Nexpovio 20 mg, comprimé pelliculé
Posologie
Le traitement doit être initié et supervisé par des médecins expérimentés dans la prise en charge du myélome multiple.
Posologie
<i>Sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd) </i>
Les doses recommandées de sélinexor, bortézomib et dexaméthasone sur la base d'un cycle de 35 jours sont les suivantes :
• Sélinexor 100 mg par voie orale, une fois par semaine, le jour 1 de chaque semaine. La dose de sélinexor ne doit pas dépasser 70 mg/m<sup>2 </sup>par dose.
• Bortézomib 1,3 mg/m<sup>2</sup>, par voie sous-cutanée, une fois par semaine le jour 1 de chaque semaine, pendant 4 semaines, suivie d'une semaine d'arrêt.
• Dexaméthasone 20 mg par voie orale, deux fois par semaine, les jours 1 et 2 de chaque semaine.
Le traitement par sélinexor, associé au bortézomib et à la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
<i>Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd) </i>
Les doses initiales recommandées de sélinexor et de dexaméthasone sont les suivantes :
• 80 mg de sélinexor par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine.
• 20 mg de dexaméthasone par voie orale les jours 1 et 3 de chaque semaine, pris avec le sélinexor.
Le traitement par sélinexor associé à la dexaméthasone doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Pour des informations supplémentaires sur la posologie de médicaments administrés avec NEXPOVIO, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.
Retard ou omission de prise
Si une dose de sélinexor a été oubliée ou sa prise retardée, ou si un patient vomit après avoir pris une dose de sélinexor, il ne doit pas prendre à nouveau cette dose. Les patients doivent prendre la dose suivante le jour prévu.
Modifications posologiques
Les modifications posologiques recommandées de NEXPOVIO en cas de survenue d'effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1 et le Tableau 2.
Pour des informations supplémentaires sur la modification de la posologie des médicaments administrés avec NEXPOVIO, se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant.
<b>Tableau 1 : Étapes prédéfinies de modifications posologiques en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sélinexor en association </b><br/><b>avec le bortézomib et la </b><br/><b>dexaméthasone (SVd)</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Sélinexor en association avec la </b><br/><b>dexaméthasone (Sd)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose initiale </b><br/><b>recommandée</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg une fois par semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg les jours 1 et 3 de chaque semaine <br/>(160 mg au total par semaine)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Première réduction</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg une fois par semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100 mg une fois par semaine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Deuxième réduction</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 mg une fois par semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">80 mg une fois par semaine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Troisième réduction</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">40 mg une fois par semaine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60 mg une fois par semaine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Arrêt*</td> </tr> </table>- Si les symptômes ne disparaissent pas, le traitement doit être arrêté
<b>Tableau 2 : Recommandations de modifications posologiques en cas d'effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Survenue</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Action</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Effets indésirables hématologiques</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Thrombopénie</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération plaquettaire <br/>de 25 000 à moins de <br/>75 000/µL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se <br/>reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération plaquettaire <br/>de 25 000 à moins de <br/>75 000/µL <i>avec </i><br/>saignement concomitant</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>) une fois <br/>le saignement jugulé.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération plaquettaire <br/>inférieure à 25 000/µL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor. <br/>• Surveiller jusqu'à ce que la numération <br/>plaquettaire soit à nouveau au moins égale à <br/>50 000/µL. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Survenue</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Action</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Neutropénie</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération absolue des <br/>neutrophiles <br/>de 0,5 à 1,0 x 10<sup>9</sup>/L sans <br/>fièvre</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se <br/>reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Numération absolue des <br/>neutrophiles inférieure à <br/>0,5 x 10<sup>9</sup>/L <br/><i>OU </i><br/>Neutropénie fébrile</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor. <br/>• Surveiller jusqu'à ce que la numération des <br/>neutrophiles soit à nouveau supérieure ou <br/>égale à 1,0 x 10<sup>9</sup>/L. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Anémie</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hémoglobine inférieure à <br/>8,0 g/dL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se <br/>reporter au <b>Tableau 1</b>). <br/>• Administrer des transfusions sanguines et/ou <br/>d'autres traitements conformément aux <br/>recommandations cliniques.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Conséquences menaçant <br/>le pronostic vital <br/>(intervention urgente <br/>indiquée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor. <br/>• Surveiller le taux d'hémoglobine jusqu'à ce <br/>qu'il soit à nouveau égal ou supérieur à <br/>8 g/dL. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>). <br/>• Administrer des transfusions sanguines et/ou <br/>d'autres traitements conformément aux <br/>recommandations cliniques.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Effets indésirables non hématologiques</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Hyponatrémie</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Taux de sodium inférieur <br/>ou égal à 130 mmol/L</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor et prodiguer des <br/>soins de soutien appropriés. <br/>• Surveiller le taux de sodium jusqu'à ce qu'il <br/>soit à nouveau égal ou supérieur à <br/>130 mmol/L. