Naloxone chlorhydrate 1,25 mg + oxycodone chlorhydrate 2,5 mg comprimé à libération prolongée

Chlorhydrate d'oxycodone

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'oxycodone atteint 87 % après administration par voie orale.

Distribution

Après absorption, l'oxycodone est distribué dans l'ensemble de l'organisme. Le taux de fixation aux protéines plasmatiques de l'oxycodone est d'environ 45 %. L'oxycodone traverse la barrière placentaire et peut être retrouvé dans le lait maternel.

Biotransformation

L'oxycodone est métabolisé au niveau intestinal et hépatique en noroxycodone, oxymorphone et en dérivés glucuroconjugués. La noroxycodone, l'oxymorphone et la noroxymorphone sont produits via le métabolisme du cytochrome P450. Chez l'homme, la quinidine diminue la production d'oxymorphone sans altérer considérablement les propriétés pharmacodynamiques de l'oxycodone.

Les métabolites ne sont pas considérés comme contribuant à l'activité pharmacologique globale.

Elimination

L'oxycodone et ses métabolites sont excrétés dans les urines et les selles.

Chlorhydrate de naloxone

Absorption

Après administration par voie orale, la naloxone a une très faible disponibilité systémique (< 3%).

Distribution

La naloxone passe à travers le placenta. Il n'y a pas de données sur le passage de la naloxone dans le lait maternel.

Biotransformation et élimination

Après administration parentérale, la demi-vie plasmatique de la naloxone est d'environ une heure. Sa durée d'action dépend de la dose et de la voie d'administration, l'injection intra-musculaire produisant un effet de plus longue durée qu'une administration par voie intraveineuse.

La naloxone est métabolisée dans le foie et excrétée dans les urines. Les métabolites principaux de la naloxone sont la naloxone glucuronide, 6β-naloxol et leurs dérivés glucuroconjugués.

Association chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone (OXSYNIA LP)

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l'oxycodone contenu dans OXSYNIA LP sont équivalentes à celles du chlorhydrate d'oxycodone, comprimés à libération prolongée administrés de façon concomitante au chlorhydrate de naloxone, comprimés à libération prolongée.

Différents dosages peuvent être combinés pour s'adapter aux besoins et à la tolérance individuelle du patient aux analgésiques. Bien que les dosages soient interchangeables, il convient de garder à l'esprit que pour le dosage 2,5 mg/1,25 mg, la Cmax de la dose corrigée est légèrement plus élevée (de 27,6 %) que celle associée au dosage de référence, 40 mg/20 mg.

Ceci est comparable pour les dosages 15 mg/7,5 mg et 30 mg/15 mg, dont les Cmax sont plus élevées de 18,6 % et de 18,7 % par rapport à la valeur de référence.

Après l'administration par voie orale de OXSYNIA LP à la dose maximale chez le volontaire sain, les concentrations plasmatiques de naloxone sont trop faibles pour permettre une analyse pharmacocinétique. Afin de conduire une analyse pharmacocinétique, la naloxone-3-glucuronide a été utilisée en tant que marqueur de substitution, du fait des concentrations plasmatiques de ce métabolite assez élevées pour être mesurées.

En général, lors de la prise d'un petit-déjeuner riche en graisses, le pic de la concentration plasmatique (Cmax) et la biodisponibilité de l'oxycodone après administration de chlorhydrate d'oxycodone / chlorhydrate de naloxone par voie orale sont augmentés en moyenne de 16 % à 30 % en comparaison à une administration à jeun. Cette augmentation n'étant pas considérée comme pouvant avoir un impact clinique, OXSYNIA LP peut être administré au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 4.2).

Les études sur le métabolisme du médicament réalisées in vitro ont montré qu'avec OXSYNIA LP des interactions cliniquement significatives sont peu probables.

Patients âgés

Oxycodone :

Pour l'ASCt de l'oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 118 % (90% C.I. : 103, 135) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 114 % (90 % C.I. :102,127). Pour la Cmin de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 128 % (90 % C.I. : 107, 152).

