Naldémédine (tosilate) 200 µg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de la constipation, antagonistes des récepteurs opioïdes périphériques, Code ATC : A06AH05.
Mécanisme d'action
La naldémédine est un antagoniste des opioïdes qui se lie aux récepteurs opioïdes mu, delta et kappa. La naldémédine agit comme un antagoniste périphérique des récepteurs opioïdes mu dans les tissus tels que ceux de l'appareil digestif, ce qui diminue l'effet constipant des opioïdes sans neutraliser leurs effets sur le système nerveux central (SNC).
La naldémédine est un dérivé de la naltrexone à laquelle une chaîne latérale a été ajoutée, ce qui augmente la masse moléculaire et la surface polaire et diminue ainsi sa capacité à traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) ; il est attendu que la pénétration de la naldémédine dans le SNC soit négligeable à la dose recommandée. De plus, la naldémédine est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), un transporteur d'efflux, ce qui peut également contribuer à réduire sa pénétration dans le SNC. Sur la base de ces données, il est attendu que la naldémédine agisse sur les opioïdes pour s'opposer à leurs effets constipants sans neutraliser leurs effets analgésiques sur le SNC.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité de la naldémédine ont été établies chez des patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO et chez des patients atteints d'un cancer et de CIO.
Études cliniques chez des patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO
La sécurité et l'efficacité de la naldémédine ont été évaluées chez des patients présentant des douleurs chroniques d'origine non cancéreuse et une CIO dans deux études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo, d'une durée de 12 semaines, menées selon le même plan expérimental (études V9231 et V9232), dans lesquelles la naldémédine était utilisée sans laxatifs, et dans une troisième étude à long terme, randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 52 semaines (étude V9235), dans laquelle la naldémédine était utilisée avec ou sans laxatifs à dose stable.
Des patients recevant une dose quotidienne stable d'opioïde ≥ 30 mg d'équivalent morphine depuis au moins quatre semaines avant l'inclusion et qui signalaient une CIO étaient éligibles à l'étude.
Dans les études V9231 et V9232, la CIO était confirmée par une période de pré-inclusion de deux semaines et était définie comme ≤ 4 selles spontanées (SS) au total pendant 14 jours consécutifs et
< 3 SS pendant une semaine donnée, avec au moins 25 % des selles spontanées accompagnées d'une ou plusieurs des conditions suivantes : (1) effort de défécation, (2) selles dures ou en morceaux, (3) sensation d'évacuation incomplète et (4) sensation d'obstruction/de blocage anorectal(e). Dans l'étude V9235, la CIO était confirmée par une période de pré-inclusion de deux semaines et était définie comme ≤ 4 SS au total pendant 14 jours consécutifs et < 3 SS pendant une semaine donnée.
Une selle spontanée était définie comme une selle sans utilisation d'un laxatif de secours au cours des 24 heures précédentes.
Dans les études V9231 et V9232, les patients devaient soit ne pas utiliser de laxatifs, soit accepter d'arrêter d'utiliser des laxatifs au moment de la sélection et accepter de n'utiliser que les laxatifs de secours fournis pendant les périodes de sélection et de traitement. Tous les patients avaient utilisé préalablement des laxatifs pour le traitement de la CIO. Dans l'étude V9235, les patients recevant un traitement laxatif stable lors de la sélection (52,4 %) étaient autorisés à poursuivre ce même traitement sans modification pendant toute la durée de l'étude. Pendant les périodes de pré-inclusion et de traitement des trois études, le bisacodyl était utilisé en laxatif de secours si les patients n'avaient pas eu de selle spontanée pendant 72 heures et un lavement unique était autorisé s'ils n'avaient toujours pas eu de selle spontanée 24 heures après la prise de bisacodyl.
Les patients présentant des signes d'anomalies structurelles significatives de l'appareil digestif n'étaient pas inclus dans ces études.
Au total, 547 patients dans l'étude V9231, 551 patients dans l'étude V9232 et 1 246 patients dans l'étude V9235 ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir 200 microgrammes of naldémédine ou le placebo une fois par jour pendant 12 semaines dans les études V9231 et V9232 et pendant 52 semaines dans l'étude V9235.
Dans les trois études V9231, V9232 et V9235, l'âge moyen des patients était de 53,2 ans, 14,8 % étaient âgés de 65 ans et plus, 62 % étaient des femmes, 80,2 % étaient blancs.
Les trois types de douleurs les plus fréquents étaient dorsalgies (62,0 %), cervicalgies (8,3 %) et arthrose (5,3 %) dans l'étude V9231 et dorsalgies (53,6 %), douleur (10,2 %) et arthralgies (7,8 %) dans l'étude V9232. Les trois types de douleurs les plus fréquents dans l'étude V9235 étaient dorsalgies (58,0 %), arthrose (9,5 %) et cervicalgies (8,1 %).
Avant l'inclusion, les patients avaient utilisé leur opioïde actuel pendant une durée moyenne de 5 ans. Les patients qui participaient aux études V9231, V9232 et V9235 prenaient un large éventail d'opioïdes.
Les doses quotidiennes moyennes d'opioïde lors de l'inclusion étaient de respectivement 132,42 mg, 120,93 mg et 122,06 mg d'équivalent morphine dans les études V9231, V9232 et V9235. Le nombre moyen de selles spontanées lors de l'inclusion était de respectivement 1,31, 1,17 et 1,60 dans les études V9231, V9232 et V9235.
Dans les études V9231 et V9232, le critère d'évaluation principal était le pourcentage de répondeurs en termes de selles spontanées, la réponse étant définie comme ≥ 3 SS par semaine et une variation ≥ 1 SS par semaine par rapport à l'inclusion pendant au moins 9 des 12 semaines de l'étude et 3 des 4 dernières semaines. Dans l'étude V9235, le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation de la fréquence des selles spontanées par semaine de l'inclusion jusqu'aux semaines 12, 24, 36 et 52.
Dans les études V9231 et V9232, il a été observé une différence statistiquement significative pour le critère d'évaluation principal entre le groupe de traitement par la naldémédine et le placebo (voir tableau 3).
Les études V9231 et V9332 comportaient quatre critères d'évaluation secondaires (voir tableau 3).
Tableau 3. Résultats cliniques dans les études V9231 et V9232