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Fatigue</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 d'une durée <br/>supérieure à 7 jours <br/><i>OU </i><br/>Grade 3</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor. <br/>• Surveiller jusqu'à ce que la fatigue revienne à <br/>un grade 1 ou au niveau de référence. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Nausées et vomissements</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nausées de grade 1 ou 2 <br/>(apport alimentaire oral <br/>diminué sans perte de <br/>poids significative ni <br/>déshydratation ou <br/>malnutrition) <br/><i>OU </i><br/>Vomissements de <br/>grade 1 ou 2 (5 épisodes <br/>maximum par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Maintenir le sélinexor et débuter un <br/>traitement médicamenteux antiémétique <br/>supplémentaire.</td> </tr> </table> <table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Survenue</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Action</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nausées de grade 3 <br/>(apport alimentaire <br/>liquide ou calorique <br/>oral inadéquat) <br/><i>OU </i><br/>Vomissements de grade 3 <br/>ou supérieur (6 épisodes <br/>ou plus par jour)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor. <br/>• Surveiller jusqu'à ce que les nausées ou les <br/>vomissements soient revenus à un grade 2 ou <br/>inférieur ou au niveau de référence. <br/>• Débuter un traitement médicamenteux <br/>antiémétique supplémentaire. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Diarrhée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Grade 2 (augmentation <br/>de 4 à 6 selles par jour <br/>par rapport au niveau de <br/>référence)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1ère</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Maintenir le sélinexor et débuter des soins de <br/>soutien.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2<sup>ème </sup>et suivantes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Réduire le sélinexor d'un niveau de dose (se <br/>reporter au <b>Tableau 1</b>). <br/>• Débuter des soins de soutien.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou supérieur <br/>(augmentation de 7 selles <br/>ou plus par jour par <br/>rapport au niveau de <br/>référence ; hospitalisation <br/>indiquée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor et débuter des soins <br/>de soutien. <br/>• Surveiller jusqu'à ce que la diarrhée revienne <br/>à un grade 2 ou inférieur. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Perte de poids et anorexie</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Perte de poids de 10 % <br/>à moins de 20 % <br/><i>OU </i><br/>Anorexie associée à une <br/>perte de poids ou à une <br/>malnutrition significative</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor et débuter des soins <br/>de soutien. <br/>• Surveiller jusqu'à ce que le poids revienne <br/>à plus de 90 % du poids de référence. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Effets indésirables oculaires</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2, hormis la <br/>cataracte</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Réaliser un examen ophtalmologique. <br/>• Interrompre le sélinexor et prodiguer des <br/>soins de soutien. <br/>• Surveiller jusqu'au retour des symptômes <br/>oculaires au grade 1 ou au niveau de <br/>référence. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade ≥ 3, hormis la <br/>cataracte</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Arrêter définitivement le sélinexor. <br/>• Réaliser un examen ophtalmologique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">Autres effets indésirables non hématologiques</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 ou 4 <br/>(menaçant le <br/>pronostic vital)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Toutes</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Interrompre le sélinexor. <br/>• Surveiller jusqu'au retour à un grade 2 ou <br/>inférieur. <br/>• Redémarrer le sélinexor au niveau de dose <br/>inférieur (se reporter au <b>Tableau 1</b>).</td> </tr> </table>a. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) version 4.03.
Populations particulières
<i>Personnes âgées </i>
Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).
<i>Atteinte de la fonction rénale </i>
Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients dont la fonction rénale est atteinte de manière légère, modérée ou sévère (voir rubrique 5.2). Il n'existe pas de données sur les patients atteints de maladie rénale en phase terminale ou sous hémodialyse permettant de définir une recommandation posologique.
<i>Atteinte de la fonction hépatique </i>
Aucun ajustement posologique du sélinexor n'est nécessaire chez les patients atteints de déficience hépatique (voir rubrique 5.2). Les données disponibles sur les patients atteints de déficience hépatique modérée ou sévère sont insuffisantes pour définir une recommandation posologique.
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de NEXPOVIO chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Il n'existe pas d'utilisation justifiée de NEXPOVIO chez les enfants âgés de moins de 18 ans dans le traitement du myélome multiple.
Mode d'administration
NEXPOVIO est destiné à une administration par voie orale.
NEXPOVIO en association avec du bortézomib et de la dexaméthasone (SVd) doit être pris par voie orale à peu près à la même heure une fois par semaine, le jour 1 de chaque semaine.
NEXPOVIO, en association avec la dexaméthasoe (Sd), doit être pris à peu près à la même heure les jours 1 et 3 de chaque semaine.
Le comprimé doit être avalé entier avec de l'eau. Il ne doit pas être écrasé, mâché, cassé ou divisé afin d'éviter tout risque d'irritation cutanée par la substance active. Il peut être pris avec ou sans aliments.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de ce médicament. Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par sélinexor.
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux patients de sexe masculin en âge de procréer d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pour éviter une grossesse de leur partenaire pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de ce médicament.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de sélinexor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence que le sélinexor peut être nocif pour le fœtus (voir rubrique 5.3). Le sélinexor n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de sélinexor, le sélinexor doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le sélinexor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec sélinexor et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose de ce médicament.
