Mylotarg 5 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Anticorps monoclonaux, Anticorps conjugués,Autres anticorps monoclonaux et conjugués anticorps-médicaments, Code ATC : L01FX02
Mécanisme d'action
Le gemtuzumab ozogamicine est un CAM dirigé contre le CD33. Le gemtuzumab est un anticorps de la classe des immunoglobulines de type G sous-type 4 (IgG4) humanisé qui reconnaît spécifiquement le CD33. La partie anticorps se lie spécifiquement à l'antigène CD33, protéine d'adhésion dépendante de l'acide sialique présente sur la surface des blastes leucémiques myéloïdes et sur les cellules immatures normales de la lignée myélomonocytaire, mais pas sur les cellules souches hématopoïétiques normales. La petite molécule, la N-acétyl-gamma-calichéamicine, est un produit naturel semi-synthétique cytotoxique. La N-acétyl-gamma-calichéamicine est liée par covalence à l'anticorps via un agent de liaison AcBut (acide 4-(4-acétylphénoxy)butanoïque). Les données non cliniques suggèrent que l'activité anticancéreuse du gemtuzumab ozogamicine est due à la liaison du CAM aux cellules cancéreuses exprimant le CD33, suivie par l'internalisation du complexe CAM-CD33, et par la libération intracellulaire du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide via le clivage hydrolytique de l'agent de liaison. L'activation du N-acétyl-gamma-calichéamicine diméthylhydrazide induit des ruptures des doubles brins d'ADN, induisant par la suite un arrêt du cycle cellulaire et une mort cellulaire apoptotique.
La saturation d'un pourcentage élevé de sites antigéniques CD33 est supposée être nécessaire pour l'administration maximale de calichéamicine aux cellules blastiques leucémiques. Plusieurs études en monothérapie ont permis de mesurer la saturation des CD33 après l'administration de MYLOTARG
chez des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire. Dans toutes les études, une saturation en CD33 périphérique presque maximale a été observée après l'administration de MYLOTARG à tous les niveaux de dose de 2 mg/m² ou plus, ce qui suggère qu'une faible dose de gemtuzumab ozogamicineest suffisante pour lier tous les sites CD33 disponibles.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude ALFA-0701 portant sur des patients naïfs de traitement atteints d'une LAM de novo
L'efficacité et la sécurité de MYLOTARG ont été évaluées dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, comparant l'ajout de MYLOTARG à un schéma standard de chimiothérapie d'induction comprenant l'association daunorubicine et cytarabine (DA) versus DA seule. Les patients éligibles avaient entre 50 et 70 ans et présentaient une LAM de novo non traitée auparavant (étude ALFA-0701). Les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP, LAM3) et les patients atteints de LAM provenant d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une LAM secondaire ont été exclus de l'étude.
Le critère d'évaluation principal était la survie sans événement (SSE). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les taux de RC et de RCp, la survie sans rechute (SSR), la survie globale (SG) et la sécurité de l'association DA avec ou sans MYLOTARG.
Au total, 271 patients ont été randomisés dans cette étude dont 135 pour recevoir un traitement d'induction de 3 + 7 DA plus 3 doses fractionnées de 3 mg/m² de MYLOTARG et 136 pour recevoir 3 + 7 DA seule (voir rubrique 4.2). Un deuxième cycle de traitement d'induction avec DA mais sans MYLOTARG, quel que soit le bras de randomisation, a été autorisé. Les patients de l'un ou l'autre bras n'ayant pas reçu le deuxième cycle de traitement d'induction et n'ayant pas obtenu de RC après l'induction pouvaient recevoir un traitement de sauvetage composé d'idarubicine, d'AraC et d'un facteur de croissance G-CSF.
Les patients présentant une RC ou une RCp ont reçu un traitement de consolidation via 2 cycles de traitement comprenant DNR et AraC avec ou sans MYLOTARG, en fonction de leur randomisation initiale. Les patients ayant connu une rémission étaient également éligibles à une greffe allogénique. Un intervalle d'au moins 2 mois a été recommandé entre l'administration de la dernière dose de MYLOTARG et la greffe.
