Nepexto 50 mg, solution injectable en seringue préremplie

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), Code ATC : L04AB01
Nepexto est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le
site Internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
Le facteur de nécrose tumorale (TNF) est une cytokine dominante dans le processus inflammatoire de la polyarthrite rhumatoïde. Des taux élevés de TNF sont également retrouvés dans les membranes synoviales et les plaques de psoriasis des patients atteints de rhumatisme psoriasique ainsi que dans le sérum et le tissu synovial des patients atteints de spondylarthrite ankylosante. Dans les plaques de psoriasis, l'infiltration par les cellules inflammatoires, y compris les cellules T, conduit à une augmentation des taux de TNF dans les lésions psoriasiques, comparativement aux taux observés au niveau des zones non atteintes de la peau. L'étanercept est un inhibiteur compétitif de la liaison du TNF à ses récepteurs de surface inhibant ainsi l'activité biologique du TNF. Le TNF et la lymphotoxine sont des cytokines pro-inflammatoires qui lient deux récepteurs distincts à la surface des cellules : les récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR) de 55 kilodaltons (p55) et de
75 kilodaltons (p75). Ces deux TNFR existent naturellement sous des formes membranaires et solubles. On pense que les TNFR solubles régulent l'activité biologique du TNF.
Le TNF et la lymphotoxine existent principalement sous forme d'homotrimères, leur activité biologique étant dépendante de la réticulation des TNFR à la surface des cellules. Les récepteurs dimères solubles, tels que l'étanercept, présentent une affinité plus marquée pour le TNF que les récepteurs monomères et sont des inhibiteurs compétitifs beaucoup plus puissants de la liaison du TNF à ses récepteurs cellulaires. De plus, l'utilisation d'une région Fc d'immunoglobuline en tant qu'élément de fusion dans la construction d'un récepteur dimère confère à la molécule une demi-vie plasmatique plus longue.
Mécanisme d'action
La majorité des atteintes articulaires de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante et des atteintes cutanées du psoriasis en plaques est médiée par des molécules pro-inflammatoires qui appartiennent à un réseau contrôlé par le TNF. Le mécanisme d'action supposé d'étanercept consiste en une inhibition compétitive de la liaison du TNF aux TNFR de la surface cellulaire : les réponses cellulaires médiées par le TNF sont bloquées en rendant le TNF biologiquement inactif. L'étanercept pourrait également moduler les réponses biologiques contrôlées par d'autres molécules agissant en aval (par exemple, les cytokines, les adhésines ou les protéinases) dont l'activité est induite ou régulée par le TNF.
Efficacité et tolérance cliniques
Cette rubrique présente les données issues de quatre études contrôlées randomisées chez l'adulte atteint de polyarthrite rhumatoïde, d'une étude chez l'adulte atteint de rhumatisme psoriasique, d'une étude chez l'adulte atteint de spondylarthrite ankylosante, de deux études chez l'adulte atteint de spondyloarthrite axiale non radiographique, de quatre études chez l'adulte atteint de psoriasis en plaques, de trois études dans l'arthrite juvénile idiopathique et d'une étude chez l'enfant atteint de psoriasis en plaques.
Patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité de l'étanercept a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. L'étude a évalué 234 patients adultes, ayant une polyarthrite rhumatoïde active, ne répondant pas à au moins un et à au plus quatre traitements de fond. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Les résultats de cette étude contrôlée ont été exprimés en pourcentage
d'amélioration de la polyarthrite rhumatoïde, en utilisant les critères de réponse de l'American College of Rheumatology (ACR).
Les réponses ACR 20 et ACR 50 étaient supérieures chez les patients traités par l'étanercept par rapport au placebo à 3 et 6 mois (ACR 20 : étanercept 62 % et 59 %, placebo 23 % et 11 % respectivement à 3 et 6 mois ; ACR 50 : étanercept 41 % et 40 %, placebo 8 % et 5 % respectivement à 3 et 6 mois ; p < 0,01 étanercept vs placebo à tous les temps de mesure pour les réponses ACR 20 et ACR 50).
Environ 15 % des patients recevant de l'étanercept ont obtenu une réponse ACR 70 à 3 mois et à
6 mois, comparativement à moins de 5 % des patients sous placebo. Parmi les patients recevant de l'étanercept, les réponses cliniques ont généralement débuté 1 à 2 semaines après l'initiation du traitement et ont été quasiment toujours obtenues dans les 3 mois. Une réponse dose-dépendante a été observée ; les résultats avec 10 mg étaient intermédiaires entre le placebo et 25 mg. L'étanercept était significativement supérieur au placebo sur tous les items des critères ACR, ainsi que sur les autres mesures d'activité de la polyarthrite rhumatoïde non compris dans ces critères de réponse ACR, comme la durée de la raideur matinale. L'échelle HAQ (Health Assessment Questionnaire), incluant le handicap, l'activité, l'état mental, l'état général et l'état des fonctions articulaires, a été évaluée tous les 3 mois pendant l'étude. Tous les domaines de l'échelle HAQ ont été améliorés chez les patients traités par l'étanercept comparés aux patients sous placebo à 3 et 6 mois.
Après l'arrêt de l'étanercept, les symptômes d'arthrite sont généralement réapparus au cours du mois suivant. Selon les résultats des études en ouvert, la reprise du traitement par l'étanercept après des arrêts allant jusqu'à 24 mois a entraîné la même amplitude de réponse que chez les patients recevant de l'étanercept sans interruption de traitement. Des réponses stables et durables ont été observées chez des patients recevant de l'étanercept sans interruption jusqu'à 10 ans dans les études en ouvert (phase d'extension des études thérapeutiques).