Fertilité
Selon les résultats des études animales, le sélinexor peut altérer la fertilité chez l'homme et chez la femme (voir rubrique 5.3).
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'éviter toute grossesse ou de s'abstenir de tout rapport sexuel pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de ce médicament. Un test de grossesse est recommandé pour les femmes en âge de procréer avant l'instauration du traitement par sélinexor.
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer et aux patients de sexe masculin en âge de procréer d'utiliser des mesures de contraception efficaces ou de s'abstenir de toute activité sexuelle pour éviter une grossesse de leur partenaire pendant le traitement par sélinexor et pendant au moins 1 semaine après la dernière dose de ce médicament.
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de sélinexor chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence que le sélinexor peut être nocif pour le fœtus (voir rubrique 5.3). Le sélinexor n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Si la patiente tombe enceinte pendant la prise de sélinexor, le sélinexor doit être immédiatement arrêté et la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ne sait pas si le sélinexor ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les enfants allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec sélinexor et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose de ce médicament.
Fertilité
Selon les résultats des études animales, le sélinexor peut altérer la fertilité chez l'homme et chez la femme (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX66
Mécanisme d'action
Le sélinexor est un inhibiteur covalent réversible sélectif de l'export nucléaire (SINE) qui bloque spécifiquement l'exportine 1 (XPO1). La XPO1 est le principal médiateur de l'export nucléaire de nombreuses protéines cargo telles que les protéines de suppression tumorale (TSP), les régulateurs de croissance et les ARNm des protéines (oncogènes) de promotion de la croissance tumorale. L'inhibition de la protéine XPO1 par le sélinexor conduit à une accumulation marquée des TSP dans le noyau, à l'arrêt du cycle cellulaire, à des réductions de plusieurs oncoprotéines telles que l'oncogène c-Myc et la cycline D1 et à l'apoptose des cellules cancéreuses. L'association du sélinexor et de la dexaméthasone et/ou du bortézomib a démontré des effets cytotoxiques synergiques sur le myélome multiple in vitro et une augmentation de son activité antitumorale in vivo sur des modèles xenogreffés de murins atteints de myélome multiple, y compris dans les modèles résistants aux inhibiteurs du protéasome.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de multiples doses de sélinexor allant jusqu'à 175 mg deux fois par semaine sur l'intervalle QTc a été évalué chez des patients atteints de cancers hématologiques lourdement prétraités. Le sélinexor n'a pas eu d'effet important (pas supérieur à 20 ms) sur l'intervalle QTc au niveau de dose thérapeutique.
Efficacité et sécurité cliniques
Sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd) pour le traitement de patients atteints d'un myélome multiple
L'efficacité et la sécurité du sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont été évaluées dans l'étude KCP-330-023 (BOSTON), une étude de phase 3, mondiale, randomisée, en ouvert, contrôlée par témoin actif, chez des patients atteints d'un myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur. Pour l'étude BOSTON, les patients devaient être atteints d'un myélome mesurable selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et des preuves de la progression de la maladie pendant ou après leur traitement le plus récent devaient être documentées. Ils devaient aussi avoir reçu précédemment un traitement par un à trois protocoles thérapeutiques différents contre le myélome multiple. Les patients qui avaient reçu précédemment des inhibiteurs du protéasome (seuls ou dans un traitement en association) devaient avoir répondu au moins partiellement au traitement et attendre une période d'au moins 6 mois depuis leur dernier traitement par des inhibiteurs du protéasome. Aucun antécédent d'arrêt du traitement par le bortézomib à cause d'une toxicité de grade 3 ou supérieur n'était autorisé. Les patients devaient avoir un score d'état général de l'ECOG ≤ 2, et une fonction hépatique, rénale et hématopoïétique adéquate. Les patients atteints des pathologies suivantes ont été exclus de l'étude : amylose à chaîne légère systémique, myélome actif du
système nerveux central, neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur, neuropathie douloureuse de grade 2, leucémie à plasmocytes, polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie monoclonale ou syndrome de changements cutanés (POEMS).
L'étude a comparé le traitement par sélinexor 100 mg une fois par semaine (administré par voie orale le jour 1 de chaque semaine) en association avec de la dexaméthasone 20 mg deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1 et 2 de chaque semaine) et du bortézomib 1,3 mg/m2 une fois par semaine (administré par voie sous-cutanée le jour 1 des semaines 1 à 4, et pas la semaine 5) [bras SVd] au traitement par le bortézomib 1,3 mg/m2 deux fois par semaine (administré par voie sous-cutanée aux jours 1, 4, 8 et 11) en association avec de la dexaméthasone 20 mg à faible dose deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12) pendant un cycle standard de 21 jours pour les 8 premiers cycles, suivi du traitement par le bortézomib 1,3 mg/2 une fois par semaine (administré par voie sous-cutanée le jour 1 des semaines 1 à 4, et pas la semaine 5) et de la dexaméthasone 20 mg à faible dose deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1 et 2 de chaque semaine), pendant des cycles ≥ 9 [bras Vd].
