Naloxégol (oxalate) 12,5 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Laxatifs, antagonistes des récepteurs opioïdes périphériques, Code ATC : A06AH03
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Le naloxégol est un dérivé PEGylé de l'antagoniste des récepteurs opioïdes mu, la naloxone. La PEGylation réduit la perméabilité passive du naloxégol et fait également de cette molécule un substrat pour le transporteur glycoprotéine P. Compte-tenu de la faible perméabilité et de l'efflux plus important du naloxégol au travers de la barrière hémato-encéphalique, liés aux propriétés de substrat de la P-gp, la pénétration du naloxégol dans le SNC est minimale.
Les études in vitro montrent que le naloxégol est un antagoniste neutre complet au niveau des récepteurs opioïdes mu. Le naloxégol agit en se liant aux récepteurs opioïdes mu dans le tractus gastro-intestinal (GI), ciblant les causes sous-jacentes de la CIO (à savoir, réduction de la motilité GI, hypertonicité et augmentation de l'absorption des liquides résultant du traitement opioïde au long cours).
Le naloxégol fonctionne comme un antagoniste des récepteurs opioïdes mu d'action périphérique dans le tractus GI, diminuant par ce moyen les effets constipants des opioïdes sans altérer les effets analgésiques des opioïdes sur le système nerveux central.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude approfondie de l'intervalle QT/QTc (étude TQT), telle que définie par la ligne directrice ICH E14, il n'a pas été observé de modifications cliniquement importantes de la fréquence cardiaque et des intervalles RR, QT, PR ou QRS ou de la morphologie de l'onde T. De plus, aucun problème de sécurité et de tolérance n'a été identifié dans cette étude jusqu'à la dose la plus élevée administrée (150 mg). Conformément à la ligne directrice ICH E14, cela est considéré comme une étude TQT définitivement négative.
Efficacité et sécurité cliniques
CIO chez les patients présentant des douleurs non cancéreuses
L'efficacité et la sécurité du naloxégol chez les patients présentant une CIO et des douleurs non cancéreuses ont été établies lors de deux études cliniques parallèles en double aveugle, contrôlées versus placebo (études Kodiac 4 et Kodiac 5). Les patients prenant des opioïdes par voie orale à une dose d'au moins 30 milligrammes d'équivalent morphine (MEM) par jour depuis au moins 4 semaines avant l'inclusion et souffrant d'une CIO auto-rapportée étaient éligibles.
La CIO a été confirmée à l'issue d'une période de pré-inclusion de deux semaines et elle a été définie comme < 3 selles spontanées (SS) par semaine en moyenne, avec des symptômes de constipation associés à au moins 25 % des selles. Les patients n'étaient autorisés à utiliser aucun laxatif autre que le
laxatif de secours bisacodyl s'ils n'avaient pas eu de selles depuis 72 heures. Une SS a été définie comme une selle évacuée sans prise d'un laxatif de secours au cours des 24 heures précédentes.
Les patients avec un score moyen de douleur à l'échelle numérique (EN) supérieur ou égal à 7 n'ont pas été étudiés en raison du risque de confusion sur l'efficacité du fait de la présence de douleurs non contrôlées. Les patients avec un QTcF > 500 ms lors de la sélection, un antécédent récent d'infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédant la randomisation, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou toute autre maladie cardiovasculaire avérée ont été exclus des études cliniques.
Les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh) ont été exclus des études cliniques de phase III (études Kodiac 4 et 5). Par conséquent, le naloxégol n'a pas été étudié chez les patients atteints de CIO et présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère.
Les deux études avaient la puissance et la stratification nécessaires pour qu'au moins 50 % des patients randomisés dans chaque bras de traitement satisfassent aux critères initiaux pour être classés comme répondeurs inadéquats aux laxatifs (RIL).
Définition d'une réponse inadéquate au(x) laxatif(s)
Pour se qualifier en tant que RIL, les patients devaient avoir rapporté, au cours des deux semaines précédant la première visite de l'étude, des symptômes concomitants de CIO d'intensité au moins modérée alors qu'ils avaient été traités par au moins une classe de laxatifs pendant au minimum quatre jours au cours de la période de présélection de l'étude.
Efficacité
Réponse au cours des 12 semaines du groupe RIL
L'efficacité et la durée de l'effet ont été mesurées dans le cadre du critère principal d'évaluation, à savoir la réponse au cours d'une période de traitement de 12 semaines par le naloxégol, la réponse étant définie comme ≥ 3 SS par semaine et une variation ≥ 1 SS par semaine par rapport à l'inclusion lors d'au moins 9 des 12 semaines de l'étude et lors de 3 des 4 dernières semaines. Le premier des trois critères secondaires d'évaluation ajustés pour la multiplicité était le taux de répondeurs à
12 semaines dans le sous-groupe RIL.
