=321)	Intolérant s (n=27)	Résistants (n=109)	Total* (n=137)
Réponse Hématologique (%)
Globale (IC à 95 %) Complète ASL Retour en PC	- 87 (74-94) - -	- 65 (56-72) - -	- 701 (63-76) -	48 (29-68) 37 7 4	51 (42-61) 28 10 13	50 (42-59) 30 9 11
Réponse Cytogénétique (%)
Majeure (IC à 95 %) Complète Partielle	57 (46-67) 41 16	49 (42-56) 35 14	51(46-57) 37 15	33 (17-54) 22 11	29 (21-39) 19 10	30 (22-38) 20 10

ASL = absence de signe de leucémie/réponse médullaire
¹ 114 patients en PC présentaient une RHC à l'état initial et n'étaient donc pas évaluables concernant la réponse hématologique complète.
* Information manquante sur le statut de résistance/intolérance à l'imatinib pour un patient.
Les données d'efficacité chez les patients présentant une LMC en crise blastique ne sont pas encore disponibles. On a également inclus des bras de traitement séparés dans l'étude de phase II, afin d'évaluer Tasigna dans un groupe de patients en PC et en PA ayant reçu un traitement antérieur intensif par diverses thérapies, incluant un inhibiteur de la tyrosine kinase associé à l'imatinib. Parmi ces patients, 30 sur 36 (83 %) étaient résistants mais non intolérants au traitement. Chez les 22 patients en PC évalués concernant l'efficacité, le nilotinib a induit un taux de RCyM de 32 % et un taux de RHC de 50 %. Chez les 11 patients en PA évalués concernant l'efficacité, le traitement a induit un taux de RH globale de 36 %.
Après l'échec du traitement par imatinib, on a observé 24 mutations BCR-ABL différentes chez 42 % des patients en phase chronique et chez 54 % des patients en phase accélérée, évalués concernant les mutations. Tasigna s'est révélé efficace chez les patients porteurs de diverses mutations du BCR-ABL associées à une résistance à l'imatinib, excepté pour la T315I.
Arrêt du traitement des patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique qui ont été traités par le nilotinib en traitement de première ligne et qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde
Dans une étude en ouvert à un seul bras, 215 patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique traités par nilotinib en première intention pendant 2 ans ou plus et qui ont atteint une RM 4.5 telle que mesurée par le test de BCR-ABL MolecularMD MRDx ont été recrutés pour poursuivre le traitement par nilotinib pendant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation au nilotinib). 190 des 215 patients (88,4 %) sont entrés en phase de RST après avoir obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde au cours de la phase de consolidation, définie par les critères suivants :
- les 4 dernières évaluations trimestrielles (effectuées toutes les 12 semaines) étaient au moins RM4.0 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % selon l'EI), et maintenues pendant un an
- la dernière évaluation étant RM 4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % selon l'EI)
- pas plus de deux évaluations donnant un résultat situé entre RM4.0 et RM4.5 (0,0032 % selon l'EI < BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % selon l'EI).
Le critère principal d'évaluation était le pourcentage de patients présentant une RMM à 48 semaines après le début de la phase RST (en considérant tout patient nécessitant une reprise du traitement comme non-répondeur).
Tableau 11 Rémission sans traitement après un traitement de première ligne par le nilotinib

Patients entrés dans la phase RST	190
semaines après le début de la phase RST	48 semaines	264 semaines
patients présentant une RMM ou mieux	98 (51,6%, [95% CI: 44,2; 58,9])	79[2] (41,6%, 95% CI: 34,5; 48,9)
Patients sortis de la phase RST	93 [1]	109
en raison d'une perte de RMM	88 (46,3%)	94 (49,5%)
pour d'autres raisons	5	15
Patients ayant repris le traitement après la perte de RMM	86	91
Récupérant la RMM	85 (98,8%)	90 (98,9%)
Récupérant la RM4.5	76 (88,4%)	84 (92,3%)

