Mounjaro 2,5 mg/dose kwikpen solution injectable en stylo pré-rempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie </u>
La dose initiale de tirzépatide est de 2,5 mg une fois par semaine. Après 4 semaines, la dose doit être augmentée à 5 mg une fois par semaine. Si nécessaire, des augmentations de dose peuvent être effectuées par paliers de 2,5 mg après un minimum de 4 semaines à la dose en cours.
Les doses d'entretien recommandées sont de 5 mg, 10 mg et 15 mg.
La dose maximale est de 15 mg une fois par semaine.
Lorsque le tirzépatide est ajouté à un traitement en cours par metformine et/ou inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (iSGLT2), la dose en cours de metformine et/ou d'iSGLT2 peut être conservée.
Lorsque le tirzépatide est ajouté à un traitement en cours par sulfamide hypoglycémiant et/ou insuline, une diminution de la dose de sulfamide hypoglycémiant ou d'insuline peut être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie. Une auto-surveillance glycémique est nécessaire pour ajuster la dose de sulfamide hypoglycémiant et d'insuline. L'adoption d'une approche progressive de la réduction de la dose d'insuline est recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).
<i><u>Doses oubliées </u></i>
En cas d'oubli, la dose doit être administrée le plus rapidement possible dans les 4 jours suivant la dose oubliée. Si plus de 4 jours se sont écoulés, la dose oubliée ne doit pas être administrée et la dose suivante doit être administrée le jour normalement prévu. Dans tous les cas, les patients peuvent ensuite reprendre leur schéma posologique hebdomadaire habituel.
<i><u>Modification du schéma d'administration </u></i>
Le jour de la semaine prévu pour l'injection peut être éventuellement modifié, à condition que l'intervalle entre deux doses soit d'au moins 3 jours.
<i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Patients âgés, sexe, race, origine ethnique ou poids corporel </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge, du sexe, de la race, de l'origine ethnique ou du poids corporel (voir rubriques 5.1 et 5.2). Seules des données très limitées sont disponibles chez les patients âgés de ≥ 85 ans.
<i>Insuffisants rénaux </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris une insuffisance rénale terminale (IRT). L'expérience de l'utilisation du tirzépatide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une IRT est limitée. La prudence s'impose lors du traitement de ces patients par tirzépatide (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisants hépatiques </i>
Aucun ajustement de la dose n'est requis chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'expérience de l'utilisation du tirzépatide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est limitée. La prudence s'impose lors du traitement de ces patients par tirzépatide (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité du tirzépatide chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Mounjaro doit être administré par injection sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras.
La dose peut être administrée à toute heure de la journée, au moment ou en dehors des repas.
Les sites d'injection doivent être alternés à chaque administration. Si un patient s'injecte également de l'insuline, il doit injecter Mounjaro dans un site d'injection différent.
Il doit être conseillé aux patients de lire attentivement les instructions d'utilisation incluses dans la notice avant d'administrer le médicament.
<i><u>Flacon </u></i>
Les patients et leurs soignants doivent être formés à la technique d'injection sous-cutanée avant d'administrer Mounjaro.
Pour plus d'informations avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Femmes en âge de procréer
Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception lorsqu'elles sont traitées par tirzépatide.
Grossesse
Il n'existe peu ou pas de données concernant l'utilisation du tirzépatide chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'utilisation du tirzépatide n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par tirzépatide doit être interrompu. Le tirzépatide doit être arrêté au moins 1 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
Allaitement
L'excrétion de tirzépatide dans le lait maternel est inconnue. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir d'utiliser le tirzépatide en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L'effet du tirzépatide sur la fertilité chez l'homme est inconnu.
Les études chez l'animal avec le tirzépatide n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la fertilité (voir rubrique 5.3.).
Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une contraception lorsqu'elles sont traitées par tirzépatide.
Grossesse
Il n'existe peu ou pas de données concernant l'utilisation du tirzépatide chez la femme enceinte. Les études chez les animaux ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). L'utilisation du tirzépatide n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par tirzépatide doit être interrompu. Le tirzépatide doit être arrêté au moins 1 mois avant un projet de grossesse en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).
Allaitement
L'excrétion de tirzépatide dans le lait maternel est inconnue. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.
Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir d'utiliser le tirzépatide en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.
Fertilité
L'effet du tirzépatide sur la fertilité chez l'homme est inconnu.