	V9231		V9232
	Naldémédine (N = 273)	Placebo (N = 272)	Naldémédine (N = 276)	Placebo (N = 274)
Pourcentage de répondeurs en termes de SS	47,6 %	34,6 %	52,5 %	33,6 %
Différence entre traitements	13,0 % (IC à 95 % : 4,8 % ; 21,3 %, p = 0,0020*)		18,9 % (IC à 95 % : 10,8 % ; 27,0 %, p < 0,0001*)
Variation de la fréquence des SS par semaine (moyenne des MC)
De l'inclusion jusqu'aux 2 dernières semaines de traitement**	3,42	2,12	3,56	2,16
De l'inclusion jusqu'à la semaine 1**	3,48	1,36	3,86	1,69
Variation de la fréquence des SSC par semaine (moyenne des MC)
De l'inclusion jusqu'aux 2 dernières semaines de traitement**	2,58	1,57	2,77	1,62
Variation de la fréquence par semaine des SS sans effort de défécation (moyenne des MC)
De l'inclusion jusqu'aux 2 dernières semaines de traitement***	1,46	0,73	1,85	1,10

IC = intervalle de confiance ; MC = moyenne des moindres carrés.
* Statistiquement significative : valeurs p déterminées selon le test de Cochran-Mantel-Haenszel.
** p < 0,0001.
*** p = 0,0003 dans l'étude V9231 et p = 0,0011 dans l'étude V9232.
Dans l'étude V9235, l'efficacité de la naldémédine par rapport au placebo a été évaluée par la fréquence des selles en tant que critère secondaire, comme cela est présenté dans le tableau 4.
Tableau 4. Variation de la fréquence des selles par semaine de l'inclusion jusqu'à chaque visite (moyenne des MC) dans l'étude V9235 - Population ITT

	Naldémédine (N = 621)	Placebo (N = 620)
Fréquence moyenne de selles lors de l'inclusion	2,02	2,02
Variation de la fréquence des selles par semaine
Semaine 12*	3,70	2,42
Semaine 24*	3,77	2,77
Semaine 36*	3,88	2,88
Semaine 52*	3,92	2,92