Naloxone :

Pour l'ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 182 % (90 % C.I. : 123, 270) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 173 % (90 % C.I. :107, 280). Pour la Cmin de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 317 % (90 % C.I. : 142, 708).

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l'ASCt de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 128 % (90 % C.I. : 113, 147) pour les patients âgés comparée aux volontaires plus jeunes. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 127 % (90 % C.I. :112,144). Pour la Cmin de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 125 % (90 % C.I. : 105, 148).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Oxycodone :

Pour l'ASC∞ de l'oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 143 % (90 % C.I. : 111, 184), à 319 % (90 % C.I. : 248, 411) et à 310 % (90 % C.I. : 241, 398) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 120 % (90 % C.I. : 99, 144), à 201 % (90 % C.I. : 166, 242) et à 191 % (90 % C.I. : 158, 231) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t*1/2z de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 108 % (90 % C.I. : 70, 146), à 176 % (90 % C.I. : 138, 215) et à 183 % (90 % C.I. : 145, 221) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Naloxone :

Pour l'ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 411 % (90 % C.I. : 152, 1112), à 11518 % (90 % C.I. : 4259, 31149) et à 10666 % (90 % C.I. : 3944, 28847) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 193 % (90 % C.I. : 115, 324), à 5292 % (90 % C.I. : 3148, 8896) et à 5252 % (90 % C.I. : 3124, 8830) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. En raison de l'insuffisance de données disponibles, la t1/2z, et l'ASC∞ correspondantes de la naloxone n'ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont été basées sur les valeurs de l'ASCt.

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l'ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 157 % (90 % C.I. : 89, 279), à 128 % (90 % C.I. : 72, 227) et à 125 % (90 % C.I. : 71, 222) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 141 % (90 % C.I. : 100, 197), 118 % (90 % C.I. : 84, 166) et il y a eu une diminution à 98 % (90 % C.I. : 70, 137) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 117 % (90 % C.I. : 72, 161) et il y a eu une diminution à 77 % (90 % C.I. : 32, 121) et à 94 % (90 % C.I. : 49, 139) pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Patients présentant une insuffisance rénale

Oxycodone :

Pour l'ASC∞ de l'oxycodone, en moyenne il y a eu une augmentation à 153 % (90 % C.I. : 130, 182), à 166 % (90 % C.I. : 140, 196) et à 224 % (90 % C.I. : 190, 266) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 110 % (90 % C.I. : 94, 129), à 135 % (90 % C.I. : 115, 159) et à 167 % (90 % C.I. : 142, 196) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t1/2z de l'oxycodone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 149 %, à 123 % et à 142 % pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Naloxone :

Pour l'ASCt de la naloxone, en moyenne il y a eu une augmentation à 2850 % (90 % C.I. : 369, 22042), à 3910 % (90 % C.I. : 506, 30243) et à 7612 % (90 % C.I. : 984, 58871) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone, en moyenne, il y a eu une augmentation à 1076 % (90 % C.I. : 154, 7502), à 858 % (90 % C.I. : 123, 5981) et à 1675 % (90 % C.I. : 240, 11676) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. En raison de l'insuffisance de données disponibles, la t1/2z et l'ASC∞ correspondantes n'ont pas été calculées. Les comparaisons sur la biodisponibilité de la naloxone ont été basées sur les valeurs de l'ASCt. Les ratios peuvent être influencés par l'incapacité de caractériser entièrement le profil sanguin de la naloxone chez les volontaires sains.

Naloxone-3-glucuronide :

Pour l'ASC∞ de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne il y a eu une augmentation à 220 % (90 % C.I. : 148, 327), à 370 % (90 % C.I. : 249, 550) et à 525 % (90 % C.I. : 354, 781) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la Cmax de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il y a eu une augmentation à 148 % (90 % C.I. :110, 197), à 202 % (90 % C.I. : 151, 271) et à 239 % (90 % C.I. : 179, 320) pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains. Pour la t1/2z de la naloxone-3-glucuronide, en moyenne, il n'y a pas eu de changement significatif pour les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée à sévère comparée aux volontaires sains.