L'efficacité de l'étanercept a été comparée avec le méthotrexate dans une étude randomisée, contrôlée contre traitement actif avec des examens radiographiques réalisés en aveugle comme critère principal d'évaluation, chez 632 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active (d'une durée < 3 ans) qui n'avaient jamais reçu de traitement par méthotrexate. Des doses de 10 mg ou de 25 mg d'étanercept ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine jusqu'à 24 mois. Les doses de méthotrexate ont été augmentées de 7,5 mg/semaine à 20 mg/semaine maximum au cours des 8 premières semaines de l'essai et maintenues jusqu'à 24 mois. Avec l'étanercept 25 mg, l'amélioration clinique, y compris le délai d'action sous 2 semaines, a été similaire à celle observée lors des essais précédents et s'est maintenue jusqu'à 24 mois. A l'inclusion, les patients avaient un degré d'invalidité modéré, avec des scores moyens de HAQ de 1,4 à 1,5. Le traitement par l'étanercept à 25 mg a entraîné une amélioration importante à 12 mois, avec environ 44 % de patients obtenant un score de HAQ normal (moins de 0,5). Ce bénéfice a été maintenu la deuxième année de cette étude.
Dans cette étude, les dommages structuraux articulaires ont été évalués radiographiquement et exprimés en modification du score total de Sharp (STS) et de ses composants ; le score d'érosion et le score de pincement articulaire (SPA). Les radiographies des mains/poignets et des pieds ont été lues à l'inclusion puis à 6, 12 et 24 mois. La dose de 10 mg d'étanercept a eu constamment moins d'effet sur les dommages structuraux que la dose de 25 mg. L'étanercept à 25 mg a été significativement supérieur au méthotrexate pour les scores d'érosion, à la fois à 12 et 24 mois. Les différences entre le groupe méthotrexate et le groupe étanercept à 25 mg pour le STS et le SPA n'étaient pas statistiquement significatives. Les résultats sont présentés dans la figure ci-dessous.
Progression radiographique : comparaison de l'étanercept et du méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté inférieure à 3 ans
12 mois 24 mois
_ioⁿ
_lu^s
_in^c
l'
_ui^s
ep
n d
_ti^o
ca
_ifⁱ
od
STS Érosions SPA STS Érosions SPA
M
MTX
Étanercept 25 mg
*p < 0,05
Dans une autre étude contrôlée versus traitement actif, randomisée,en double aveugle, l'efficacité clinique, la tolérance et l'évolution radiographique chez des patients atteints de PR traités par l'étanercept seul (25 mg deux fois par semaine), ou par méthotrexate seul (7,5 à 20 mg par semaine, dose médiane 20 mg) ou par l'étanercept associé au méthotrexate débutés simultanément, ont été comparées chez 682 patients adultes ayant une polyarthrite rhumatoïde active d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (médiane 5 ans) et qui avaient eu une réponse insuffisante à au moins un traitement de fond (ARMM) autre que le méthotrexate.
Les patients traités par l'étanercept associé au méthotrexate avaient des réponses ACR 20, ACR 50 et ACR 70 ainsi qu'une amélioration des scores DAS et HAQ significativement plus élevées à la fois à 24 et 52 semaines, comparativement aux patients de chacun des groupes en monothérapie (résultats présentés dans le tableau ci-dessous).
Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparativement à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois.
Résultats d'efficacité clinique à 12 mois : comparaison de l'étanercept vs. méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans
_Critère Méthotrexate Étanercept Étanercept + Méthotrexate
(n = 228) (n = 223) (n = 231)
Réponses ACR^a
ACR 20 58,8 % 65,5 % 74,5 % ^†,φ
ACR 50 36,4 % 43,0 % 63,2 % ^†,φ
ACR 70 16,7 % 22,0 % 39.8 % ^†,φ
DAS
Score à l'inclusion^b 5,5 5,7 5,5
Score semaine 52^b 3,0 3,0 2,3 ^†,φ Rémission^c 14 % 18 % 37 % ^†,φ
HAQ
Inclusion 1,7 1,7 1,8
Semaine 52 1,1 1,0 0,8 ^{†,φ
a :} les patients qui n'avaient pas terminé les 12 mois de l'étude ont été considérés comme non- répondeurs.
^{b :} les valeurs du score du Disease Activity Score (DAS) sont des moyennes.
^{c :} la rémission est définie par le DAS.
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : † = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes de l'étanercept + le méthotrexate vs le méthotrexate et φ = p < 0,05 pour les comparaisons des groupes de l'étanercept + le méthotrexate vs l'étanercept.
L'évolution radiographique à 12 mois était significativement moins importante dans le groupe étanercept que dans le groupe méthotrexate, alors que l'association était significativement meilleure que chacune des monothérapies pour ralentir l'évolution radiographique (voir figure ci-dessous).
Progression radiographique : comparaison d'Etanercept, du méthotrexate et
d'Etanercept + méthotrexate chez des patients ayant une PR d'ancienneté de 6 mois à 20 ans (résultats à 12 mois)
Méthotrexate
Étanercept
_ion Étanercept + Méthotrexate
_lu^s
_in^c
'
_s ^l
uⁱ
ep
n ^d
_ti^o
c^a
_ifⁱ
od
M
STS Érosions SPA
Valeur du p lors des comparaisons deux à deux : * = p < 0,05 pour les comparaisons de l'étanercept contre le méthotrexate, † = p < 0,05 pour les comparaisons de l'étanercept + le méthotrexate contre le méthotrexate et Ф = p < 0,05 pour les comparaisons de l'étanercept + le méthotrexate contre l'étanercept.