Les études chez l'animal avec le tirzépatide n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la fertilité (voir rubrique 5.3.).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le traitement du diabète, médicaments hypoglycémiants, à l'exclusion des insulines, Code ATC : A10BX16
Mécanisme d'action
Le tirzépatide est un agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1 à action prolongée, hautement sélectif vis-à-vis des récepteurs du GIP et du GLP-1 humains. Le tirzépatide a une forte affinité avec les récepteurs du GIP et du GLP-1. L'activité du tirzépatide sur le récepteur du GIP est similaire à celle du GIP natif. L'activité du tirzépatide sur le récepteur du GLP-1 est inférieure à celle du GLP-1 natif. Les deux récepteurs sont exprimés sur les cellules endocrines α et β du pancréas, dans le cœur, le système vasculaire, les cellules immunitaires (leucocytes), les intestins et les reins. Les récepteurs du GIP sont également exprimés sur les adipocytes.
De plus, les récepteurs du GIP et du GLP-1 sont exprimés dans des zones du cerveau importantes pour la régulation de l'appétit. Des études chez l'animal montrent que le tirzépatide se distribue et active des neurones des régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit et de la prise alimentaire. Des études chez l'animal montrent que le tirzépatide peut moduler l'utilisation des graisses via le récepteur du GIP. Dans les adipocytes humains cultivés in vitro, le tirzépatide agit sur les récepteurs du GIP pour réguler la captation du glucose et moduler la captation des lipides et la lipolyse.
Contrôle glycémique
Le tirzépatide améliore le contrôle glycémique en abaissant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales chez les patients ayant un diabète de type 2, par le biais de plusieurs mécanismes.
Régulation de l'appétit et métabolisme énergétique
Le tirzépatide réduit le poids corporel et la masse grasse corporelle. La perte de poids corporel est principalement due à une réduction de la masse grasse. Les mécanismes associés à la réduction du poids corporel et de la masse grasse corporelle impliquent une diminution de l'apport alimentaire grâce à la régulation de l'appétit. Des études cliniques montrent que le tirzépatide réduit l'apport énergétique et l'appétit en augmentant la sensation de satiété et de rassasiement, et en réduisant la sensation de faim. Le tirzépatide réduit également l'intensité des envies alimentaires et les préférences pour les aliments riches en sucres et en graisses. Le tirzépatide module l'utilisation des graisses.
Effets pharmacodynamiques
Sécrétion d'insuline
Le tirzépatide augmente la sensibilité au glucose des cellules β du pancréas. Il améliore la première et la seconde phase de la sécrétion d'insuline de manière glucose-dépendante.
Dans une étude de clamp hyperglycémique chez des patients ayant un diabète de type 2, le tirzépatide a été comparé à un placebo et au sémaglutide 1 mg, un agoniste sélectif des récepteurs du GLP-1, en termes de sécrétion d'insuline. Le tirzépatide 15 mg a amélioré l'insulinosécrétion de première et seconde phase de respectivement 466 % et 302 % par rapport à l'inclusion. Il n'a été observé aucune variation de l'insulinosécrétion de première et seconde phase pour le placebo.
Sensibilité à l'insuline
Le tirzépatide améliore la sensibilité à l'insuline.
Le tirzépatide 15 mg a amélioré de 63 % la sensibilité à l'insuline du corps entier, évaluée par la valeur M, une mesure de l'absorption tissulaire du glucose à l'aide d'un clamp euglycémique hyperinsulinémique. La valeur M est restée inchangée pour le placebo.
Chez les patients en situation d'obésité ou en surpoids, et chez les patients ayant un diabète de type 2 (quel que soit le poids corporel), le tirzépatide entraîne une perte de poids qui est susceptible de contribuer à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline.
Concentration de glucagon
Le tirzépatide a réduit les concentrations de glucagon à jeun et postprandiales de manière glucose-dépendante. Le tirzépatide 15 mg a réduit la concentration de glucagon à jeun de 28 % et l'ASC du glucagon après un repas mixte de 43 %, comparativement à une absence de variation pour le placebo.
Vidange gastrique
Le tirzépatide retarde la vidange gastrique, ce qui peut ralentir l'absorption du glucose après les repas et avoir un effet bénéfique sur la glycémie postprandiale. Le retard de la vidange gastrique induit par le tirzépatide diminue avec le temps.