Dans l'ensemble, l'âge médian des patients a été de 62 ans (intervalle : 50 à 70 ans) et la plupart des patients (87,8 %) ont présenté un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1 au moment de l'inclusion. Les caractéristiques initiales étaient équilibrées entre les groupes de traitement à l'exception du sexe. En effet, un pourcentage plus élevé d'hommes ont été inclus dans le groupe MYLOTARG (54,8 %) par rapport au groupe DA seule (44,1 %). Dans l'ensemble, 59,0 % et 65,3 % des patients ont présenté une maladie à risque intermédiaire/favorable documentée selon les classifications de risque du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et de l'European LeukaemiaNet (ELN) 2010, respectivement. L'expression du CD33 sur les blastes de LAM par cytométrie en flux harmonisée à partir des résultats de laboratoire locaux a été déterminée chez 194/271 patients (71,6 %) au total. Peu de patients (13,7 %) ont présenté une faible expression du CD33 (moins de 30 % des blastes).
L'étude a atteint son objectif principal visant à démontrer que l'ajout de MYLOTARG en doses fractionnées (3 mg/m²× 3 doses) à la chimiothérapie d'induction standard pour les patients naïfs de traitement atteints de LAM de novo a entraîné une amélioration statistiquement et cliniquement significative de la SSE. La SSE médiane a été de 17,3 mois (IC à 95 % : 13,4 ; 30,0) dans le bras MYLOTARG versus 9,5 mois (IC à 95 % : 8,1 ; 12,0) dans le bras DA seule ; rapport de risque (RR) 0,562 (IC à 95 % : 0,415 ; 0,762) ; valeur de p bilatérale = 0,0002 par test du log-rank. Les données d'efficacité issues de l'étude ALFA-0701 sont présentées dans le tableau 8 et la courbe de Kaplan-Meier de la SSE apparaît à la figure 1.
Tableau 8. Résultats d'efficacité provenant de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)

	MYLOTARG + daunorubicine + cytarabine	daunorubicine + cytarabine
Survie sans événement (par l'investigateur)	N = 135	N = 136
Nombre d'événements, n (%)	73 (54,1)	102 (75,0)
SSE médiane en mois [IC à 95 %]a	17,3 [13,4 ; 30,0]	9,5 [8,1 ; 12,0]
Probabilité de SSE à 2 ans [IC à 95 %]b	42,1 [32,9 ; 51,0]	18,2 [11,1 ; 26,7]
Probabilité de SSE à 3 ans [IC à 95 %]b	39,8 [30,2 ; 49,3]	13,6 [5,8 ; 24,8]
Rapport de risque [IC à 95 %]c	0,562 [0,415 ; 0,762]
Valeur de pd	0,0002
Survie sans rechute (par l'investigateur)	N = 110	N = 100
Nombre d'événements, n (%)	49 (44,5)	66 (66,0)
SSR médiane en mois [IC à 95 %]a	28,0 [16,3 ; NE]	11,4 [10,0 ; 14,4]
Rapport de risque [IC à 95 %]c	0,526 [0,362 ; 0,764]
Valeur de pd	0,0006
Survie globale	N = 135	N = 136
Nombre de décès, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
SG médiane en mois [IC à 95 %]a	27,5 [21,4 ; 45,6]	21,8 [15,5 ; 27,4]
Rapport de risque [IC à 95 %]c	0,807 [0,596 ; 1,093]
Valeur de pd	0,1646
Taux de réponse (par l'investigateur)	N = 135	N = 136
Réponse globale en % [IC à 95 %]e	81,5 [73,89 ; 87,64]	73,5 [65,28 ; 80,72]
RC	70,4	69,9
RCp	11,1	3,7
Différence de risque [IC à 95 %]f Valeur de pg	7,95[-3,79 ; 19,85] 0,1457

D'après la définition initiale de la SSE : dates de l'événement (échec de l'induction, rechute ou décès) déterminées
par l'évaluation de l'investigateur.