Des avantages significatifs avec l'étanercept associé au méthotrexate comparativement à l'étanercept en monothérapie et au méthotrexate en monothérapie ont aussi été observés après 24 mois. De même, des avantages significatifs avec l'étanercept en monothérapie comparativement au méthotrexate en monothérapie ont été observés après 24 mois.
Dans une analyse où tous les patients sortis prématurément de l'étude, quelle qu'en soit la raison, étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 24 mois était plus élevé dans le groupe de l'étanercept associé au méthotrexate, comparativement à l'étanercept seul et au méthotrexate seul (respectivement 62 %, 50 % et 36 % ;
p < 0,05). La différence entre l'étanercept seul et le méthotrexate seul a aussi été significative
(p < 0,05). Parmi les patients ayant terminé la totalité des 24 mois de traitement dans l'étude, les taux de patients sans aggravation étaient respectivement de 78 %, 70 % et 61 %.
La tolérance et l'efficacité de l'étanercept à la dose de 50 mg (deux injections de 25 mg par voie sous- cutanée) administrée une fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 420 patients atteints de PR active. Dans cette étude, 53 patients ont reçu du placebo, 214 patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine et 153 patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine. Les profils d'efficacité et de tolérance des deux schémas
posologiques de l'étanercept ont été similaires à la 8^e semaine sur les signes et symptômes de la PR ; à la 16^e semaine, la non-infériorité entre les deux schémas posologiques n'a pas été démontrée.
Patients adultes atteints de rhumatisme psoriasique
L'efficacité de l'étanercept a été évaluée au cours d'une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 205 patients atteints de rhumatisme psoriasique. Les patients étaient âgés de 18 à 70 ans et souffraient d'un rhumatisme psoriasique actif (≥ 3 articulations gonflées et ≥ 3 articulations douloureuses) dans au moins l'une de ces formes : (1) atteinte interphalangienne distale (AID) ; (2) polyarthrite (absence de nodules rhumatoïdes et présence de psoriasis) ; (3) arthropathie destructrice ; (4) rhumatisme psoriasique asymétrique ; ou (5) ankylose vertébrale de type inflammatoire. Les patients avaient également des plaques de psoriasis constituant une lésion dont le diamètre devait être ≥ 2 cm.
Les patients étaient préalablement traités avec des AINS (86 %), des ARMM (80 %) et des corticoïdes (24 %). Les patients habituellement traités par méthotrexate (stable depuis ≥ 2 mois) pouvaient continuer le méthotrexate à une dose constante ≤ 25 mg/semaine. Des doses de 25 mg d'étanercept (selon les études destinées à l'établissement de la posologie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo étaient administrées par voie SC deux fois par semaine pendant 6 mois. A la fin de l'étude en double aveugle, les patients pouvaient entrer dans une étude d'extension en ouvert au long cours pour une durée totale allant jusqu'à 2 ans.
Les réponses cliniques ont été exprimées en pourcentages de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 et en pourcentages d'amélioration du Critère de Réponse du Rhumatisme Psoriasique (PsARC). Les résultats sont résumés dans le tableau ci-après.
Réponses des patients atteints de rhumatisme psoriasique dans l'essai contrôle contre placebo

Réponse du rhumatisme psoriasique		Pourcentage de patients
		Placebo n = 104	Étanercepta n = 101
ACR 20	Mois 3	15	59b
	Mois 6	13	50b
ACR 50	Mois 3	4	38b
	Mois 6	4	37b
ACR 70	Mois 3	0	11b
	Mois 6	1	9c
PsARC	Mois 3	31	72b
	Mois 6	23	70b

^a Étanercept 25 mg SC deux fois par semaine
^b p < 0,001, étanercept vs placebo
^c p < 0,01, étanercept vs placebo
Parmi les patients atteints de rhumatisme psoriasique ayant reçu de l'étanercept, les réponses cliniques étaient visibles dès la première évaluation (à 4 semaines) et se maintenaient pendant les 6 mois de traitement. L'étanercept a été significativement meilleur que le placebo sur tous les paramètres évaluant l'activité de la maladie (p < 0,001) et les réponses étaient similaires avec et sans traitement concomitant par le méthotrexate. La qualité de vie des patients atteints de rhumatisme psoriasique a été évaluée à plusieurs moments à l'aide de l'indice d'incapacité de l'échelle HAQ. L'indice d'incapacité était significativement amélioré à tous les temps d'évaluation chez les patients atteints de rhumatisme psoriasique traités par l'étanercept par rapport au groupe placebo (p < 0,001).
Les modifications radiographiques ont été évaluées dans l'étude sur le rhumatisme psoriasique. Des radiographies des mains et des poignets ont été réalisées à l'inclusion et à 6, 12 et 24 mois. Le STS modifié à 12 mois est présenté dans le tableau ci-dessous. Dans une analyse où tous les patients sortis de l'étude, quelle qu'en soit la raison, étaient considérés comme s'étant aggravés, le pourcentage de
patients sans aggravation (variation du STS ≤ 0,5) à 12 mois était plus élevé dans le groupe de l'étanercept comparativement au groupe placebo (respectivement 73 % contre 47 %, p ≤ 0,001). L'effet de l'étanercept sur l'aggravation radiographique était maintenu chez les patients qui continuaient le traitement au cours de la deuxième année. Le ralentissement des dommages structuraux articulaires périphériques était observé chez des patients ayant une atteinte polyarticulaire symétrique.
Évolution moyenne annualisée (ES) du score total de sharp depuis l'inclusion

Temps	Placebo (n = 104)	Étanercept (n = 101)
Mois 12	1,00 (0,29)	-0,03 (0,09)a

ES = erreur standard
^a : p = 0,0001
Les capacités fonctionnelles ont été améliorées avec le traitement par l'étanercept pendant la période en double aveugle, et ce bénéfice a été maintenu au cours de l'exposition à long terme jusqu'à 2 ans.