Le traitement a été poursuivi dans les deux bras jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Après confirmation de la progression de la maladie (PM), les patients du bras de contrôle (Vd) ont pu changer de bras afin de recevoir le traitement à base de sélinexor, soit toutes les semaines SVd (protocole thérapeutique BOSTON), soit toutes les semaines Sd, sélinexor 100 mg une fois par semaine (jour 1 de chaque semaine) et faible dose de dexaméthasone 20 mg deux fois par semaine (jours 1 et 2 de chaque semaine).
Au total, 402 patients ont été randomisés : 195 dans le bras SVd et 207 dans le bras Vd.
Les caractéristiques de la maladie et des patients à l'inclusion sont décrites dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Caractéristiques démographiques et de la maladie des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute dans l'étude BOSTON (n = 402)
a Inclut l'une des del (17p)/p53, t (14 ; 16), t (4 ; 14), ou 1q21.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), conformément aux critères de réponse uniforme de l'IMWG pour le myélome multiple, évaluée par un comité d'évaluation indépendant (CEI).
Sur la base d'une analyse intermédiaire de la SSP préplanifiée, où la limite de la SSP a été fixée (suivi médian de 15,1 mois), l'étude BOSTON a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras SVd par rapport au bras Vd ; rapport de risque (RR) = 0,70 (IC à 95 % : 0,53-0,93 ; p = 0,0075), SSP médiane de 13,9 mois (IC à 95 % : 11,7, non atteint) et 9,5 mois (IC à 95 % : 8,1, 10,8) dans les bras SVd et Vd, respectivement.
Une amélioration statistiquement significative a été constatée pour le taux de réponse globale (TRG) : 76,4 % dans le bras SVd contre 62,3 % dans le bras Vd, p = 0,0012. Le taux ≥ à unetrès bonne réponse partielle (TBRP) (le taux ≥TBRP comprend la réponse complète stricte [RCs], la réponse complète [RC] et la TBRP) était de 44,6 % dans bras SVd contre 32,4 % dans le bras Vd.
Le délai médian jusqu'à la réponse a été de 1,4 mois chez les patients traités par SVd et de 1,6 mois chez les patients traités par Vd. La durée médiane de la réponse (DDR), chez les patients répondant, a été de 20,3 mois et de 12,9 mois dans les bras SVd et Vd, respectivement.
Au moment de l'analyse intermédiaire de la SSP préplanifiée, 109 événements de survie globale (SG) s'étaient produits ; il y a eu 47 et 62 décès dans les bras SVd et Vd, respectivement (RR = 0,84 [IC à 95 % : 0,57 ; 1,23]). La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le bras SVd et a été de 25 mois pour le bras Vd.
Les résultats d'une analyse descriptive mise à jour avec un suivi médian de 22,1 mois corroborent ceux de la première principale. Les résultats d'efficacité sont illustrés dans le Tableau 6 et la Figure 1.
Tableau 6 : Résultats de l'efficacité évaluée par un comité d'évaluation indépendant dans l'étude BOSTON (suivi médian de 22,1 mois)
SVd = sélinexor-bortézomib-dexaméthasone, Vd = bortézomib-dexaméthasone, CRs = réponse complète stricte, RC = réponse complète, TBRP = très bonne réponse partielle, RP = réponse partielle * Les résultats d'efficacité correspondent à une analyse descriptive basée sur la date limite de recueil des données fixée au 15 février 2021
a Le rapport de risque est basé sur le modèle à risque proportionnel stratifié de Cox ; la valeur p est basée sur un test du log-rank stratifié.
b Comprend la RCs + RC + TBRP + RP, valeur p basée sur le test Cochran-Mantel-Haenzel.
c Comprend les patients répondants qui ont atteint une RP ou mieux.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude BOSTON (suivi médian de 22,1 mois)
Rapport de risque pour SVd vs Vd : 0,71 (IC à 95 % : 0,54 ; 0,93)
valeur p : 0,0064
Durée (Mois)
Le pourcentage de neuropathie périphérique de grade ≥ 2, un critère d'évaluation secondaire clé prédéfini, était moins élevé dans le bras SVd (21 %) que dans le bras Vd (34 %) ; rapport de cotes 0,50 [IC à 95 % : 0,32 ; 0,79, p = 0,0013], en raison de la dose plus faible de bortézomib administrée dans le bras SVd.
Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd) pour le traitement de patients atteints d'un myélome multiple en rechute/réfractaire
L'étude KPC-330-012 (STORM), une étude de phase 2, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, a recruté des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire et/ou en rechute (MMRR). Pour participer à la deuxième partie de l'étude STORM, les patients devaient être atteints d'une maladie mesurable selon les critères de l'IMWG et avoir reçu précédemment au moins trois traitements contre le myélome parmi un agent alkylant, des glucocorticoïdes, du bortézomib, du carfilzomib, du lénalidomide, du pomalidomide et un anticorps monoclonal anti-CD38. Leur myélome devait être documenté comme étant réfractaire aux glucocorticoïdes, à un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur, un anticorps monoclonal anti-CD38 et à la dernière ligne de traitement. Les patients devaient avoir un score d'état général de l'ECOG ≤ 2, et une fonction hépatique, rénale et hématopoïétique adéquate. Les pathologies suivantes étaient synonymes d'exclusion : amylose à chaîne légère systémique, myélome actif du système nerveux central, neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur, neuropathie douloureuse de grade 2 ou supérieur.
Les patients ont été traités avec 80 mg de sélinexor en association avec 20 mg de dexaméthasone les jours 1 et 3 de chaque semaine. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Parmi les patients inclus dans la partie 2 de l'étude STORM, (n = 123), quatre-vingt-trois (83) patients étaient atteints d'un MMRR réfractaire à deux inhibiteurs du protéasome (bortézomib et carfilzomib), à deux immunomodulateurs (lénalidomide et pomalodomide) et à un anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab). La durée médiane du traitement par sélinexor pour ces 83 patients était de 9 semaines (plage : 1 à 61 semaines). La dose totale médiane de sélinexor reçue était de 880 mg (plage : 160 à
6 220 mg), avec une dose médiane hebdomadaire de 105 mg (plage : 22 à 180 mg).
Les données décrites ci-dessous concernent les 83 patients dont la maladie était réfractaire à la pentathérapie à base de bortézomib (B), carfilzomib (C), lénalidomide (L), pomalidomide (P) et daratumumab (D).
Le Tableau 7 présente les caractéristiques de la maladie et des traitements antérieurs des patients.
Tableau 7 : Caractéristiques démographiques et de la maladie des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine (n = 83)
1 Un patient avait eu une greffe de cellules souches allogéniques.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un comité d'évaluation indépendant conformément aux critères de réponse uniforme de lIMWG pour le myélome multiple. Les réponses ont été évaluées tous les mois et selon les recommandations de l'IMWG. Le Tableau 8 donne un aperçu des résultats de l'efficacité.
Tableau 8 : Résultats de l'efficacité : évalués par un comité d'évaluation indépendant (STORM, patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute, traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine)
1RCs = réponse complète stricte, RC = réponse complète, TBRP = très bonne réponse partielle,
RP = réponse partielle
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le sélinexor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du MMRR (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le sélinexor est un inhibiteur covalent réversible sélectif de l'export nucléaire (SINE) qui bloque spécifiquement l'exportine 1 (XPO1). La XPO1 est le principal médiateur de l'export nucléaire de nombreuses protéines cargo telles que les protéines de suppression tumorale (TSP), les régulateurs de croissance et les ARNm des protéines (oncogènes) de promotion de la croissance tumorale. L'inhibition de la protéine XPO1 par le sélinexor conduit à une accumulation marquée des TSP dans le noyau, à l'arrêt du cycle cellulaire, à des réductions de plusieurs oncoprotéines telles que l'oncogène c-Myc et la cycline D1 et à l'apoptose des cellules cancéreuses. L'association du sélinexor et de la dexaméthasone et/ou du bortézomib a démontré des effets cytotoxiques synergiques sur le myélome multiple in vitro et une augmentation de son activité antitumorale in vivo sur des modèles xenogreffés de murins atteints de myélome multiple, y compris dans les modèles résistants aux inhibiteurs du protéasome.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de multiples doses de sélinexor allant jusqu'à 175 mg deux fois par semaine sur l'intervalle QTc a été évalué chez des patients atteints de cancers hématologiques lourdement prétraités. Le sélinexor n'a pas eu d'effet important (pas supérieur à 20 ms) sur l'intervalle QTc au niveau de dose thérapeutique.
Efficacité et sécurité cliniques
Sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (SVd) pour le traitement de patients atteints d'un myélome multiple
L'efficacité et la sécurité du sélinexor en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ont été évaluées dans l'étude KCP-330-023 (BOSTON), une étude de phase 3, mondiale, randomisée, en ouvert, contrôlée par témoin actif, chez des patients atteints d'un myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur. Pour l'étude BOSTON, les patients devaient être atteints d'un myélome mesurable selon les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) et des preuves de la progression de la maladie pendant ou après leur traitement le plus récent devaient être documentées. Ils devaient aussi avoir reçu précédemment un traitement par un à trois protocoles thérapeutiques différents contre le myélome multiple. Les patients qui avaient reçu précédemment des inhibiteurs du protéasome (seuls ou dans un traitement en association) devaient avoir répondu au moins partiellement au traitement et attendre une période d'au moins 6 mois depuis leur dernier traitement par des inhibiteurs du protéasome. Aucun antécédent d'arrêt du traitement par le bortézomib à cause d'une toxicité de grade 3 ou supérieur n'était autorisé. Les patients devaient avoir un score d'état général de l'ECOG ≤ 2, et une fonction hépatique, rénale et hématopoïétique adéquate. Les patients atteints des pathologies suivantes ont été exclus de l'étude : amylose à chaîne légère systémique, myélome actif du
système nerveux central, neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur, neuropathie douloureuse de grade 2, leucémie à plasmocytes, polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, gammapathie monoclonale ou syndrome de changements cutanés (POEMS).