La population en ITTm a inclus tous les patients ayant été randomisés, sauf en cas de retrait du consentement avant
le début du traitement, et ayant été évalués en fonction du bras de randomisation initial.
Abréviations : RC = rémission complète ; RCp = rémission complète avec récupération plaquettaire incomplète ;
IC = intervalle de confiance ; SSE = survie sans événement ; ITTm = intention de traiter modifiée ; n = nombre ;
N = nombre ; NE = non estimable ; SG = survie globale ; SSR = survie sans rechute.
^a. Médiane estimée par la méthode de Kaplan-Meier ; IC basé sur la méthode de Brookmeyer-Crowley avec transformation log-log.
^b. Estimée à partir de la courbe de Kaplan-Meier. Probabilité (%) calculée via la méthode limite-produit ; IC
calculé à partir de la transformation log-log de la probabilité de survie à l'aide d'une approximation normale et
de la formule de Greenwood.
^c. Basé sur selon le modèle à risques proportionnels de Cox versus daunorubicine + cytarabine.
^d. Valeur de p bilatérale estimée à partir du test du log-rank.
^e. Réponse définie comme RC + RCp.
^f. Différence de réponse globale ; IC basé sur la méthode de Santner et Snell.
^g. Sur la base d'un test exact de Fisher.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans événement évaluée par l'investigateur à partir des données issues de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)

Durée de survie (mois)Nombre de patients à risque GO + D+ C D + C GO + Daunorubicine + Cytarabine Daunorubicine + Cytarabine Remarque:les cercles font référence aux observations censurées D+ C remplace Daunorubicine + Cytarabine1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

Abréviations : C = cytarabine ; D = daunorubicine ; GO = gemtuzumab ozogamicine ; ITTm = intention de traiter modifiée.
Utilisation dans le cadre d'une LAM associée à un profil cytogénétique à risque défavorable
Dans les analyses de sous-groupes de l'ALFA-0701, l'ajout de MYLOTARG à la polychimiothérapie standard n'a pas amélioré la SSE dans le sous-groupe de patients présentant un profil de risque cytogénétique défavorable (RR 1,11 ; IC à 95 % : 0,63 ; 1,95).
Les SSE et SG analysés selon les classifications du risque cytogénétique et du risque cytogénétique/moléculaire sont présentés dans le tableau 9 et le tableau 10 ci-dessous.
Tableau 9. Survie sans événement évaluée par l'investigateur en fonction des classifications du risque de LAM issues de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)

	MYLOTARG + daunorubicine + cytarabine	daunorubicine + cytarabine
Profil cytogénétique (favorable/intermédiaire), N	94	95
Nombre d'événements, n (%) SSE médiane en mois [IC à 95 %]a Rapport de risque [IC à 95 %]b Valeur de pc	44 (46,8) 22,5 [15,5 – NE] 0,460 [0,313 – 0,676] < 0,0001	68 (71,6) 11,6 [8,3 – 13,7]
Profil cytogénétique (défavorable), N	27	30
Nombre d'événements, n (%) SSE médiane en mois [IC à 95 %]a Rapport de risque [IC à 95 %]b Valeur de pc	23 (85,2) 4,5 [1,1 – 7,4] 1,111 [0,633 – 1,949] 0,7151	26 (86,7) 2,8 [1,6 – 8,7]
	MYLOTARG + daunorubicine + cytarabine	daunorubicine + cytarabine
ELN (favorable/intermédiaire), N	86	91
Nombre d'événements, n (%) SSE médiane en mois [IC à 95 %]a Rapport de risque [IC à 95 %]b Valeur de pc	40 (46,5) 22,5 [15,5 – NE] 0,485 [0,325 – 0,724] 0,0003	63 (69,2) 12,2 [8,5 – 14,3]
ELN (insuffisant/défavorable), N	37	36
Nombre d'événements, n (%) SSE médiane en mois [IC à 95 %]a Rapport de risque [IC à 95 %]b Valeur de pc	27 (73,0) 7,4 [3,7 – 14,3] 0,720 [0,430 – 1,205] 0,2091	32 (88,9) 4,0 [1,7 – 8,6]

L'étude ALFA-0701 n'a pas été conçu pour évaluer prospectivement le bénéfice de MYLOTARG dans les sous-groupes ; les analyses sont présentées à des fins descriptives uniquement.