Dans la forme axiale du rhumatisme psoriasique, proche de la spondylarthrite ankylosante, et dans la forme mutilante, les preuves d'efficacité de l'étanercept sont insuffisantes en raison du nombre trop faible de patients étudiés.
Aucune étude n'a été effectuée chez des patients atteints de rhumatisme psoriasique avec le schéma posologique de 50 mg avec administration une fois par semaine. Les preuves de l'efficacité du schéma posologique d'une fois par semaine dans cette population de patients reposent sur des données provenant d'une étude chez des patients atteints de spondylarthrite ankylosante.
Patients adultes atteints de spondylarthrite ankylosante
L'efficacité de l'étanercept dans la spondylarthrite ankylosante a été évaluée dans 3 études randomisées, en double aveugle qui ont comparé l'administration deux fois par semaine de l'étanercept 25 mg par rapport au placebo. Un total de 401 patients a été inclus, dont 203 étaient traités par l'étanercept. La plus importante de ces études (n = 277) a inclus des patients âgés de 18 à 70 ans et qui avaient une spondylarthrite ankylosante active définie par des scores d'échelle visuelle analogique (VAS) ≥ 30 pour la durée et l'intensité moyennes de la raideur matinale, associée à des scores
VAS ≥ 30 pour au moins 2 des 3 paramètres suivants : évaluation globale par le patient ; moyenne des valeurs VAS pour la douleur dorsale nocturne et la douleur dorsale totale ; moyenne des 10 questions de l'Indice Fonctionnel de la Spondylarthrite Ankylosante de Bath (BASFI). Les patients recevant des ARMM, des AINS ou des corticoïdes pouvaient continuer ces traitements à des doses constantes. Les patients présentant une ankylose complète de la colonne vertébrale n'ont pas été inclus dans l'étude. Des doses de 25 mg d'étanercept (déterminées lors des études destinées à l'établissement de la posologie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde) ou de placebo ont été administrées par voie sous-cutanée deux fois par semaine pendant 6 mois chez 138 patients.
Le critère principal d'efficacité (ASAS 20) consistait en une amélioration ≥ 20% d'au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS (Assessment in Ankylosing Spondylitis : évaluations globales par le patient, douleur dorsale, BASFI et inflammation) et à l'absence d'aggravation du domaine restant. Les réponses ASAS 50 et ASAS 70 consistaient en des améliorations respectives de 50 % et 70 % sur les mêmes critères.
Comparé au placebo, le traitement avec l'étanercept a montré des améliorations significatives des réponses ASAS 20, ASAS 50 et ASAS 70 dès la deuxième semaine après l'initiation du traitement.
Réponses des patients atteints de spondylarthrite ankylosante dans un essai contrôlé contre placebo

	Pourcentage de patients
Réponse de la spondylarthrite ankylosante	Placebo n = 139	Étanercept N = 138
ASAS 20
2 semaines	22	46a
3 mois	27	60a
6 mois	23	58a
ASAS 50
2 semaines	7	24a
3 mois	13	45a
6 mois	10	42a
ASAS 70
2 semaines	2	12b
3 mois	7	29b
6 mois	5	28b

^a p < 0,001, étanercept vs placebo
^b p = 0,002, étanercept vs placebo
Parmi les patients atteints de spondylarthrite ankylosante ayant reçu de l'étanercept, les réponses cliniques sont apparues dès la première visite (2 semaines) et se sont maintenues au cours des 6 mois de traitement. Les réponses étaient similaires chez les patients qui recevaient initialement ou non des traitements concomitants.
Des résultats similaires ont été obtenus au cours des deux essais d'effectifs moins importants réalisés dans la spondylarthrite ankylosante.
Dans une quatrième étude, la toléranceé et l'efficacité de l'étanercept 50 mg (deux injections sous- cutanées de 25 mg) administré une fois par semaine vs l'étanercept 25 mg administré deux fois par semaine ont été évaluées dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo chez 356 patients atteints de spondylarthrite ankylosante active. Les profils de tolérance et d'efficacité des schémas posologiques de 50 mg une fois par semaine et de 25 mg deux fois par semaine ont été similaires.
Patients adultes atteints de spondyloarthrite axiale non radiographique
Étude 1
L'efficacité de l'étanercept dans la spondyloarthrite axiale non radiographique (SpA axiale NR) a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de
12 semaines. L'étude a évalué 215 patients adultes (population en intention de traiter modifiée) atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme répondant aux critères de classification ASAS pour la spondyloarthrite axiale, mais ne répondant pas aux critères New York modifiés pour la SA. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une intolérance à au moins deux AINS. Au cours de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu 50 mg d'étanercept par semaine ou un placebo pendant 12 semaines. Le critère principal d'efficacité (ASAS 40) consistait en une amélioration de 40 % d'au moins 3 des 4 domaines du critère ASAS, sans aggravation du domaine restant. La période de traitement en double aveugle était suivie d'une période de traitement en ouvert au cours de laquelle tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept par semaine pendant une durée complémentaire pouvant aller jusqu'à 92 semaines. Des IRM de l'articulation sacro-iliaque et du rachis ont été réalisées pour évaluer l'inflammation à l'inclusion et aux semaines 12 et 104.
Comparé au placebo, le traitement avec l'étanercept a montré une amélioration statistiquement significative des réponses ASAS 40, ASAS 20 et ASAS 5/6. Une amélioration significative de la
rémission partielle ASAS et de la réponse BASDAI 50 a également été observée. Les résultats obtenus à la semaine 12 sont présentés dans le tableau ci-dessous.