L'étude a comparé le traitement par sélinexor 100 mg une fois par semaine (administré par voie orale le jour 1 de chaque semaine) en association avec de la dexaméthasone 20 mg deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1 et 2 de chaque semaine) et du bortézomib 1,3 mg/m2 une fois par semaine (administré par voie sous-cutanée le jour 1 des semaines 1 à 4, et pas la semaine 5) [bras SVd] au traitement par le bortézomib 1,3 mg/m2 deux fois par semaine (administré par voie sous-cutanée aux jours 1, 4, 8 et 11) en association avec de la dexaméthasone 20 mg à faible dose deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12) pendant un cycle standard de 21 jours pour les 8 premiers cycles, suivi du traitement par le bortézomib 1,3 mg/2 une fois par semaine (administré par voie sous-cutanée le jour 1 des semaines 1 à 4, et pas la semaine 5) et de la dexaméthasone 20 mg à faible dose deux fois par semaine (administrée par voie orale aux jours 1 et 2 de chaque semaine), pendant des cycles ≥ 9 [bras Vd].
Le traitement a été poursuivi dans les deux bras jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Après confirmation de la progression de la maladie (PM), les patients du bras de contrôle (Vd) ont pu changer de bras afin de recevoir le traitement à base de sélinexor, soit toutes les semaines SVd (protocole thérapeutique BOSTON), soit toutes les semaines Sd, sélinexor 100 mg une fois par semaine (jour 1 de chaque semaine) et faible dose de dexaméthasone 20 mg deux fois par semaine (jours 1 et 2 de chaque semaine).
Au total, 402 patients ont été randomisés : 195 dans le bras SVd et 207 dans le bras Vd.
Les caractéristiques de la maladie et des patients à l'inclusion sont décrites dans le Tableau 5.
Tableau 5 : Caractéristiques démographiques et de la maladie des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute dans l'étude BOSTON (n = 402)
| Caractéristiques | SVd (n = 195) |
Vd (n = 207) |
| Médiane entre le diagnostic et la randomisation, années (plage) |
3,81 (0,4 ; 23,0) | 3,59 (0,4 ; 22,0) |
| Temps écoulé depuis la fin du dernier traitement précédent, médian (plage) |
48 semaines (1 ; 1 088) | 42 semaines (2 ; 405) |
| Nombre de protocoles thérapeutiques antérieurs, moyenne (plage) |
1,7 (1 ; 3) | 1,7 (1 ; 3) |
| Nombre de traitements antérieurs (%) 1 51 % 48 % 2 33 % 31 % 3 16 % 21 % |
||
| Âge, médian (plage) Patients âgés de moins de 65 ans, n (%) Patients âgés de 65 à 74 ans, n (%) Patients âgés de 75 ans et plus, n (%) |
66 ans (40 ; 87) 86 (44) 75 (39) 34 (17) |
67 ans (38 ; 90) 75 (36) 85 (41) 47 (23) |
| Hommes : Femmes, n (%) | 115 (59) : 80 (41) | 115 (56) : 92 (44) |
| Type de traitement antérieur, n (%) Greffe de cellules souches 76 (39) 63 (30) Lénalidomide dans toute association 77 (39) 77 (37) Pomalidomide dans toute association 11 (6) 7 (3) Bortézomib dans toute association 134 (69) 145 (70) Carfilzomib dans toute association 20 (10) 21 (10) Inhibiteur du protéasome dans toute association 148 (76) 159 (77) Daratumumab dans toute association 11 (6) 6 (3) |
||
| Système de stadification international révisé à l'inclusion, n (%) I II III Inconnu |
56 (29) 117 (60) 12 (6) 10 (5) |
52 (25) 125 (60) 16 (8) 14 (7) |
| Cytogénétique haut risquea, n (%) | 97 (50) | 95 (46) |
| Score d'état général de l'ECOG : 0 à 1, n (%) | 175 (90) | 191 (92) |
a Inclut l'une des del (17p)/p53, t (14 ; 16), t (4 ; 14), ou 1q21.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression (SSP), conformément aux critères de réponse uniforme de l'IMWG pour le myélome multiple, évaluée par un comité d'évaluation indépendant (CEI).
Sur la base d'une analyse intermédiaire de la SSP préplanifiée, où la limite de la SSP a été fixée (suivi médian de 15,1 mois), l'étude BOSTON a montré une amélioration statistiquement significative de la SSP dans le bras SVd par rapport au bras Vd ; rapport de risque (RR) = 0,70 (IC à 95 % : 0,53-0,93 ; p = 0,0075), SSP médiane de 13,9 mois (IC à 95 % : 11,7, non atteint) et 9,5 mois (IC à 95 % : 8,1, 10,8) dans les bras SVd et Vd, respectivement.