Efficacité et sécurité cliniques
Diabète de type 2
La sécurité et l'efficacité du tirzépatide ont été évaluées dans cinq études internationales contrôlées et randomisées de phase 3 (SURPASS 1 à 5) ayant comme objectif principal l'évaluation du contrôle glycémique. Les études ont inclus 6 263 patients traités, ayant un diabète de type 2 (4 199 traités par tirzépatide). Les objectifs secondaires incluaient le poids corporel, le pourcentage de patients atteignant les objectifs de perte de poids, la glycémie à jeun et le pourcentage de patients ayant atteint l'HbA1c cible. Les cinq études de phase 3 ont évalué le tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg. Tous les patients traités par tirzépatide ont commencé avec une dose de 2,5 mg pendant 4 semaines. Ensuite, la dose de tirzépatide a été augmentée de 2,5 mg toutes les 4 semaines jusqu'à ce qu'ils aient atteint la dose qui leur était assignée.
Dans toutes les études, le traitement par tirzépatide a montré des réductions durables, statistiquement significatives et cliniquement pertinentes par rapport à l'inclusion de l'HbA1c comme objectif principal comparativement au placebo ou au traitement par comparateur actif (sémaglutide, insuline dégludec et insuline glargine) pendant une durée allant jusqu'à 1 an. Dans une étude, ces effets se sont maintenus jusqu'à 2 ans. Des réductions statistiquement significatives et cliniquement pertinentes du poids corporel par rapport à l'inclusion ont aussi été démontrées. Les résultats des études de phase 3 sont présentés ci-dessous d'après les données de traitement hors traitement de secours dans la population en intention de traiter modifiée (modified intent-to-treat, mITT) composée de tous les patients randomisés ayant été exposés à au moins 1 dose du traitement à l'étude, à l'exclusion des patients ayant arrêté le traitement à l'étude en raison d'une inclusion par erreur.
SURPASS-1 – Monothérapie
Dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle d'une durée de 40 semaines, 478 patients présentant un contrôle glycémique inadéquat avec un régime alimentaire et de l'exercice physique ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. L'âge moyen des patients était de 54 ans et 52 % étaient des hommes. À l'inclusion, la durée moyenne de leur diabète était de 5 ans et l'IMC moyen était de 32 kg/m2.
Tableau 2. SURPASS-1 : Résultats à la semaine 40
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
#p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 1. HbA1c moyenne (%) et poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 40
SURPASS-2 - En association avec la metformine
Dans une étude en ouvert d'une durée de 40 semaines contrôlée versus comparateur actif (en double aveugle pour l'attribution de la dose de tirzépatide), 1 879 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou du sémaglutide 1 mg une fois par semaine, tous en association avec la metformine. L'âge moyen des patients était de 57 ans et 47 % étaient des hommes. À l'inclusion, la durée moyenne de leur diabète était de 9 ans et l'IMC moyen était de 34 kg/m2.
Tableau 3. SURPASS-2 : Résultats à la semaine 40
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison au sémaglutide 1 mg, non ajusté pour tests multiples. #p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 2. HbA1c moyenne (%) et poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 40
SURPASS-3 - En association avec la metformine, avec ou sans iSGLT2
Dans une étude en ouvert d'une durée de 52 semaines contrôlée versus comparateur actif,
1 444 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline dégludec, tous en association avec la metformine avec ou sans iSGLT2. 32 % des patients utilisaient un iSGLT2 à l'inclusion. À l'inclusion, les patients avaient un diabète depuis 8 ans en moyenne, un IMC moyen de 34 kg/m2, un âge moyen de 57 ans et 56 % étaient des hommes.
Les patients traités par insuline dégludec ont démarré à une dose de 10 unités/jour qui a été ajustée selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun < 5 mmol/L. La dose moyenne d'insuline dégludec à la semaine 52 était de 49 unités/jour.
Tableau 4. SURPASS-3 : Résultats à la semaine 52
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison à l'insuline dégludec, non ajusté pour tests multiples. #p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 3. HbA1c moyenne (%) et du poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 52
Mesure en continu du glucose (MCG)
Un sous-ensemble de patients (N = 243) a participé à une évaluation du profil glycémique sur 24 heures capturé par MCG en aveugle. À 52 semaines, les patients traités par tirzépatide (doses combinées de 10 mg et 15 mg) ont passé significativement plus de temps avec des valeurs de glucose dans la plage euglycémique définie comme 71 à 140 mg/dL (3,9 à 7,8 mmol/L) par rapport aux patients traités par insuline dégludec, avec respectivement 73 % et 48 % de la période des 24 heures.