Réponses d'efficacité dans l'étude contre placebo sur la SpA axiale : pourcentage de patients ayant atteint les objectifs

Réponses cliniques en double aveugle à la semaine 12	Placebo N = 106 à 109*	Étanercept N = 103 à 105*
ASAS** 40	15,7	32,4b
ASAS 20	36,1	52,4c
ASAS 5/6	10,4	33,0a
Rémission partielle ASAS	11,9	24,8c
BASDAI*** 50	23,9	43,8b

*Des données complètes n'ont pas pu être obtenues pour chaque objectif chez tous les patients. **ASAS = Assessments in Spondyloarthritis International Society
***Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index
^a p < 0,001, ^b : < 0,01 et ^c : < 0,05 respectivement entre l'étanercept et le placebo
À la semaine 12, une amélioration statistiquement significative du score SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) pour l'articulation sacro-iliaque (ASI) mesurée par IRM a été observée chez les patients recevant de l'étanercept. La variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale était de 3,8 pour les patients traités par l'étanercept (n = 95) contre 0,8 pour les patients ayant reçu le placebo (n = 105) (p < 0,001). À la semaine 104, la variation moyenne par rapport à la valeur initiale du score SPARCC mesuré par IRM pour tous les patients traités par l'étanercept était de 4,64 pour l'ASI (n = 153) et de 1,40 pour la colonne vertébrale (n = 154).
Comparé au placebo, l'étanercept a permis une amélioration significativement plus importante de la plupart des évaluations de la capacité fonctionnelle et de la qualité de vie liées à la santé entre l'inclusion et la semaine 12, y compris le BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), le score sur l'état de santé général EuroQol 5D et la composante physique du score SF-36.
Chez les patients atteints de SpA axiale NR traités par l'étanercept, les réponses cliniques étaient visibles au moment de la première visite (2 semaines) et ont été maintenues pendant 2 ans de traitement. Les améliorations de la qualité de vie et de la fonction physique ont été également maintenues pendant les 2 ans de traitement. Les données de ces 2 années n'ont pas révélé de nouveaux signaux de sécurité. À la semaine 104, 8 patients ont progressé à un score bilatéral de grade 2 par radiographie de la colonne vertébrale selon les critères radiographiques de New York modifiés, indicateurs de spondyloarthropathie axiale.
Étude 2
Cette étude sur 3 périodes, multicentrique, en ouvert, de phase IV, a permis d'évaluer l'arrêt et la reprise du traitement par étanercept chez des patients atteints de SpA axiale NR active ayant obtenu une réponse adéquate (maladie inactive définie par un score d'activité de la maladie de la spondylarthrite ankylosante [ASDAS — Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score] protéine C réactive [CRP] inférieur à 1,3) après 24 semaines de traitement.
209 patients adultes atteints de SpA axiale NR active (âge : 18 à 49 ans), définis comme des patients répondant aux critères de classification de la Société internationale de spondylarthrite (ASAS) de la spondyloarthrite axiale (mais ne répondant pas aux critères de New York modifiés pour la SA), présentant des résultats positifs à l'IRM (inflammation active à l'IRM suggérant fortement une sacro- iliite associée à une SpA) et/ou une CRP-hs positive (définie comme une protéine C réactive de haute sensibilité [CRP-hs] > 3 mg/l) et des symptômes actifs définis par un ASDAS-CRP supérieur ou égal à 2,1 lors de la visite de sélection, ont reçu 50 mg d'étanercept par semaine en ouvert ainsi qu'un traitement de fond par AINS à dose stable, à dose anti-inflammatoire optimale tolérée pendant
24 semaines durant la Période 1. Les patients devaient également présenter une réponse inadéquate ou une intolérance à deux AINS ou plus. À la semaine 24, 119 (57 %) patients ont atteint le stade de maladie inactive et sont entrés dans la phase d'arrêt de traitement de 40 semaines de la Période 2, au
cours de laquelle les sujets ont arrêté le traitement par étanercept, tout en conservant l'AINS en traitement de fond. La principale mesure de l'efficacité était la survenue d'une poussée (définie par un ASDAS-vitesse de sédimentation (VS) supérieur ou égal à 2,1) dans les 40 semaines suivant l'arrêt de l'étanercept. Les patients qui ont eu des poussées ont été retraités avec de l'étanercept à raison de
50 mg par semaine pendant 12 semaines (Période 3).
Au cours de la Période 2, la proportion de patients ayant eu ≥ 1 poussée est passée de 22 % (25/112) à la semaine 4 à 67 % (77/115) à la semaine 40. Dans l'ensemble, 75 % (86/115) des patients ont présenté une poussée à différents moments au cours des 40 semaines suivant l'arrêt de l'étanercept.
L'objectif principal secondaire de l'Étude 2 était le délai d'apparition d'une poussée après l'arrêt de l'étanercept ainsi que le délai d'apparition d'une poussée chez les patients de l'Étude 1 ayant satisfait aux critères d'éligibilité de la phase d'arrêt de l'Étude 2 et ayant poursuivi le traitement par étanercept.
Le délai médian d'apparition d'une poussée après l'arrêt de l'étanercept était de 16 semaines (IC à
95 % : 13-24 semaines). Moins de 25 % des patients de l'Étude 1 qui n'ont pas eu d'arrêt de traitement ont présenté une poussée sur l'équivalent de 40 semaines comme dans la Période 2 de l'Étude 2. Le délai d'apparition d'une poussée était significativement plus court chez les sujets ayant arrêté le traitement par étanercept (Étude 2) que chez ceux ayant reçu un traitement continu par étanercept (Étude 1), p < 0,0001.