* Valeur p nominale ≤ 0,0001.
L'efficacité et la sécurité ont également été évaluées dans des sous-groupes de patients répondeurs insuffisants aux laxatifs (RIL) et de patients non RIL.
Dans les études V9231 et V9232, les patients qui, selon les traitements concomitants enregistrés, recevaient un traitement laxatif avant l'inclusion dans l'étude et qui avaient arrêté de l'utiliser au cours des 30 jours précédant la sélection et avaient signalé une CIO étaient considérés comme RIL.
De plus, les patients qui n'avaient pas reçu de laxatifs au cours des 30 jours précédant la sélection et qui n'avaient reçu que le laxatif de secours lors de la sélection ou après celle-ci étaient considérés comme non RIL. Le nombre de patients dans les sous-groupes RIL et non RIL étaient de 629 (naldémédine : 317 et placebo : 312) et 451 (naldémédine : 223 et placebo : 228) dans les
études V9231 et V9232 combinées. Tous les participants à l'étude avaient pris préalablement des laxatifs à un certain moment pour le traitement de la CIO avant l'inclusion dans l'étude V9231 ou V9232.
Dans le sous-groupe RIL, il a été observé un pourcentage plus élevé de répondeurs avec la naldémédine (46,4 %) qu'avec le placebo (30,2 %) et la différence entre les groupes (16,2 %) était statistiquement significative (p < 0,0001).
De façon concordante avec le sous-groupe RIL, il a été observé dans le sous-groupe non RIL un pourcentage plus élevé de répondeurs avec la naldémédine (54,3 %) qu'avec le placebo (38,9 %) et la différence entre les groupes (15,6 %) était statistiquement significative (p = 0,0009).
Dans l'étude V9235, les données d'efficacité à long terme, définie comme la variation de la fréquence des selles à la semaine 52 par rapport à l'inclusion, qui était évaluée en tant que critère secondaire, ont montré des améliorations de la fréquence des selles chez les patients du groupe traité par la naldémédine par rapport aux patients du groupe recevant le placebo, dans les deux sous-groupes RIL (3,10 versus 1,90, p = 0,0210) et non RIL (4,26 versus 3,39, p = 0,1349).
Études cliniques chez des patients atteints d'un cancer et de CIO
La sécurité et l'efficacité de la naldémédine ont également été évaluées dans deux études randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo (V9222 et V9236), menées chez des patients atteints d'un cancer et de CIO.
Les patients devaient être traités par des opioïdes depuis au moins 14 jours avant la sélection et recevoir une dose stable. Les études comportaient une période de sélection de deux semaines, une période de traitement de deux semaines et une période de suivi de quatre semaines. Chez les patients recevant un traitement laxatif au moment de la visite de sélection, celui-ci devait être poursuivi à une dose stable jusqu'à la fin de la période de traitement. Les patients pouvaient recevoir un ou des laxatif(s) de secours selon les besoins, qu'ils soient ou non sous traitement laxatif stable lors de l'inclusion (sauf pendant les 24 heures précédant le début de la période de traitement).
Dans les études V9222 et V9236, la CIO était confirmée par une période de pré-inclusion de deux semaines et était définie comme ≤ 5 SS au cours des 14 jours consécutifs précédant la randomisation et au moins un des symptômes intestinaux suivants lors d'au moins 25 % de toutes les selles, quelle que soit l'utilisation de laxatifs de secours : effort de défécation pendant la selle, sensation d'évacuation incomplète, passage de selles dures ou en petits morceaux.
Dans les études V9222 et V9236, l'âge moyen des patients était de 64,3 ans, 51,8 % étaient âgés de 65 ans et plus, 39,4 % étaient des femmes et 97,1 % étaient japonais.
Les patients atteints d'un cancer et de CIO ont reçu la naldémédine 200 microgrammes ou le placebo pendant deux semaines. Le critère d'évaluation principal de l'étude V9236 et le critère secondaire de l'étude V9222, sans ajustement pour multiplicité, étaient le pourcentage de répondeurs en termes de selles spontanées pendant la période de traitement de deux semaines. Un répondeur était défini comme un patient obtenant ≥ 3 SS par semaine et une augmentation d'au moins 1 SS par semaine par rapport à l'inclusion pendant la période de traitement de deux semaines.
Tableau 5. Pourcentage de répondeurs en termes de selles spontanées chez des patients atteints d'un cancer et de CIO pendant la période de traitement de deux semaines (études V9222 et V9236)

	V9222			V9236
	Naldémédine (N = 58)	Placebo (N = 56)	Différence entre traitements IC à 95 %	Naldémédine (N = 97)	Placebo (N = 96)	Différence entre traitements [IC à 95 %]
Patients répondeurs, n (%)	45 (77,6 %)	21 (37,5 %)	40,1 % [23,5 % ; 56,7 %]	69 (71,1 %)	33 (34,4 %)	36,8 % [23,7 % ; 49,9 %]
Valeur p*			< 0,0001			< 0,0001

* Statistiquement significative : valeurs p déterminées selon le test du Chi².
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rizmoic dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la constipation induite par les opioïdes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).