SURPASS-4 – En association avec 1-3 antidiabétiques oraux : metformine, sulfamides hypoglycémiants ou iSGLT2
Dans une étude en ouvert contrôlée versus comparateur actif d'une durée allant jusqu'à 104 semaines (critère principal d'évaluation à 52 semaines), 2 002 patients ayant un diabète de type 2 et à risque cardiovasculaire augmenté ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en complément de leur traitement par metformine (95 %) et/ou sulfamides hypoglycémiants (54 %) et/ou iSGLT2 (25 %). À l'inclusion, les patients avaient un diabète depuis 12 ans en moyenne, un IMC moyen de 33 kg/m2, un âge moyen de 64 ans et 63 % étaient des hommes. Les patients traités par insuline glargine ont démarré à une dose de 10 unités/jour qui a été ajustée selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun < 5,6 mmol/L. La dose moyenne d'insuline glargine à la semaine 52 était de 44 unités/jour.
Tableau 5. SURPASS-4 : Résultats à la semaine 52
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison à l'insuline glargine, non ajusté pour tests multiples. #p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 4. HbA1c moyenne (%) et poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 52
SURPASS-5 – En association avec de l'insuline basale titrée, avec ou sans metformine
Dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle d'une durée de 40 semaines, 475 patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. Les doses d'insuline glargine ont été ajustées selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun < 5,6 mmol/L. À l'inclusion, les patients avaient un diabète depuis 13 ans en moyenne, un IMC moyen de 33 kg/m2, un âge moyen de 61 ans et 56 % étaient des hommes. La dose médiane globale estimée d'insuline glargine à l'inclusion était de 34 unités/jour. La dose médiane d'insuline glargine à la semaine 40 était de 38, 36, 29 et 59 unités/jour pour les patients recevant respectivement le tirzépatide 5 mg, 10 mg, 15 mg et le placebo.
Tableau 6. SURPASS-5 : Résultats à la semaine 40
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
#p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 5. HbA1c moyenne (%) et poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 40
Contrôle du poids
L'efficacité et la sécurité du tirzépatide pour le contrôle du poids, en association avec un apport calorique réduit et une augmentation de l'activité physique, chez les patients en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² et < 30 kg/m²) avec au moins une comorbidité liée au poids (comme une dyslipidémie, une hypertension artérielle, un syndrome d'apnées obstructives du sommeil, ou une maladie cardiovasculaire, traités ou non traités), et un prédiabète ou une normoglycémie, mais sans diabète de type 2, ont été évaluées dans trois études de phase 3 randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). Un total de 3 900 patients adultes (dont 2 518 randomisés dans le groupe tirzépatide) ont été inclus dans ces études.
Le traitement par tirzépatide a démontré une réduction du poids cliniquement significative et durable par rapport au placebo. De plus, un pourcentage plus élevé de patients ont atteint une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % avec le tirzépatide par rapport au placebo.
L'efficacité et la sécurité du tirzépatide pour le contrôle du poids chez les patients ayant un diabète de type 2 ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo (SURMOUNT-2), et dans une sous-population de patients ayant un IMC ≥ 27 kg/m² dans cinq études randomisées de phase 3 (SURPASS-1 à 5). Au total, 6 330 patients ayant un IMC ≥ 27 kg/m² (4 249 randomisés pour recevoir le tirzépatide) ont été inclus dans ces études. Dans l'étude SURMOUNT-2, le traitement par tirzépatide a démontré une réduction du poids cliniquement significative et durable par rapport au placebo. De plus, un pourcentage plus élevé de patients ont atteint une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % avec le tirzépatide par rapport au placebo. Les analyses de sous-groupes de patients en situation d'obésité ou en surpoids dans les études SURPASS (représentant 86 % de la population globale des études SURPASS-1 à 5) ont montré une réduction du poids durable, et un pourcentage plus élevé de patients atteignant les objectifs de réduction du poids par rapport aux patients recevant le comparateur actif/placebo.
Dans toutes les études SURMOUNT, le même schéma d'escalade de dose de tirzépatide que dans le programme SURPASS a été utilisé (en commençant par 2,5 mg pendant 4 semaines, suivi d'augmentations par paliers de 2,5 mg toutes les 4 semaines jusqu'à ce que la dose assignée soit atteinte).