Sur les 87 patients entrés dans la Période 3 et ayant été retraités par étanercept à raison de 50 mg par semaine pendant 12 semaines, 62 % (54/87) ont de nouveau atteint le stade de maladie inactive, et 50 % d'entre eux l'ont atteint en 5 semaines (IC à 95 % : 4-8 semaines).
Patients adultes atteints de psoriasis en plaques
L'utilisation de l'étanercept est recommandée chez les patients définis à la rubrique 4.1. Les patients « en échec » dans la population cible sont définis comme présentant une réponse insuffisante
(PASI < 50 ou PGA insatisfaisant), ou une aggravation de la maladie au cours du traitement avec au moins chacun des trois traitements systémiques majeurs disponibles utilisés à une posologie adéquate pendant une durée suffisamment longue pour évaluer la réponse au traitement.
L'efficacité de l'étanercept par rapport aux autres traitements systémiques chez les patients avec un psoriasis modéré à sévère (répondeurs aux autres traitements systémiques) n'a pas été évaluée dans des études comparant directement l'étanercept aux autres traitements systémiques. À la place, l'efficacité et ma tolérance de l'étanercept ont été évaluées dans quatre études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo. Le critère primaire d'efficacité dans les quatre études était la proportion de patients dans chaque groupe de traitement qui atteignait le PASI 75 (c'est‑à-dire, une amélioration par rapport à l'inclusion d'au moins 75 % du score Psoriasis Area and Severity Index) à 12 semaines.
L'étude 1 était une étude de phase 2 chez des patients âgés d'au moins 18 ans et présentant un psoriasis en plaques actif mais cliniquement stable atteignant au moins 10 % de la surface corporelle. Cent douze (112) patients ont été randomisés pour recevoir une dose de 25 mg d'étanercept (n = 57) ou du placebo (n = 55) deux fois par semaine pendant 24 semaines.
L'étude 2 a évalué 652 patients atteints de psoriasis chronique en plaques avec les mêmes critères d'inclusion que dans l'étude 1 et un PASI ≥ 10 au moment du screening.
L'étanercept a été administré à des doses de 25 mg une fois par semaine, 25 mg deux fois par semaine ou 50 mg deux fois par semaine pendant 6 mois consécutifs. Au cours des 12 premières semaines de la période de traitement en double aveugle, les patients ont reçu du placebo ou l'une des trois doses d'étanercept décrites ci-dessus. Après 12 semaines de traitement, les patients du groupe placebo ont commencé le traitement en aveugle par l'étanercept (25 mg deux fois par semaine) ; les patients dans les groupes de traitement actif ont continué jusqu'à la semaine 24, à la dose à laquelle ils avaient été initialement randomisés.
L'étude 3 a évalué 583 patients et les critères d'inclusion étaient les mêmes que dans l'étude 2. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 25 mg ou 50 mg d'étanercept, ou du placebo, deux fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 25 mg d'étanercept deux fois par semaine en ouvert pendant 24 semaines supplémentaires.
L'étude 4 a évalué 142 patients et les critères d'inclusion étaient similaires à ceux des études 2 et 3. Dans cette étude, les patients ont reçu une dose de 50 mg d'étanercept ou du placebo une fois par semaine pendant 12 semaines ; puis tous les patients ont reçu 50 mg d'étanercept une fois par semaine en ouvert pendant 12 semaines supplémentaires.
Dans l'étude 1, le groupe traité par l'étanercept avait une proportion significativement plus élevée de patients présentant une réponse PASI 75 à la semaine 12 (30 %) comparativement au groupe traité par placebo (2 %) (p < 0,0001). À 24 semaines, 56 % des patients dans le groupe traité par l'étanercept avaient atteint le PASI 75 comparativement à 5 % des patients traités par placebo. Les résultats principaux des études 2, 3 et 4 sont présentés ci-dessous.
Réponses des patients atteints de psoriasis dans les études 2, 3 et 4

Réponse (%)	Étude 2					Étude 3			Étude 4
	Placebo	Étanercept				Placebo	Étanercept		Placebo	Étanercept
		25 mg 2 fois/sem		50 mg 2 fois/sem			25 mg 2 fois/ sem	50 mg 2 fois/ sem		50 mg 1 fois/ sem	50 mg 1 fois/ sem
	n = 166	n = 162	n = 162	n = 164	n = 164	n = 193	n = 196	n = 196	n = 46	n = 96	n = 90
	sem 12	sem 12	sem 24a	sem 12	sem 24a	sem 12	sem 12	sem 12	sem 12	sem 12	sem 24a
PASI 50	14	58*	70	74*	77	9	64*	77*	9	69*	83
PASI 75	4	34*	44	49*	59	3	34*	49*	2	38*	71
DSGAb pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes	5	34*	39	49*	55	4	39*	57*	4	39*	64

*p ≤ 0,0001 comparé au placebo
^a Aucune comparaison statistique par rapport au placebo n'a été faite à la semaine 24 dans les études 2 et 4 étant donné que le groupe initialement sous placebo a commencé à recevoir de l'étanercept 25 mg deux fois/sem ou 50 mg une fois/sem à partir de la semaine 13 jusqu'à la semaine 24.
^b Dermatologist Static Global Assessment Pas de lésions apparentes ou presque pas de lésions apparentes, défini par 0 ou 1 sur une échelle de 0 à 5.
Parmi les patients atteints de psoriasis en plaques qui recevaient de l'étanercept, des réponses significatives comparativement au placebo sont apparues à la première visite (2 semaines) et ont été maintenues durant les 24 semaines de traitement.