D'après la définition initiale de la SSE : dates de l'événement (échec de l'induction, rechute ou décès) déterminées par l'évaluation de l'investigateur.
La population en ITTm a inclus tous les patients ayant été randomisés, sauf en cas de retrait du consentement avant le début du traitement, et ayant été évalués en fonction du bras de randomisation initial.
LAM = leucémie aiguë myéloïde ; IC = intervalle de confiance ; SSE = survie sans événement ; ELN = European LeukaemiaNet ; ITTm = intention de traiter modifiée ; n = nombre ; N = nombre ; NE = non estimable.
a. Médiane estimée par la méthode de Kaplan-Meier ; IC basé sur la méthode de Brookmeyer-Crowley avec transformation log-log.
b. Basé sur selon le modèle à risques proportionnels de Cox versus daunorubicine + cytarabine.
c. Valeur de p bilatérale estimée à partir du test du log-rank.
Tableau 10.Survie globale en fonction des classifications du risque de LAM à partir des données issues de l'étude ALFA-0701 (population en ITTm)

	MYLOTARG + daunorubicine + cytarabine	daunorubicine + cytarabine
Profil cytogénétique (favorable/intermédiaire), N	94	95
Nombre de décès, n (%) SG médiane en mois [IC à 95 %]a Rapport de risque [IC à 95 %]b Valeur de pc	51 (54,3) 38,6 [24,4 ; NE] 0,747 [0,511 ; 1,091] 0,1288	57 (60,0) 26,0 [18,9 ; 39,7]
Profil cytogénétique (défavorable), N	27	30
Nombre de décès, n (%) SG médiane en mois [IC à 95 %]a Rapport de risque [IC à 95 %]b Valeur de pc	24 (88,9) 12,0 [4,2 ; 14,2] 1,553 [0,878 ; 2,748] 0,1267	24 (80,0) 13,5 [9,4 ; 27,3]
ELN (favorable/intermédiaire), N	86	91
Nombre de décès, n (%) SG médiane en mois [IC à 95 %]a Rapport de risque [IC à 95 %]b Valeur de pc	44 (51,2) 45,6 [25,5 ; NE] 0,730 [0,489 ; 1,089] 0,1216	53 (58,2) 26,9 [19,3 ; 46,5]
ELN (insuffisant/défavorable), N	37	36
Nombre de décès, n (%) SG médiane en mois [IC à 95 %]a Rapport de risque [IC à 95 %]b Valeur de pc	31 (83,8) 13,2 [7,0 ; 18,5] 1,124 [0,677 ; 1,867] 0,6487	29 (80,6) 13,5 [10,8 ; 19,8]

L'étude ALFA-0701 n'a pas été conçu pour évaluer prospectivement le bénéfice de MYLOTARG dans les sous-groupes ; les analyses sont présentées à des fins descriptives uniquement.
La population en ITTm a inclus tous les patients ayant été randomisés, sauf en cas de retrait du consentement avant le début du traitement, et ayant été évalués en fonction du bras de randomisation initial.
LAM = leucémie aiguë myéloïde ; IC = intervalle de confiance ; ELN = European LeukaemiaNet ; ITTm = intention de traiter modifiée ; n = nombre ; N = nombre ; NE = non estimable ; SG = survie globale
a. Médiane estimée par la méthode de Kaplan-Meier ; IC basé sur la méthode de Brookmeyer-Crowley avec transformation log-log.
b. Estimé selon le modèle à risques proportionnels de Cox versus daunorubicine + cytarabine.
c. Valeur de p bilatérale estimée à partir du test du log-rank.