[1] Un patient n'a pas perdu la RMM à la semaine 48 mais est sorti de la phase RST
[2] Pour 2 patients, l'évaluation de la PCR n'était pas disponible à la semaine 264 par conséquent, leurréponse n'a pas été prise en compte lors de l'analyse des données à la semaine 264
Le délai pour lequel 50% des patients ayant repris le traitement ont récupéré la RMM et la RM4.5 était de 7 semaines et 12,9 semaines, respectivement. Le taux cumulé de RMM récupéré à 24 semaines après la reprise du traitement était de 97,8 % (89/91 patients) et de RM4.5 récupéré à 48 semaines de 91,2 % (83/91 patients).
La médiane de survie sans traitement (SST) estimée selon Kaplan-Meier (KM) était de 120,1 semaines (95% IC : 36,9 non estimable [NE]) (Figure 4) ; 91 des 190 patients (47,9 %) n'avaient pas présenté d'événement SST.
Figure 4 Estimation Kaplan-Meier de la survie sans traitement après le début de la RST (ensemble d'analyse intégral)
90
8
70
6
5
40
30
2
01
0
100
192
168
144
4
12
00
9
6
0 7
2
4
8
2
₄ 312 288
216 240 264
Pat Evt Cen
190 99 91
Observations censurées
190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 _{85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99}
Temps écoulé depuis la RST (semaines)
À risque : Événements
Arrêt du traitement des patients adultes atteints de LMC en phase chronique qui ont obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde avec le nilotinib suite à un traitement préalable par l'imatinib
Dans une étude en ouvert, à un seul bras, 163 patients adultes atteints de LMC Ph+ en phase chronique recevant des inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) pendant 3 ans ou plus (imatinib comme traitement initial par ITK pendant plus de 4 semaines sans RM 4.5 documentée sous imatinib au moment du passage au nilotinib, puis passage au nilotinib pendant au moins deux ans) et qui ont obtenu une RM 4.5 suite au traitement par nilotinib telle que mesurée par le test de BCR-ABL MolecularMD MRDx ont été recrutés pour poursuivre le traitement par nilotinib pendant 52 semaines supplémentaires (phase de consolidation au nilotinib). 126 des 163 patients (77,3 %) sont entrés en phase RST après avoir obtenu le maintien d'une réponse moléculaire profonde au cours de la phase de consolidation, définie par le critère suivant :
- Les 4 dernières évaluations trimestrielles (effectuées toutes les 12 semaines) n'indiquaientaucune perte confirmée de RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % selon l'EI) pendant un an.
Le critère principal d'évaluation était la proportion de patients sans perte confirmée de RM4.0 ou perte de RMM dans les 48 semaines suivant l'arrêt du traitement.
Tableau 12 Rémission sans traitement après un traitement de première ligne par l'imatinib

Patients entrés dans la phase RST	126
semaines après le début de la phase RST	48 semaines	264 semaines
patients présentant une RMM, sans perte confirmée de RM4.0 et sans reprise du nilotinib	73 (57,9%, [95% CI: 48,8; 66,7])	54 (42,9% [54/126; 95% CI: 34,1; 52,0])
Patients sortis de la phase RST	53	74 [1]
en raison d'une perte de RM4.0 ou de RMM	53 (42,1%)	61 (82,4%)
pour d'autres raisons	0	13
Patients ayant repris le traitement après la perte de RMM ou une perte confirmée de RM4.0	51	59
Récupérant la RM4.0	48 (94,1%)	56 (94,9%)
Récupérant la RM4.5	47 (92,2%)	54 (91,5%)