SURMOUNT-1
Dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle d'une durée de 72 semaines,
2 539 patients adultes en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² et < 30 kg/m²) avec au moins une comorbidité liée au poids, ont été randomisés pour recevoir du
tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. Tous les patients ont été conseillés sur un régime hypocalorique et une augmentation de leur activité physique tout au long de l'essai. À l'inclusion, l'âge moyen des patients était de 45 ans, 67,5 % étaient des femmes, et 40,6 % des patients avaient un prédiabète. L'IMC moyen à l'inclusion était de 38 kg/m².
Tableau 7. SURMOUNT-1 : Résultats à la semaine 72
††p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion.
**p < 0,001 pour la comparaison au placebo, ajusté pour tests multiples.
##p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
Figure 6. Variation moyenne du poids corporel (%) de l'inclusion à la semaine 72
Dans l'étude SURMOUNT-1, les doses combinées de tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg ont entraîné une amélioration significative par rapport au placebo de la pression artérielle systolique (-8,1 mmHg contre -1,3 mmHg), des triglycérides (-27,6 % contre -6,3 %), du cholestérol non-HDL (-11,3 % contre -1,8 %), du cholestérol HDL (7,9 % contre 0,3 %) et de l'insuline à jeun (-46,9 % contre
- 9,7 %).
Parmi les patients de l'étude SURMOUNT-1 ayant un prédiabète à l'inclusion (N = 1 032), 95,3 % des patients traités par tirzépatide sont revenus à la normoglycémie à la semaine 72, contre 61,9 % des patients du groupe placebo.
SURMOUNT-2
Dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle d'une durée de 72 semaines, 938 patients adultes en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 et < 30 m2), et avec un diabète de type 2, ont été randomisés pour recevoir 10 mg ou 15 mg de tirzépatide une fois par semaine ou un placebo. Les patients inclus dans l'essai avaient un taux d'HbA1c compris entre 7 et 10 % et étaient traités par un régime alimentaire et une activité physique seulement, ou avec un ou plusieurs traitements oraux antihyperglycémiants. Tous les patients ont été conseillés sur un régime hypocalorique et une augmentation de leur activité physique tout au long de l'essai. Les patients avaient un âge moyen de 54 ans et 51 % étaient des femmes. L'IMC moyen à l'inclusion était de 36,1 kg/m2.
Tableau 8. SURMOUNT-2 : Résultats à la semaine 72
†p < 0,05 pour la comparaison par rapport à l'inclusion.
††p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion.
**p < 0,001 pour la comparaison au placebo, ajusté pour tests multiples.
##p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
Figure 7. Variation moyenne du poids corporel (%) de l'inclusion à la semaine 72
Dans l'étude SURMOUNT 2, les doses combinées de tirzépatide 10 mg et 15 mg ont entraîné une amélioration significative par rapport au placebo de la pression artérielle systolique (-7,2 mmHg contre -1,0 mmHg), des triglycérides (-28,6 % contre -5,8 %), du cholestérol non-HDL (-6,6 % contre 2,3 %) et du cholestérol HDL (8,2 % contre 1,1 %).
SURMOUNT-3
Dans une étude de 84 semaines, 806 patients adultes en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 et < 30 kg/m2) et avec au moins une comorbidité liée au poids ont participé pendant une phase initiale de 12 semaines à un programme intensif de modifications thérapeutiques du mode de vie consistant en un régime hypocalorique (1 200 à 1 500 kcal/jour), une augmentation de l'activité physique et des conseils comportementaux fréquents. À la fin de la phase initiale de 12 semaines, 579 patients ayant atteint une perte de poids ≥ 5,0 % ont été randomisés pour recevoir une dose maximale tolérée (DMT) de tirzépatide de 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo, pendant 72 semaines (phase en double aveugle). Les patients suivaient un régime hypocalorique avec une augmentation de leur activité physique tout au long de la phase en double aveugle de l'étude. Lors de la randomisation, les patients avaient un âge moyen de 46 ans et 63 % étaient des femmes. L'IMC moyen lors de la randomisation était de 35,9 kg/m2.
Tableau 9. SURMOUNT-3 : Résultats à la semaine 72
1Randomisation (Semaine 0)
††p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion1.