Une amélioration statistiquement significative a été constatée pour le taux de réponse globale (TRG) : 76,4 % dans le bras SVd contre 62,3 % dans le bras Vd, p = 0,0012. Le taux ≥ à unetrès bonne réponse partielle (TBRP) (le taux ≥TBRP comprend la réponse complète stricte [RCs], la réponse complète [RC] et la TBRP) était de 44,6 % dans bras SVd contre 32,4 % dans le bras Vd.
Le délai médian jusqu'à la réponse a été de 1,4 mois chez les patients traités par SVd et de 1,6 mois chez les patients traités par Vd. La durée médiane de la réponse (DDR), chez les patients répondant, a été de 20,3 mois et de 12,9 mois dans les bras SVd et Vd, respectivement.
Au moment de l'analyse intermédiaire de la SSP préplanifiée, 109 événements de survie globale (SG) s'étaient produits ; il y a eu 47 et 62 décès dans les bras SVd et Vd, respectivement (RR = 0,84 [IC à 95 % : 0,57 ; 1,23]). La survie globale médiane n'a pas été atteinte pour le bras SVd et a été de 25 mois pour le bras Vd.
Les résultats d'une analyse descriptive mise à jour avec un suivi médian de 22,1 mois corroborent ceux de la première principale. Les résultats d'efficacité sont illustrés dans le Tableau 6 et la Figure 1.
Tableau 6 : Résultats de l'efficacité évaluée par un comité d'évaluation indépendant dans l'étude BOSTON (suivi médian de 22,1 mois)
| SVd (n = 195) |
Vd (n = 207) |
|
| Survie sans progression (SSP)a Rapport de risque (IC à 95 %) SSP médiane en mois (IC à 95 %) |
0,71 (0,54 ; 0,93) | |
| 13,2 (11,7 ; 23,4) | 9,5 (8,1 ; 10,8) | |
| Taux de réponse globale (TRG)b, n (%) IC à 95 % RCs RC TBRP RP |
150 (76,9) (70,4 ; 82,6) 19 (10) 14 (7) 54 (28) 63 (32) |
131 (63,3) (56,3 ; 69,9) 13 (6) 9 (4) 45 (22) 64 (31) |
| Délai jusqu'à la réponse, mois (IC à 95 %) |
1,4 (1,4 ; 1,5) | 1,6 (1,5 ; 2,1) |
| Durée médiane de la réponse, mois (IC à 95 %)c |
17,3 (12,6 ; 26,3) | 12,9 (9,3 ; 15,8) |
| Survie globale (SG, suivi médian de 28,7 mois)a Nombre d'événements, n (%) SG médiane, mois (IC à 95 %) Rapport de risque (IC à 95 %) |
68 (35) 80 (39) 36,7 (30,2, non atteinte) 32,8 (27,8, non atteinte) 0,88 (0,63 ; 1,22) |
|
SVd = sélinexor-bortézomib-dexaméthasone, Vd = bortézomib-dexaméthasone, CRs = réponse complète stricte, RC = réponse complète, TBRP = très bonne réponse partielle, RP = réponse partielle * Les résultats d'efficacité correspondent à une analyse descriptive basée sur la date limite de recueil des données fixée au 15 février 2021
a Le rapport de risque est basé sur le modèle à risque proportionnel stratifié de Cox ; la valeur p est basée sur un test du log-rank stratifié.
b Comprend la RCs + RC + TBRP + RP, valeur p basée sur le test Cochran-Mantel-Haenzel.
c Comprend les patients répondants qui ont atteint une RP ou mieux.
Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l'étude BOSTON (suivi médian de 22,1 mois)
| SVd |
| Vd |
Rapport de risque pour SVd vs Vd : 0,71 (IC à 95 % : 0,54 ; 0,93)
valeur p : 0,0064
| 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 |
||
Durée (Mois)
| Nombre de sujets à risque | ||
| Bras SVd | ||
| Bras Vd | ||
Le pourcentage de neuropathie périphérique de grade ≥ 2, un critère d'évaluation secondaire clé prédéfini, était moins élevé dans le bras SVd (21 %) que dans le bras Vd (34 %) ; rapport de cotes 0,50 [IC à 95 % : 0,32 ; 0,79, p = 0,0013], en raison de la dose plus faible de bortézomib administrée dans le bras SVd.
Sélinexor en association avec la dexaméthasone (Sd) pour le traitement de patients atteints d'un myélome multiple en rechute/réfractaire
L'étude KPC-330-012 (STORM), une étude de phase 2, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, a recruté des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire et/ou en rechute (MMRR). Pour participer à la deuxième partie de l'étude STORM, les patients devaient être atteints d'une maladie mesurable selon les critères de l'IMWG et avoir reçu précédemment au moins trois traitements contre le myélome parmi un agent alkylant, des glucocorticoïdes, du bortézomib, du carfilzomib, du lénalidomide, du pomalidomide et un anticorps monoclonal anti-CD38. Leur myélome devait être documenté comme étant réfractaire aux glucocorticoïdes, à un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur, un anticorps monoclonal anti-CD38 et à la dernière ligne de traitement. Les patients devaient avoir un score d'état général de l'ECOG ≤ 2, et une fonction hépatique, rénale et hématopoïétique adéquate. Les pathologies suivantes étaient synonymes d'exclusion : amylose à chaîne légère systémique, myélome actif du système nerveux central, neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur, neuropathie douloureuse de grade 2 ou supérieur.