L'étude 2 comprenait également une période d'arrêt du traitement au cours de laquelle les patients qui avaient atteint une amélioration du PASI d'au moins 50 % à la semaine 24 arrêtaient le traitement. L'apparition d'un rebond (PASI ≥ 150% de la valeur à l'inclusion) et le délai de rechute (définie par la perte d'au moins la moitié de l'amélioration obtenue entre l'inclusion et la semaine 24) ont été évalués chez les patients qui n'étaient plus sous traitement. Au cours de la période sans traitement, les symptômes du psoriasis sont progressivement réapparus avec un délai médian de rechute de 3 mois. Aucun effet rebond de la maladie et aucun événement indésirable grave lié au psoriasis n'ont été observés. Il existe des données montrant le bénéfice de la reprise du traitement par l'étanercept chez les patients qui répondaient initialement au traitement.
Dans l'étude 3, la majorité des patients (77 %) qui étaient initialement randomisés à la dose de 50 mg deux fois par semaine et avaient leur dose d'étanercept abaissée à 25 mg deux fois par semaine à la semaine 12 ont eu une réponse PASI 75 maintenue jusqu'à la semaine 36. Pour les patients qui recevaient 25 mg deux fois par semaine tout au long de l'étude, la réponse PASI 75 continuait de s'améliorer entre les semaines 12 et 36.
Dans l'étude 4, le groupe traité par l'étanercept avait une proportion plus élevée de patients avec une réponse PASI 75 à la semaine 12 (38 %) comparativement au groupe traité par placebo (2 %)
(p < 0,0001). Pour les patients qui recevaient 50 mg une fois par semaine tout au long de l'étude, les réponses d'efficacité ont continué à s'améliorer avec un PASI 75 à la semaine 24 atteignant 71 %.
Dans les études à long terme (jusqu'à 34 mois) et en ouvert au cours desquelles l'étanercept a été administré sans interruption, les réponses cliniques étaient maintenues et la tolérance était comparable aux études à court terme.
Une analyse des données cliniques n'a révélé aucune caractéristique de la maladie à l'inclusion qui pourrait conduire les cliniciens à sélectionner le type de posologie le plus approprié (intermittent ou continu). En conséquence, le choix d'un traitement intermittent ou continu doit être basé sur le jugement du médecin et les besoins individuels des patients.
Anticorps contre l'étanercept
Des anticorps contre l'étanercept ont été détectés dans le sérum de patients traités par l'étanercept. Ces anticorps étaient généralement non-neutralisants et transitoires. Il semble qu'il n'y a aucune corrélation entre le développement d'anticorps et un effet clinique ou des effets secondaires.
Population pédiatrique
Enfants atteints d'arthrite juvénile idiopathique
La tolérance et l'efficacité de l'étanercept ont été évaluées dans une étude en deux phases sur
69 enfants ayant une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire avec différentes formes de début de la maladie (polyarthrite, pauciarthrite, origine systémique). Les patients inclus dans l'étude étaient âgés de 4 à 17 ans avec une arthrite juvénile idiopathique d'évolution polyarticulaire d'intensité modérée à sévère, réfractaires ou intolérants au méthotrexate. Une dose stable d'un seul anti-inflammatoire non stéroïdien et/ou de prednisone (0,2 mg/kg/jour ou 10 mg maximum) a été maintenue chez les patients. Dans la première phase de l'étude, tous les patients ont reçu 0,4 mg/kg (maximum 25 mg par injection) d'étanercept administré par voie sous-cutanée deux fois par semaine. Dans la deuxième phase, les patients avec une réponse clinique à 90 jours ont été randomisés pour soit rester sous l'étanercept, soit recevoir un placebo pendant quatre mois avec évaluation de la rechute clinique. Les réponses ont été mesurées en utilisant l'ACR Pedi 30, définie par une amélioration
≥ 30 % d'au moins 3 des 6 critères et une aggravation ≥ 30 % d'au plus 1 des 6 critères, incluant le nombre d'articulations atteintes, la limitation des mouvements, les évaluations globales par le médecin et par le patient/parent, le handicap fonctionnel et la vitesse de sédimentation (vs). La rechute clinique était définie comme une aggravation ≥ 30 % de trois des six critères et une amélioration ≥ 30 % d'au plus un des six critères ainsi qu'un minimum de 2 articulations atteintes.
Dans la première phase de l'étude, 51 des 69 patients (74 %) ont bénéficié d'une réponse clinique et ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude. Dans la deuxième phase de l'étude, 6 des 25 patients (24 %) maintenus sous l'étanercept ont eu une rechute clinique en comparaison à 20 sur 26 patients (77 %) sous placebo (p = 0,007). À partir du début de la deuxième phase de l'étude, la médiane du délai de rechute clinique a été ≥ 116 jours pour les patients ayant reçu de l'étanercept et 28 jours pour les patients sous placebo. Parmi les patients qui ont bénéficié d'une réponse clinique à 90 jours et qui ont été inclus dans la deuxième phase de l'étude, certains des patients maintenus sous l'étanercept ont continué à s'améliorer entre le troisième mois et le septième mois, alors que ceux sous placebo ne se sont pas améliorés.
Dans une étude d'extension de tolérance, en ouvert, 58 patients pédiatriques de l'étude mentionnée ci- dessus (à partir de l'âge de 4 ans au moment du recrutement) ont continué à être traités par l'étanercept
pour une durée allant jusqu'à 10 ans. Les taux d'événements indésirables graves et d'infections graves n'ont pas augmenté avec une exposition à long terme.
La sécurité à long terme d'une monothérapie par l'étanercept (n = 103), d'étanercept plus méthotrexate (n = 294) ou d'une monothérapie par le méthotrexate (n = 197) a été évaluée pendant une période maximale de 3 ans dans un registre de 594 enfants âgés de 2 à 18 ans ayant une arthrite juvénile idiopathique, parmi lesquels 39 étaient âgés de 2 à 3 ans. En général, les infections ont été plus fréquemment rapportées chez les patients traités par étanercept comparé au méthotrexate seul (3,8 contre 2 %), et les infections associées à l'utilisation d'étanercept ont été de nature plus sévère.