**p < 0,001 pour la comparaison au placebo, ajusté pour tests multiples.
##p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
Figure 8. Variation moyenne du poids corporel (%) de la semaine -12 à la semaine 72
SURMOUNT-4
Dans une étude de 88 semaines, 783 patients adultes en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 et < 30 kg/m2) et avec au moins une comorbidité liée au poids ont été inclus dans une phase initiale en ouvert de 36 semaines durant laquelle ils ont reçu du tirzépatide. Au début de la phase initiale, les patients inclus avaient un poids corporel moyen de 107,0 kg et un IMC moyen de 38,3 kg/m2. À la fin de la phase initiale, 670 patients ayant atteint une DMT de tirzépatide de 10 mg ou 15 mg ont été randomisés pour poursuivre le traitement par tirzépatide une fois par semaine ou pour passer au placebo pendant 52 semaines (phase en double aveugle). Les patients ont été conseillés sur un régime hypocalorique et une augmentation de leur activité physique tout au long de l'essai. Lors de la randomisation (semaine 36), les patients avaient un âge moyen de 49 ans et 71 % étaient des femmes. Le poids corporel moyen lors de la randomisation était de 85,2 kg et l'IMC moyen était de 30,5 kg/m2.
Les patients qui ont continué le traitement par tirzépatide pendant 52 semaines supplémentaires (jusqu'à 88 semaines au total) ont maintenu et présenté une perte de poids supplémentaire après la perte de poids initiale obtenue au cours de la phase initiale de 36 semaines. La perte de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au groupe placebo, dans lequel une reprise substantielle du poids corporel perdu au cours de la phase initiale a été observée (voir Tableau 10 et Figure 9). Néanmoins, le poids corporel moyen observé chez les patients traités par placebo était inférieur à la semaine 88 par rapport au début de la phase initiale (voir Figure 9).
Tableau 10. SURMOUNT-4 : Résultats à la semaine 88
††p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion.
**p < 0,001 pour la comparaison au placebo, ajusté pour tests multiples.
##p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
Figure 9. Variation moyenne du poids corporel (%) de l'inclusion (semaine 0) à la semaine 88
Risque de reprise de poids > 95 % du poids à l'inclusion (semaine 0) à la semaine 88
L'analyse du temps écoulé jusqu'à l'événement a montré que chez les sujets ayant perdu au moins 5 % de leur poids observé à la semaine 0, la poursuite du traitement par tirzépatide pendant la période en double aveugle réduisait le risque de retour à un poids ≥ 95 % du poids observé à la semaine 0 d'environ 99 % par rapport au placebo (rapport de risque, 0,013 [IC à 95 %, 0,004 à 0,046] ; p < 0,001).
Effet sur la composition corporelle
Les variations dans la composition corporelle ont été évaluées dans une sous-étude de SURMOUNT-1 en utilisant l'absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA). Les résultats de l'évaluation par DEXA ont montré que le traitement par tirzépatide s'accompagnait d'une réduction plus importante de la masse grasse que de la masse maigre, conduisant à une amélioration de la composition corporelle par rapport au placebo après 72 semaines. De plus, cette réduction de masse grasse totale s'accompagnait d'une réduction de la graisse viscérale. Ces résultats suggèrent que la majeure partie de la perte de poids totale était attribuable à une réduction du tissu adipeux, notamment de la graisse viscérale.
Amélioration du fonctionnement physique
Les patients en situation d'obésité ou en surpoids sans diabète qui ont reçu du tirzépatide ont présenté de légères améliorations de leur qualité de vie liée à la santé, y compris le fonctionnement physique. Les améliorations ont été plus importantes chez les patients traités par tirzépatide par rapport à ceux ayant reçu le placebo. La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire générique
Short Form-36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2).
Evaluation cardiovasculaire
Le risque cardiovasculaire (CV) a été évalué dans une méta-analyse de patients ayant présenté au moins un événement indésirable cardiovasculaire majeur (major adverse cardiac event, MACE) confirmé par un comité d'adjudication. Le critère composite MACE-4 comprenait décès de causes
CV, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable.
Dans une méta-analyse primaire des études d'enregistrement de phases 2 et 3 chez des patients ayant un diabète de type 2, 116 patients au total (tirzépatide : 60 [n = 4 410] ; tous comparateurs confondus : 56 [n = 2 169]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication : les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un surrisque d'événements CV par rapport aux comparateurs regroupés (HR : 0,81 ; IC : 0,52 à 1,26).