Population pédiatrique
LAM non traitée antérieurement
COG AAML0531
L'étude randomisée (COG AAML0531) visant à évaluer une chimiothérapie standard seule ou associée à MYLOTARG chez 1 063 enfants nouvellement diagnostiqués atteints de LAM (93,7 % des patients 18 ans) et des jeunes adultes ( 6,3% des patients) ;l'âge médian était de 8,9 ans (intervalle : 0 – 29 ans), les patients atteints de LAM de novo ont été randomisés pour recevoir soit 5 cycles de chimiothérapie standard seule, soit la même chimiothérapie associée à 2 doses de MYLOTARG
(3 mg/m²/dose) administrée une fois au cours du 1^er cycle d'induction et une fois au cours du 2^e cycle d'intensification. L'étude a montré que l'ajout de MYLOTARG à la chimiothérapie intensive a permis d'améliorer la SSE (3 ans : 50,6 % versus 44,0 % ; RR 0,838 ; IC à 95 % : 0,706 ; 0,995 ; p = 0,0431) dans le cadre d'une LAM de novo en raison d'un risque de rechute réduit, avec une tendance à l'allongement de la SG dans le bras MYLOTARG qui n'a pas été statistiquement significative (3 ans : 72,4 % versus 67,6 % ; RR 0,904 ; IC à 95 % : 0,721 ; 1,133 ; p = 0,3799). Cependant, une toxicité accrue (mortalité toxique post-rémission) a également été observée chez les patients présentant une LAM à faible risque et susceptible d'être attribuée à la neutropénie prolongée survenue après la prise de gemtuzumab ozogamicine pendant le 2^e cycle d'intensification (voir rubriques 4.2 et 4.8). Globalement, 29 (5,5%) patents dans le bras MYLOTARG et 15 (2,8%) patients dans le bras comparateur sont décédés pendant la rémission De ce fait, la dose optimale de gemtuzumab ozogamicine pour les patients pédiatriques n'a pas été établie (voir rubrique 4.2).
MyeChild 01
La principale partie de l'étude pédiatrique MyeChild 01 était consacrée à la détermination du nombre de doses de MYLOTARG 3 mg/m² (jusqu'à un maximum de 3 doses et chaque dose plafonnée à un flacon de 5 mg/dose) pouvant être combinées en toute sécurité avec la cytarabine associée à la mitoxantrone ou à la daunorubicine liposomale dans le cadre d'un traitement d'induction. Les principaux critères d'inclusion étaient les suivants : patients âgés de ≥ 12 mois et < 18 ans à l'inclusion et présentant un diagnostic de LAM ou SMD à haut risque (> 10 % de blastes dans la moelle osseuse)ousarcome myéloïde isolé sans traitement antérieur. Les patients étaient repartis en Trois cohortes en fonction du nombre de perfusions de MYLOTARG reçu pendant la phase d'induction. Cohorte 1 (n=15) : les patients ont reçu une dose unique de MYLOTARG (3 mg/m²) le jour 4 du premier cycle de la chimiothérapie d'induction. Cohorte 2 (n=20) : les patients ont reçu une dose unique de MYLOTARG (3 mg/m²) aux jours 4 et 7 du premier cycle de chimiothérapie d'induction. Cohorte 3 (n=19) : les patients ont reçu une dose unique de MYLOTARG (3 mg/m²) aux jours 4, 7 et 10 du premier cycle de chimiothérapie d'induction. Parmi les 55 patients inclus, 30 (54,5 %) étaient âgés de 2 ans à < de 12 ans, 32 (58,2 %) étaient des garçons et l'âge médian de tous les patients était de 7,0 ans (intervalle : 1, 17). Bien que l'efficacité soit un critère d'évaluation secondaire, la meilleure réponse globale (CR+CRi) parmi les patients traités (n=54) a été obtenue chez 49 (90,7 % ; IC à 95 % :
79,7 % ; 96,9 %) patients (cohorte 1, 80,0 %, cohorte 2, 95,0 %, cohorte 3, 94,7 %). Un taux de maladie résiduelle négative (MRN) a été rapportée chez 35 (71,4 %) patients après le deuxième cycle du traitement (cohorte 1, 58,3 %, cohorte 2, 78,9 %, cohorte 3, 72,2 %). L'étude MyeChild 01 est en cours. La dose optimale de gemtuzumab ozogamicine pour les patients pédiatriques n'a pas encore été établie (voir rubrique 4.2).