[1] deux patients ont eu une RMM (évaluation par PCR) à 264 semaines mais sont sortis plus tard sansnouvelle évaluation par PCR.
Le délai médian estimé selon Kaplan-Meier pour récupérer la RM4.0 et la RM4.5 avec le nilotinib était de 11,1 semaines (IC à 95 % : 8,1 - 12,1) et de 13,1 semaines (IC à 95 % : 12,0 - 15,9), respectivement. Le taux cumulé de RM4.0 et RM4.5 récupéré à 48 semaines après la reprise du traitement était de 94,9 % (56/59 patients) et 91,5 % (54/59 patients) respectivement.
La SST médiane estimée selon Kaplan-Meier est de 224 semaines (95% IC: 39,9 ; NE) (Figure 5) ; 63 des 126 patients (50,0 %) n'avaient pas présenté d'événement SST.
Figure 5 Estimation Kaplan-Meier de la survie sans traitement après le début de la RST (ensemble d'analyse intégral)
Population pédiatrique
Dans l'étude pédiatrique principale menée avec le nilotinib, au total 58 patients de 2 à <18 ans
(25 patients nouvellement diagnostiqués avec une LMC Ph+ en phase chronique et 33 patients avec une LMC Ph+ en phase chronique résistants à l'imatinib/au dasatinib ou intolérants à l'imatinib) ont reçu un traitement par nilotinib à une dose de 230 mg/m² deux fois par jour, arrondie aux 50 mg les plus proches (avec une dose maximale unique de 400 mg). Les principaux résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 13.
192
168
144
4
120
0
96
72
48
24 312 288 216 240 264
0
^{126:0 107:19 76:49 74:51} 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 _{36:52 14:52 1:52} 0
90
80
70
60
50
40
30
20
10
100
Temps écoulé depuis la RST (semaines)
À risque : Événements
Pat Evt Cen
126 63 63
Observations censurées
Tableau 13 Résumé des données de l'étude pédiatrique principale menée avec le nilotinib

	LMC-PC Ph+ nouvellement diagnostiquée (n=25)	LMC-PC Ph+ résistante ou intolérante (n=33)
Temps médian sous traitement en mois (plage)	51,9 (1,4 - 61,2)	60,5 (0,7 - 63,5)
Intensité médiane (plage) de la dose effective (mg/m2/jour)	377,0 (149 - 468)	436,9 (196 - 493)
Intensité relative de la dose (%) comparativement à la dose prévue de 230 mg/m2 deux fois par jour Médiane (plage) Nombre de patients avec >90%	82,0 (32 - 102) 12 (48,0%)	95,0 (43 - 107) 19 (57,6%)
RMM (BCR-ABL/ABL ≤0,1% EI) à 12 cycles (IC à 95%)	60% (38,7 ; 78,9)	48,5% (30,8 ; 66,5)
RMM au cycle 12 (IC à 95%)	64,0%, (42,5 ; 82,0)	57,6%, (39,2 ; 74,5)
RMM au cycle 66 (IC à 95%)	76,0%, (54,9 ; 90,6)	60,6%, (42,1 ; 77,1)
Temps médian avant RMM en mois (IC à 95%)	5,56 (5,52 ; 10,84)	2,79 (0,03 ; 5,75)
Nombre de patients (%) atteignant la RM4.0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% EI) au cycle 66	14 (56,0%)	9 (27,3%)
Nombre de patients (%) atteignant la RM4.5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% EI) au cycle 66	11 (44,0%)	4 (12,1%)
Perte de RMM confirmée parmi les patients ayant atteint la RMM	3 sur 19	Aucun sur 20
Mutation émergente sous traitement	Aucune	Aucune
Progression de la maladie sous traitement	1 patient a concordé temporairement à la définition technique de progression vers la PA/CB *	1 patient a progressé vers la PA/CB après 10,1 mois sous traitement
Survie globale Nbre d'événements Décès sous traitement Décès pendant le suivi de la survie	0 3 (12%) Non estimable	0 1 (3%) Non estimable

* un patient a concordé temporairement avec la définition technique de progression vers la PA/CB (enraison d'une augmentation du nombre de basophiles), un mois après le début du traitement par lenilotinib (avec interruption provisoire du traitement de 13 jours pendant le premier cycle). Le patientest resté dans l'étude, il est revenu en PC et était en RHC et en RCyC à 6 cycles de traitement par lenilotinib.