Une analyse supplémentaire a été menée spécifiquement pour l'étude SURPASS-4 qui a inclus des patients présentant une maladie CV établie. 109 patients au total (tirzépatide : 47 [n = 995] ; insuline glargine : 62 [n = 1 000]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication : les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un surrisque d'événements CV par rapport à l'insuline glargine (HR : 0,74 ; IC : 0,51 à 1,08).
Dans 3 études de phase 3 contrôlées versus placebo dédiées au contrôle du poids (SURMOUNT-1 à 3), un total de 27 participants ont présenté au moins un MACE confirmé par adjudication (tirzépatide : 17 [n = 2 806] ; placebo : 10 [n = 1 250]) ; le taux d'événements était similaire entre le placebo et le tirzépatide.
Pression artérielle
Dans les études de phase 3 contrôlées versus placebo chez des patients ayant un DT2, le traitement par tirzépatide a entraîné une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de respectivement 6 à 9 mmHg et 3 à 4 mmHg. Les patients sous placebo ont présenté une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 2 mmHg.
Dans 3 études de phase 3 contrôlées versus placebo dédiées au contrôlé du poids (SURMOUNT-1 à 3), le traitement par tirzépatide a entraîné une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de respectivement 7 mmHg et 4 mmHg. Les patients sous placebo ont présenté une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique < 1 mmHg.
Autres informations
Glycémie à jeun
Dans les essais SURPASS-1 à 5, le traitement par tirzépatide a entraîné des réductions significatives de la glycémie à jeun par rapport à l'inclusion (variations entre l'inclusion et la fin de la période d'évaluation principale de -2,4 mmol/L à -3,8 mmol/L). Des réductions significatives de la glycémie à jeun par rapport à l'inclusion ont pu être observées dès 2 semaines. Une amélioration supplémentaire de la glycémie à jeun a été observée jusqu'à 42 semaines, puis s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude la plus longue, à savoir 104 semaines.
Glycémie post-prandiale
Dans les essais SURPASS-1 à 5, le traitement par tirzépatide a entraîné des réductions significatives de la glycémie post-prandiale moyenne sur 2 heures (moyenne des 3 principaux repas de la journée) par rapport à l'inclusion (variations entre l'inclusion et la fin de la période d'évaluation principale de -3,35 mmol/L à -4,85 mmol/L).
Triglycérides
Dans les essais SURPASS-1 à 5, le tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg a entraîné une réduction des triglycérides sériques de respectivement 15-19 %, 18-27 % et 21-25 %.
Dans l'essai d'une durée de 40 semaines versus sémaglutide 1 mg, le tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg a entraîné une réduction de respectivement 19 %, 24 % et 25 % des taux de triglycérides sériques contre une réduction de 12 % avec le sémaglutide 1 mg.
Dans l'étude de phase 3 contrôlée versus placebo de 72 semaines chez des patients en situation d'obésité ou en surpoids sans DT2 (SURMOUNT-1), le traitement par tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg a entraîné une réduction de respectivement 24 %, 27 % et 31 % des taux sériques de triglycérides contre une réduction de 6 % avec le placebo.
Dans l'étude de phase 3 contrôlée versus placebo de 72 semaines chez des patients en situation d'obésité ou en surpoids avec DT2 (SURMOUNT-2), le traitement par tirzépatide 10 mg et 15 mg a entraîné une réduction de respectivement 27 % et 31 % des taux sériques de triglycérides contre une réduction de 6 % avec le placebo.
Proportion de patients ayant atteint une HbA1c < 5,7 % sans hypoglycémie cliniquement significative
Dans les 4 études où le tirzépatide n'était pas associé à l'insuline basale (SURPASS-1 à 4), 93,6 % à 100 % des patients traités par tirzépatide ayant atteint une glycémie normale équivalente à un taux d'HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) à la visite du critère principal n'ont pas présenté hypoglycémie cliniquement significative. Dans l'étude SURPASS-5, 85,9 % des patients traités par tirzépatide ayant atteint un taux d'HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) y sont parvenus sans hypoglycémie cliniquement significative.
Populations spéciales
L'efficacité du tirzépatide dans le traitement du DT2 n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique et géographique, ni par l'IMC, l'HbA1c, la durée du diabète et le niveau d'altération de la fonction rénale à l'inclusion.