Il y a eu une différence statistiquement significative du taux de répondeurs dans le sous-groupe RIL avec la dose de 25 mg versus placebo dans les études Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p = 0,014). En appliquant la procédure de tests multiples, la significativité statistique a été observée pour le groupe de traitement par 12,5 mg versus placebo dans le sous-groupe RIL de l'étude Kodiac 4 (p = 0,028) mais pas dans l'étude Kodiac 5 (p = 0,074). Dans l'étude Kodiac 4, les taux de réponse dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg du sous-groupe RIL ont été respectivement de 28,8 %, 42,6 % et 48,7 %, alors que dans l'étude Kodiac 5, les taux de réponse correspondants ont été de 31,4 %, 42,4 % et 46,8 %. Dans les données poolées des études Kodiac 4 et Kodiac 5, les taux de répondeurs dans le sous-groupe RIL ont été de 30,1 % pour le placebo, 42,5 % pour la dose de 12,5 mg et 47,7 % pour la dose de 25 mg, avec un risque relatif (IC à 95 %) pour l'effet du traitement versus placebo de 1,410 (1,106 ; 1,797) et 1,584 (1,253 ; 2,001) pour les groupes 12,5 mg et 25 mg respectivement.
Réponse au cours des 12 semaines chez les patients présentant une réponse inadéquate à au moins deux classes de laxatifs
La réponse au naloxégol au cours des 12 semaines a été évaluée dans un sous-groupe de patients avec une réponse inadéquate à au moins deux classes de laxatifs, soit environ 20 % des patients randomisés. Dans une analyse poolée des études Kodiac 4 et Kodiac 5 (90, 88 et 99 patients dans les groupes placebo, 12,5 mg et 25 mg respectivement), des taux de réponse plus élevés dans cette population ont été observés pour le groupe 25 mg versus placebo (p = 0,040). Les taux de répondeurs dans cette population ont été de 30,0 % avec le placebo, 44,3 % avec la dose de 12,5 mg et 44,4 % avec la dose de 25 mg.
Délai d'obtention de la première selle spontanée (SS)
Le délai d'obtention de la première SS dans le sous-groupe RIL après la prise de la première dose a été
plus court avec la dose de 25 mg versus placebo dans les études Kodiac 4 (p < 0,001) et Kodiac 5
(p = 0,002). La dose de 12,5 mg dans le sous-groupe RIL a également montré un délai d'obtention de la première SS après la première dose plus court versus placebo dans les études Kodiac 4 (p = 0,002) et Kodiac 5 (p < 0,001). Dans l'étude Kodiac 4, le délai médian d'obtention de la première SS après la première dose a été de 43,4 heures, 20,6 heures et 5,4 heures avec le placebo, la dose de 12,5 mg et la dose de 25 mg respectivement. Dans l'étude Kodiac 5, les délais correspondants d'obtention de la première SS après la première dose ont été respectivement de 38,2 heures, 12,8 heures et 18,1 heures.
Nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS
Il y a eu une augmentation du nombre moyen de jours par semaine avec au moins une SS dans le sous-groupe RIL avec la dose de 25 mg dans les études Kodiak 4 et Kodiac 5 (p < 0,001 dans les deux études) et avec la dose de 12,5 mg (p = 0,006 dans les deux études).
Amélioration des symptômes de CIO
La dose de 25 mg dans le sous-groupe RIL a amélioré l'effort de défécation (étude Kodiac 4
p = 0,043, étude Kodiac 5 p < 0,001). La consistance des selles dans le sous-groupe RIL, mesurée au moyen de l'échelle de selles de Bristol, s'est améliorée dans l'étude Kodiac 5 versus placebo
(p < 0,001) mais pas dans l'étude Kodiac 4 (p = 0,156). La dose de 25 mg dans le sous-groupe RIL a augmenté le nombre moyen de jours par semaine avec au moins 1 selle spontanée complète (SSC) versus placebo dans les deux études (étude Kodiac 4 p = 0,002, étude Kodiac 5 p < 0,001).
Critère d'évaluation des répondeurs symptomatiques
Un « répondeur symptomatique » était défini comme un patient satisfaisant à la fois aux deux critères définissant un répondeur à 12 semaines et démontrant une amélioration des symptômes pré-spécifiés de CIO et pas de détérioration des symptômes. Dans le sous-groupe RIL, la dose de 25 mg a augmenté les taux de répondeurs symptomatiques dans les deux études versus placebo (étude Kodiac 4
p = 0,001, étude Kodiac 5 p = 0,005). Les taux de répondeurs symptomatiques dans le sous-groupe RIL de l'étude Kodiac 4 ont été de 24,6 %, 36,5 % et 45,3 % dans les bras respectivement placebo, 12,5 mg et 25 mg et les taux correspondants de répondeurs symptomatiques dans l'étude Kodiac 5 ont été de 25,6 %, 33,6 % et 42,7 % respectivement.