Les patients ont été traités avec 80 mg de sélinexor en association avec 20 mg de dexaméthasone les jours 1 et 3 de chaque semaine. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'au décès ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable.
Parmi les patients inclus dans la partie 2 de l'étude STORM, (n = 123), quatre-vingt-trois (83) patients étaient atteints d'un MMRR réfractaire à deux inhibiteurs du protéasome (bortézomib et carfilzomib), à deux immunomodulateurs (lénalidomide et pomalodomide) et à un anticorps monoclonal anti-CD38 (daratumumab). La durée médiane du traitement par sélinexor pour ces 83 patients était de 9 semaines (plage : 1 à 61 semaines). La dose totale médiane de sélinexor reçue était de 880 mg (plage : 160 à
6 220 mg), avec une dose médiane hebdomadaire de 105 mg (plage : 22 à 180 mg).
Les données décrites ci-dessous concernent les 83 patients dont la maladie était réfractaire à la pentathérapie à base de bortézomib (B), carfilzomib (C), lénalidomide (L), pomalidomide (P) et daratumumab (D).
Le Tableau 7 présente les caractéristiques de la maladie et des traitements antérieurs des patients.
Tableau 7 : Caractéristiques démographiques et de la maladie des patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine (n = 83)
| Caractéristiques | |
| Médiane entre le diagnostic et le début du traitement de l'étude, années (plage) |
7 ans (1 ; 23) |
| Nombre de protocoles thérapeutiques antérieurs, médian (plage) | 8 (4 ; 18) |
| Âge, médian (plage) | 65 ans (40 ; 86) |
| Patients âgés de moins de 65 ans, n (%) | 40 (48) |
| Patients âgés de 65 à 74 ans, n (%) | 31 (37) |
| Patients âgés de 75 ans et plus, n (%) | 12 (15) |
| Hommes : Femmes, n (%) | 51 H (61) : 32 F (39) |
| Statut réfractaire à des associations thérapeutiques spécifiques, n (%) | |
| Réfractaire à une pentathérapie (BCLPD) | 83 (100) |
| Daratumumab dans toute association | 57 (69) |
| Daratumumab en monothérapie | 26 (31) |
| Greffe antérieure de cellules souches1, n (%) ≥ 2 greffes |
67 (81) 23 (28) |
| Thérapie cellulaire CAR-T antérieure, n (%) | 2 (2,4) |
| Système de stadification intégré révisé à l'inclusion, n (%) | |
| I | 10 (12) |
| II | 56 (68) |
| III | 17 (21) |
| Cytogénétique haut risque, n (%) (inclut l'une des del(17p)/p53, t(14 ; 16), t(4 ; 14), ou 1q21) |
47 (57) |
| Score d'état général de l'ECOG : 0 à 1, n (%) | 74 (89) |
1 Un patient avait eu une greffe de cellules souches allogéniques.
Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par un comité d'évaluation indépendant conformément aux critères de réponse uniforme de lIMWG pour le myélome multiple. Les réponses ont été évaluées tous les mois et selon les recommandations de l'IMWG. Le Tableau 8 donne un aperçu des résultats de l'efficacité.
Tableau 8 : Résultats de l'efficacité : évalués par un comité d'évaluation indépendant (STORM, patients atteints d'un myélome multiple réfractaire en rechute, traités par 80 mg de sélinexor et 20 mg de dexaméthasone deux fois par semaine)
| Critères d'efficacité | NEXPOVIO 80 mg + dexaméthasone 20 mg n = 83 |
| Taux de réponse globale (TRG), n (%) (inclut RCs + TBRP + RP)1 |
21 (25,3) |
| Intervalle de confiance à 95 % | 16,4 ; 36 |
| RCs, MRM négatif, n (%) | 1 (1,2) |
| RC, n (%) | 0 (0) |
| TBRP, n (%) | 4 (4,8) |
| RP, n (%) | 16 (19,3) |
| Réponse minimale (RM), n (%) | 10 (12,0) |
| Maladie stable (MS), n (%) | 32 (38,6) |
| Progression de la maladie (PM)/Non évaluable (NE), n (%) | 20 (24,1) |
| Délai médian jusqu'à la première réponse (semaines) (plage : 1 à 10 semaines) |
3,9 |
| Durée médiane de la réponse (DDR) mois (intervalle de confiance à 95 %) |
3,8 (2,3 ; 10,8) |
1RCs = réponse complète stricte, RC = réponse complète, TBRP = très bonne réponse partielle,
RP = réponse partielle
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le sélinexor dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du MMRR (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
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