Abus

Afin de ne pas altérer les caractéristiques de la libération prolongée des comprimés, OXSYNIA LP ne doit être ni cassé ni écrasé ni croqué, car cela pourrait conduire à une libération plus rapide des substances actives. De plus, lors de son administration intranasale, la naloxone a une vitesse d'élimination plus lente. Pour ces raisons, l'utilisation abusive de OXSYNIA LP n'aura pas les effets voulus.

Chez des rats dépendants à l'oxycodone, l'administration intraveineuse du chlorhydrate d'oxycodone/chlorhydrate de naloxone selon le rapport 2:1 a provoqué un syndrome de sevrage.

Aucune étude de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée avec l'association oxycodone et naloxone.

L'oxycodone seul n'a pas montré d'effet sur la fertilité et sur le développement embryonnaire dans des études conduites chez le rat mâle et femelle à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg de poids corporel (pc). Elles n'ont pas entraîné de malformations chez le rat à des doses allant jusqu'à 8 mg/kg pc, ni chez le lapin à des doses allant jusqu'à 125 mg/kg de pc.

Cependant, chez le lapin, au cours de l'évaluation statistique, l'analyse individuelle des fœtus a montré une augmentation dose-dépendante de malformations lors du développement fœtal (augmentation de l'incidence de la 27 vertèbre pré-sacrée et des paires de côtes supplémentaires). Lors de l'analyse statistique de ces paramètres sur l'ensemble de la portée, seule l'incidence de la 27 vertèbre pré-sacrée a été augmentée et uniquement dans le groupe traité à 125 mg/kg, dose maternotoxique.

Dans une étude de développement pré et post-natale chez le rat, la génération F1 présentait un poids corporel inférieur à la dose de 6 mg/kg comparativement au poids du groupe contrôle ayant reçu des doses induisant une diminution du poids maternel et la prise de nourriture (NOAEL 2 mg/kg pc). Il n'a été observé aucun effet toxique sur le développement physique, le réflexe, les paramètres de développement sensoriel, les index du comportement et de reproduction.

Les études de toxicité sur la reproduction conventionnelle par voie orale avec la naloxone, montrent qu'à fortes doses, la naloxone n'est pas tératogène ni embryofoetotoxique et n'affecte pas le développement péri- et post-natal.

La naloxone, à très fortes doses (800 mg/kg/jour) a entraîné chez le rat une augmentation du nombre de la mortalité des petits à la naissance et pendant la période post-partum à des doses ayant entraîné une toxicité maternelle significative (par exemple perte de poids, convulsions).

Cependant, chez les petits survivants, aucun effet sur le développement ou le comportement n'a été observé.

Aucune étude de cancérogenèse au long cours n'a été effectuée avec l'association oxycodone/naloxone.

La cancérogénicité a été évaluée dans une étude de 2 ans par gavage oral menée sur des rats Sprague-Dawley. L'oxycodone n'a pas augmenté l'incidence des tumeurs chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 6 mg/kg/jour. Les doses ont été limitées par les effets pharmacologiques de l'oxycodone liés aux opioïdes.

Une étude de cancérogenèse chez le rat sur 24 mois a été réalisée à la dose de 100 mg/kg/jour administrée par voie orale, et une étude de cancérogénicité de 6 mois a été réalisée chez des souris TgrasH2 à des doses allant jusqu'à 200 mg/kg/jour. Dans ces conditions, les résultats de ces deux études indiquent que la naloxone n'a eu aucun effet carcinogène.

L'oxycodone et la naloxone, individuellement, ont montré un potentiel clastogène in vitro. Cependant, dans les études de génotoxicité in vivo et même à des doses toxiques, aucun effet n'a été observé. Les résultats indiquent qu'à des doses thérapeutiques, le risque mutagène chez l'homme de OXSYNIA LP peut être exclu avec suffisamment de certitude.