LAM en rechute ou réfractaire
Une revue de la littérature a été effectué afin d'évaluer MYLOTARG chez des patients pédiatriques atteints de LAM en rechute ou réfractaire, qui incluait 454 patients recevant MYLOTARG en monothérapie (dose unique ou fractionnée) ou en polythérapie, d'après 16 articles publiés et l'étude américaine Expanded Access (voir rubrique 4.8). L'effectif médian des études était de 15 patients, avec un intervalle de 5 à 105 patients. L'âge minimum et maximum global variait de 0 à 22,3 ans, l'âge médian global étant de 8,7 ans au moment du traitement.
La plupart des études ont été menées dans un contexte d'usage compassionnel (70,6 %). MYLOTARG a été administré en monothérapie dans 47,1 % des cas, en polythérapie dans 23,5 % des cas et dans les deux contextes dans 29,4 % des études. La dose totale de MYLOTARG a varié de 1,8 mg/m² à
9 mg/m². Lorsque MYLOTARG a été administré en polythérapie, un traitement à base de cytarabine a été utilisé dans 8 des 9 études. Dans 23,5 % des études, la majorité des patients a reçu des doses fractionnées (3 mg/m² au Jour 1, 4 et 7) de MYLOTARG, tandis que dans 35,3 % des études, des doses supérieures à 3 mg/m² ont été administrées. MYLOTARG a été administré comme traitement d'induction dans la plupart des études (82,4 %).
Avec MYLOTARG en monothérapie, le taux de réponse (RC/RCp/RCi ; moyenne pondérée dans l'ensemble des études) a été de 33,3 % avec une dose fractionnée (1 étude) et de 24,3 % avec une dose non fractionnée (9 études). Dans le contexte de la polythérapie, le taux de réponse a été de 49,0 % pour MYLOTARG non fractionné (3 études) et de 38,8 % pour MYLOTARG fractionné (2 études).
Des informations relatives à la sécurité concernant la myélosuppression, les infections, la MVO globale et la MVO après une GCSH, et le décès, qui sont des événements indésirables connus de MYLOTARG (voir rubrique 4.8 et tableau 7), ont été obtenues de publications.
Les limites de cette analyse comprennent la petite taille de l'échantillon de certaines études, l'hétérogénéité des études et le manque de données de contrôle dans ce contexte.
Électrophysiologie cardiaque
L'effet de MYLOTARG sur l'intervalle QT corrigé a été évalué dans le cadre de l'étude B1761031 en monothérapie, chez 50 patients adultes atteints de LAM CD33 positive en rechute ou réfractaire. Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, la plus grande modification moyenne de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales était de 5,10 ms (IC à 90 % : 2,15, 8,06 ms). Aucun patient n'a présenté une augmentation de l'intervalle QTcF par rapport à la valeur initiale > à 60 ms et aucun patient n'a présenté un intervalle QTcF > 480 ms. Un (1) événement de fibrillation auriculaire (grade 3) et de tachycardie supraventriculaire (grade 3) est survenu chez le même patient. Aucun effet indésirable de grade 4 ou 5 sur la conduction cardiaque n'a été signalé.
D'après l'analyse concentration-intervalle QTc, la modification médiane attendue de l'intervalle QTcFpar rapport à la valeur à l'inclusion pour l'anticorps hP67.6 total était de 0,842 ms (IC à 95 % : -1,93, 3,51 ms) à une C_max plasmatique moyenne. Pour la calichéamicine non conjuguée, la modification médiane attendue de l'intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales était de 0,602 ms (IC à 95 % : -2,17, 2,72 ms) pour une C_max plasmatique moyenne après l'administration de MYLOTARG selon le schéma posologique recommandé.