Neupogen 48 mu/0,5 ml (0,96 mg/ml), solution injectable en seringue préremplie
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voies d'administration
Voie intraveineuse, Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique
- neutropénie
- neutropénie fébrile
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par NEUPOGEN requiert l'avis d'un spécialiste en oncologie médicale ayant des compétences en hématologie et l'expérience de l'utilisation des G-CSF, et disposant des installations de diagnostic nécessaires. Les procédures de mobilisation et d'aphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.
Après chimiothérapie cytotoxique
Posologie
La dose recommandée de NEUPOGEN est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour. La première injection de NEUPOGEN doit être effectuée au moins 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 230 microgrammes/m/jour (4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) par voie sous-cutanée.
L'administration quotidienne de NEUPOGEN doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par NEUPOGEN peut aller jusqu'à 14 jours. Après traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés.
Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 jours après le début du traitement par NEUPOGEN. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il faut continuer le traitement par NEUPOGEN jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement par NEUPOGEN avant la date attendue du nadir.
Mode d'administration
NEUPOGEN doit être administré de façon quotidienne par voie sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la solution de NEUPOGEN étant alors diluée dans une solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. Les résultats d'une étude à dose unique montrent que l'administration par voie intraveineuse peut réduire la durée de l'effet de NEUPOGEN. La signification clinique de ces données après administrations multiples n'a pas été clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit être fait au cas par cas.
Après chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse
Posologie
La dose initiale recommandée de NEUPOGEN est de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour. La première dose de NEUPOGEN devra être administrée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle osseuse.
Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de NEUPOGEN devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit :
<table> <tbody><tr> <td> Nombre de Polynucléaires Neutrophiles </td> <td> Ajustement de la dose de NEUPOGEN </td> </tr> <tr> <td> > 1,0 × 10/L pendant 3 jours consécutifs </td> <td> Réduire à 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour </td> </tr> <tr> <td> Puis, si le nombre de PNN > 1,0 × 10/L pendant 3 jours consécutifs supplémentaires </td> <td> Arrêter le traitement par NEUPOGEN </td> </tr> <tr> <td colspan="2"> Pendant cette période si le nombre de PNN redescend en dessous de 1,0 × 10/L, la dose de NEUPOGEN devra être ré-augmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus. </td> </tr> </tbody></table>PNN = polynucléaires neutrophiles
Mode d'administration
NEUPOGEN doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée en continu sur 24 heures. NEUPOGEN doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).
Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces cellules souches progénitrices
Posologie
La dose de NEUPOGEN recommandée pour la mobilisation de CSP, utilisé seul, est de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour pendant 5 à 7 jours consécutifs. Une ou deux leucaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des leucaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de NEUPOGEN doit être maintenue jusqu'à la dernière leucaphérèse.
Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de NEUPOGEN recommandée pour la mobilisation de CSP est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour. La première injection doit être effectuée le jour suivant la fin de la chimiothérapie. L'administration quotidienne de NEUPOGEN doit être poursuivie jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La leucaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de polynucléaires neutrophiles est compris entre 0,5 × 10/L et 5,0 × 10/L. Une seule leucaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des leucaphérèses supplémentaires.
Mode d'administration
NEUPOGEN utilisé seul pour la mobilisation de CSP :
NEUPOGEN doit être administré en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en une injection sous-cutanée. En cas de perfusion, NEUPOGEN doit être dilué dans 20 mL de solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).
NEUPOGEN utilisé pour la mobilisation de CSP après chimiothérapie myélosupressive :
NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.
Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches progénitrices
Posologie
La dose recommandée de NEUPOGEN pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour pendant 4 à 5 jours consécutifs. Les leucaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 × 10 cellules CD34/ kg de poids corporel du receveur.
Mode d'administration
NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.
Chez les patients souffrant de neutropénie chronique sévère (NCS)
Posologie
Neutropénie congénitale : La dose initiale recommandée est de 1,2 MU (12 microgrammes)/kg/jour, en dose unique ou en doses fractionnées.
Neutropénie idiopathique ou cyclique : La dose initiale recommandée est de 0,5 MU (5 microgrammes)/kg/jour en dose unique ou en doses fractionnées.
Ajustement des doses : NEUPOGEN doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1,5 × 10/L. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une à deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 × 10/L et 10 × 10/L. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses ≤ 24 microgrammes/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de NEUPOGEN à des doses > 24 microgrammes/kg/jour chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie.
Mode d'administration
Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique : NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.
Chez les patients infectés par le VIH
Posologie
Correction de la neutropénie :
La dose initiale recommandée de NEUPOGEN est de 0,1 MU (1 microgramme)/kg/jour, elle peut être augmentée par paliers jusqu'à un maximum de 0,4 MU (4 microgrammes)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 × 10/L). Lors des essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours.
Chez un nombre restreint de patients (moins de 10 %), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 1,0 MU (10 microgrammes)/kg/jour pour corriger la neutropénie.
Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles :
Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace, pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles, doit être recherchée. Ajustement des doses : il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, 30 MU (300 microgrammes)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2,0 × 10/L. Lors des essais cliniques, des doses de 30 MU (300 microgrammes)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2,0 × 10/L, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 × 10/L.
Mode d'administration
Correction de la neutropénie ou maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles : NEUPOGEN doit être administré en injection sous-cutanée.
Patients âgés
Les études cliniques avec NEUPOGEN ont inclus un nombre réduit de patients âgés. En conséquence, aucune étude spécifique n'ayant été réalisée, il n'est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.
Patients insuffisants rénaux
Des études avec NEUPOGEN chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. L'ajustement des doses n'est pas nécessaire dans ces conditions.
Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS)
65 % des patients inclus dans le programme d'essai dans la neutropénie chronique sévère (NCS) avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par NEUPOGEN est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour neutropénie chronique sévère (NCS).
Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que l'innocuité et l'efficacité de NEUPOGEN sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques.
Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.
Source : BDPM
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas ou peu de données portant sur l'utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études animales ont montré une toxicité sur la reproduction. Chez les lapins soumis à une exposition correspondant à plusieurs multiples de l'exposition clinique, une augmentation de l'incidence des pertes embryonnaires a été observée en présence de toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).
Il a été rapporté dans la littérature des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes.
NEUPOGEN n'est pas recommandé pendant la grossesse.
Allaitement
Il n'existe pas de données sur le passage du filgrastim/des métabolites dans le lait maternel. Le risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par NEUPOGEN doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
Le filgrastim n'a pas eu d'effet sur les performances de reproduction ou la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).
Source : BDPM
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Cytokines, code ATC : L03AA02
Le G‑CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. NEUPOGEN, contenant du r‑metHuG‑CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant son administration parentérale. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose‑dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours.
L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après thérapie myéloablative suivie de greffe de moelle. L'incidence des fièvres et infections documentées n'a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle.
L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie entraîne un passage de cellules souches progénitrices (CSP) de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par leucaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire.
Les receveurs de cellules souches allogéniques, obtenues après mobilisation par NEUPOGEN, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique.
Une étude rétrospective européenne évaluant l'utilisation de G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémie aiguë a suggéré une augmentation du risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité lorsque le G-CSF était administré. Dans une autre étude rétrospective internationale conduite chez des patients atteints de leucémies myeloïdes aiguës et chroniques, aucun effet sur le risque de GvHD, de décès lié au traitement et de mortalité n'a été observé. Une méta-analyse d'études portant sur des greffes allogéniques, incluant les résultats de neuf essais prospectifs randomisés, de 8 études rétrospectives et d'une étude cas-contrôle, n'a pas démontré d'effet sur le risque de GvHD aiguë, de GvHD chronique ou de mortalité prématurée liée au traitement.
Risque relatif (IC 95 %) de GvHD et de décès liés au traitementsuivant administration de G-CSF après greffe de moelle osseuse
<table> <tbody><tr> <td>Publication
</td> <td> Période de l'étude </td> <td>N
</td> <td> GvHD aiguë de grade II-IV </td> <td> GvHD chronique </td> <td> Décès lié au traitement </td> </tr> <tr> <td> Méta-Analyse (2003) </td> <td>1986-2001
</td> <td>1 198
</td> <td> 1,08 (0,87 ; 1,33) </td> <td> 1,02 (0,82 ; 1,26) </td> <td> 0,70 (0,38 ; 1,31) </td> </tr> <tr> <td> Etude rétrospective européenne (2004) </td> <td>1992-2002
</td> <td>1 789
</td> <td> 1,33 (1,08 ; 1,64) </td> <td> 1,29 (1,02 ; 1,61) </td> <td> 1,73 (1,30 ; 2,32) </td> </tr> <tr> <td> Etude rétrospective internationale (2006) </td> <td>1995-2000
</td> <td>2 110
</td> <td> 1,11 (0,86 ; 1,42) </td> <td> 1,10 (0,86 ; 1,39) </td> <td> 1,26 (0,95 ; 1,67) </td> </tr> </tbody></table>L'analyse inclut les études impliquant des greffes de moelle durant cette période ; certaines études utilisaient du GM-CSF
L'analyse inclut les patients recevant une greffe de moelle durant cette période
Utilisation du filgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de cellules souches progénitrices
Chez les donneurs sains, la dose de 10 microgrammes/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 × 10 cellules CD34/kg de poids corporel du receveur après deux leucaphérèses.
L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences.
L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le VIH permet de restaurer et de maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou d'autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH n'a été mise en évidence.
Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.
Source : BDPM
Effets indésirables
alopécie
anémie
arthralgie
cervicalgie
céphalée
diarrhée
dorsalgie
douleur musculosquelettique
douleur musculosquelettique thoracique
douleur osseuse
fatigue
inflammation muqueuse
myalgie
nausée
thrombocytopénie
vomissement
état fébrile
Source : ANSM
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Source : BDPM
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