Dans une autre étude en ouvert à un bras (n = 127), 60 patients atteints d'une oligoarthrite
extensive (OE) (15 patients âgés de 2 à 4 ans, 23 patients âgés de 5 à 11 ans et 22 patients âgés de 12 à 17 ans), 38 patients atteints d'une arthrite liée à l'enthésite (âgés de 12 à 17 ans) et 29 patients atteints d'une arthrite psoriasique (âgés de 12 à 17 ans) ont été traités par l'étanercept à une dose de 0,8 mg/kg (au maximum 50 mg par injection) administrée une fois par semaine pendant 12 semaines. Dans chaque sous-type d'AJI, la majorité des patients a répondu aux critères de l'ACR Pedi 30 et a montré une amélioration clinique des critères d'évaluation secondaires, tels que le nombre d'articulations douloureuses et l'évaluation globale du médecin. Le profil de tolérance est similaire à celui observé dans les autres études dans l'AJI.
Sur les 127 patients de l'étude mère, 109 ont participé à l'étude d'extension en ouvert et ont fait l'objet d'un suivi pendant 8 années supplémentaires, soit une durée totale allant jusqu'à 10 ans. À la fin de l'étude d'extension, 84/109 (77 %) patients avaient terminé l'étude ; 27 (25 %) prenaient activement de l'étanercept, 7 (6 %) avaient arrêté le traitement en raison d'une maladie faible/inactive ; 5 (5 %) avaient repris de l'étanercept après un arrêt antérieur du traitement ; et 45 (41 %) avaient arrêté l'étanercept (mais restaient en observation) ; 25/109 (23 %) patients ont définitivement quitté l'étude. Les améliorations de l'état clinique obtenues dans l'étude mère ont été généralement maintenues pour tous les critères d'efficacité pendant toute la période de suivi. Les patients prenant activement de l'étanercept ont pu entrer dans une période d'arrêt- retraitement facultative une fois au cours de l'étude d'extension, en fonction de la réponse clinique évaluée par l'investigateur. 30 patients sont entrés dans la période d'arrêt du traitement. Il a été rapporté que 17 patients avaient présenté une poussée (définie comme une aggravation ≥ 30 % d'au moins 3 des 6 critères de l'ACR Pedi avec une amélioration ≥ 30 % d'au plus 1 des 6 critères restants et un minimum de 2 articulations atteintes) ; le délai médian de poussée après l'arrêt de l'étanercept a été de 190 jours. 13 patients ont été re-traités et le délai médian de re-traitement après l'arrêt a été estimé à 274 jours. En raison du faible nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.
Le profil de sécurité est similaire à celui observé dans l'étude mère.
Aucune étude n'a été réalisée chez les patients atteints d'une arthrite juvénile idiopathique pour évaluer les effets de la poursuite du traitement par l'étanercept chez les patients non répondeurs dans un délai de 3 mois après l'initiation du traitement par l'étanercept. En outre, aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de la diminution de la dose recommandée d'étanercept après un traitement à long terme chez les patients atteints d'une AJI.
Enfants atteints de psoriasis en plaques
L'efficacité de l'étanercept a été évaluée dans une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, versus placebo réalisée chez 211 enfants âgés de 4 à 17 ans atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère (défini par un score PGA ≥ 3, une surface cutanée atteinte ≥ 10 % et un PASI ≥ 12). Les patients inclus avaient déjà reçu un traitement par photothérapie ou un traitement systémique, ou étaient mal contrôlés par un traitement topique.
Les patients recevaient soit 0,8 mg/kg d'étanercept (jusqu'à 50 mg) soit le placebo une fois par semaine pendant 12 semaines. À 12 semaines, davantage de patients étaient répondeurs (exemple : PASI 75) dans le groupe étanercept comparativement au groupe placebo.
Résultats à 12 semaines chez les enfants atteints de psoriasis en plaques

	Étanercept 0,8 mg/kg 1 fois/sem (N = 106)	Placebo (N = 105)
PASI 75, n (%)	60 (57 %)a	12 (11 %)
PASI 50, n (%)	79 (75 %) a	24 (23 %)
PGA « blanchi » ou « quasi blanchi », n (%)	56 (53 %) a	14 (13 %)

Abréviation : PGA - évaluation globale par le médecin
^a p < 0,0001 comparé au placebo
Après la période de traitement en double aveugle de 12 semaines, tous les patients recevaient
0,8 mg/kg d'étanercept (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine pendant 24 semaines supplémentaires. Les réponses observées pendant la période en ouvert étaient similaires à celles observées pendant la période en double aveugle.
Pendant une période randomisée d'arrêt, un nombre significativement plus élevé de patients re- randomisés dans le groupe placebo a présenté une rechute (perte de la réponse au PASI 75), en comparaison aux patients re-randomisés dans le groupe étanercept. En traitement continu, les réponses étaient maintenues jusqu'à 48 semaines.
La tolérance et l'efficacité à long terme de l'étanercept 0,8 mg/kg (jusqu'à 50 mg) une fois par semaine ont été évaluées dans une étude d'extension en ouvert chez 181 patients pédiatriques atteints de psoriasis en plaques pendant une période maximale de 2 ans après l'étude de 48 semaines décrite ci-dessus. L'expérience à long terme avec l'étanercept était généralement comparable à celle de l'étude initiale de 48 semaines et n'a révélé aucune nouvelle donnée de sécurité.