Questionnaire d'évaluation par les patients des symptômes de constipation (PAC-SYM)
La dose de 25 mg de naloxégol dans le sous-groupe RIL a entraîné une amélioration (variation par rapport à l'inclusion) du score total d'évaluation par les patients des symptômes de constipation (PAC-SYM) plus importante versus placebo dans les deux études à 12 semaines (étude Kodiac 4
p = 0,023, étude Kodiac 5 p = 0,002). La dose de 12,5 mg dans le sous-groupe RIL a également entraîné une amélioration du score PAC-SYM total à la semaine 12 plus importante versus placebo dans les deux études (respectivement p = 0,020 et p = 0,001). La dose de 25 mg de naloxégol en comparaison au placebo, a également entraîné une amélioration (variation par rapport à l'état initial) du score du questionnaire PAC-SYM (relatif au domaine rectal) plus importante versus placebo dans les deux études à la semaine 12 (p = 0,004 et p < 0,001, études Kodiac 4 et 5 respectivement) ainsi que du score (relatif au domaine des selles) dans les études Kodiac 4 (p = 0,031) et Kodiac 5 (p < 0,001). Il n'y a eu d'impact pertinent sur les symptômes abdominaux dans aucune des deux études (p = 0,256 et p = 0,916, études Kodiac 4 et 5 respectivement).
Interférence potentielle avec l'effet analgésique induit par les opioïdes
Aucune différence cliniquement pertinente de l'intensité moyenne de la douleur, de la dose quotidienne d'opioïde ou du score de sevrage aux opioïdes n'a été observée entre le naloxégol
12,5 mg, 25 mg et le placebo sur la période d'étude de 12 semaines.
Dans les études cliniques de 12 semaines (Kodiac 4 et 5), la fréquence de survenue des évènements indésirables de dorsalgies était de 4,3 % pour le naloxégol 25 mg contre 2,0 % pour le placebo, et la fréquence de survenue des évènements indésirables de douleurs aux extrémités était de 2,2 % pour le naloxégol 25 mg, contre 0,7 % pour le placebo. Dans une étude de sécurité à long terme (Kodiac 8), la fréquence des évènements indésirables rapportés de dorsalgies était de 8,9 % pour le naloxégol 25 mg contre 8,8 % dans le cadre d'une utilisation habituelle. Pour les douleurs aux extrémités, le taux pour le naloxégol 25 mg était de 3,5 % contre 3,3 % dans le cadre d'une utilisation habituelle.
Sécurité d'emploi et tolérance sur une période prolongée de 12 semaines
L'étude Kodiac 7 était une extension de sécurité d'emploi de 12 semaines qui permettait aux patients de l'étude Kodiac 4 de poursuivre le même traitement en aveugle sur une durée supplémentaire de 12 semaines (placebo, naloxégol 12,5 mg ou 25 mg pris quotidiennement). L'objectif principal était de comparer la sécurité d'emploi et la tolérance entre les trois groupes de traitement sur une durée supplémentaire de 12 semaines (au-delà de celles observées dans l'étude Kodiac 4) en utilisant des statistiques descriptives. Dans cette étude, le naloxégol administré à des doses de 12,5 mg et de 25 mg a été généralement sans danger et bien toléré versus placebo dans le traitement des patients souffrant de douleurs non cancéreuses ayant développé une CIO.
Dans tous les groupes de traitement, y compris le placebo, les améliorations des scores relatifs aux différents domaines des questionnaires PAC-SYM observées dans l'étude Kodiac 4 se sont maintenues chez les patients poursuivant le traitement dans le cadre de l'étude Kodiac 7.
Sécurité et tolérance à long terme
L'étude Kodiac 8 était une étude de phase III de 52 semaines, multicentrique, randomisée, en ouvert, en groupes parallèles, évaluant la sécurité et la tolérance du naloxégol versus le traitement habituel dans le traitement de la CIO chez des patients souffrant de douleurs non cancéreuses. L'objectif principal était d'évaluer la sécurité d'emploi et la tolérance à long terme du naloxégol 25 mg et de les comparer au traitement habituel en utilisant des statistiques descriptives.
Les patients éligibles ont été randomisés selon un rapport de 2 : 1 en vue de recevoir soit le naloxégol 25 mg 1 fois par jour soit le traitement habituel de la CIO pendant 52 semaines. Les patients assignés au groupe de traitement habituel ont suivi le traitement laxatif de la CIO déterminé par l'investigateur selon son meilleur jugement clinique, à l'exception des récepteurs antagonistes mu-opioïdes périphériques.
Sur les 844 patients qui ont été randomisés, 61,1 % ont terminé l'étude (définis comme les patients ayant passé la visite de suivi à 2 semaines après la période de traitement de 52 semaines). Au final, 393 et 317 patients ont eu une exposition au naloxégol 25 mg d'au moins 6 mois et 12 mois respectivement dans cette étude, ce qui répondait aux exigences d'exposition pré-spécifiées.
L'exposition à long terme au naloxégol 25 mg, allant jusqu'à 52 semaines, a été généralement sans danger et bien tolérée dans le traitement des patients souffrant de douleurs non cancéreuses ayant développé une CIO. Au cours de la période de traitement de 52 semaines, il n'y a pas eu de différences inattendues importantes en matière de sécurité d'emploi et de tolérance entre le groupe de traitement par le naloxégol 25 mg et le groupe de traitement habituel.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Moventig dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'indication de constipation induite par les opioïdes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).