L'efficacité du tirzépatide pour le contrôle du poids n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique et géographique, l'IMC et la présence ou l'absence d'un prédiabète à l'inclusion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Mounjaro dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du diabète de type 2 et pour le contrôle du poids (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Mécanisme d'action
Le tirzépatide est un agoniste des récepteurs du GIP et du GLP-1 à action prolongée, hautement sélectif vis-à-vis des récepteurs du GIP et du GLP-1 humains. Le tirzépatide a une forte affinité avec les récepteurs du GIP et du GLP-1. L'activité du tirzépatide sur le récepteur du GIP est similaire à celle du GIP natif. L'activité du tirzépatide sur le récepteur du GLP-1 est inférieure à celle du GLP-1 natif. Les deux récepteurs sont exprimés sur les cellules endocrines α et β du pancréas, dans le cœur, le système vasculaire, les cellules immunitaires (leucocytes), les intestins et les reins. Les récepteurs du GIP sont également exprimés sur les adipocytes.
De plus, les récepteurs du GIP et du GLP-1 sont exprimés dans des zones du cerveau importantes pour la régulation de l'appétit. Des études chez l'animal montrent que le tirzépatide se distribue et active des neurones des régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit et de la prise alimentaire. Des études chez l'animal montrent que le tirzépatide peut moduler l'utilisation des graisses via le récepteur du GIP. Dans les adipocytes humains cultivés in vitro, le tirzépatide agit sur les récepteurs du GIP pour réguler la captation du glucose et moduler la captation des lipides et la lipolyse.
Contrôle glycémique
Le tirzépatide améliore le contrôle glycémique en abaissant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales chez les patients ayant un diabète de type 2, par le biais de plusieurs mécanismes.
Régulation de l'appétit et métabolisme énergétique
Le tirzépatide réduit le poids corporel et la masse grasse corporelle. La perte de poids corporel est principalement due à une réduction de la masse grasse. Les mécanismes associés à la réduction du poids corporel et de la masse grasse corporelle impliquent une diminution de l'apport alimentaire grâce à la régulation de l'appétit. Des études cliniques montrent que le tirzépatide réduit l'apport énergétique et l'appétit en augmentant la sensation de satiété et de rassasiement, et en réduisant la sensation de faim. Le tirzépatide réduit également l'intensité des envies alimentaires et les préférences pour les aliments riches en sucres et en graisses. Le tirzépatide module l'utilisation des graisses.
Effets pharmacodynamiques
Sécrétion d'insuline
Le tirzépatide augmente la sensibilité au glucose des cellules β du pancréas. Il améliore la première et la seconde phase de la sécrétion d'insuline de manière glucose-dépendante.
Dans une étude de clamp hyperglycémique chez des patients ayant un diabète de type 2, le tirzépatide a été comparé à un placebo et au sémaglutide 1 mg, un agoniste sélectif des récepteurs du GLP-1, en termes de sécrétion d'insuline. Le tirzépatide 15 mg a amélioré l'insulinosécrétion de première et seconde phase de respectivement 466 % et 302 % par rapport à l'inclusion. Il n'a été observé aucune variation de l'insulinosécrétion de première et seconde phase pour le placebo.
Sensibilité à l'insuline
Le tirzépatide améliore la sensibilité à l'insuline.
Le tirzépatide 15 mg a amélioré de 63 % la sensibilité à l'insuline du corps entier, évaluée par la valeur M, une mesure de l'absorption tissulaire du glucose à l'aide d'un clamp euglycémique hyperinsulinémique. La valeur M est restée inchangée pour le placebo.
Chez les patients en situation d'obésité ou en surpoids, et chez les patients ayant un diabète de type 2 (quel que soit le poids corporel), le tirzépatide entraîne une perte de poids qui est susceptible de contribuer à l'amélioration de la sensibilité à l'insuline.
Concentration de glucagon
Le tirzépatide a réduit les concentrations de glucagon à jeun et postprandiales de manière glucose-dépendante. Le tirzépatide 15 mg a réduit la concentration de glucagon à jeun de 28 % et l'ASC du glucagon après un repas mixte de 43 %, comparativement à une absence de variation pour le placebo.
Vidange gastrique
Le tirzépatide retarde la vidange gastrique, ce qui peut ralentir l'absorption du glucose après les repas et avoir un effet bénéfique sur la glycémie postprandiale. Le retard de la vidange gastrique induit par le tirzépatide diminue avec le temps.
Efficacité et sécurité cliniques
Diabète de type 2
La sécurité et l'efficacité du tirzépatide ont été évaluées dans cinq études internationales contrôlées et randomisées de phase 3 (SURPASS 1 à 5) ayant comme objectif principal l'évaluation du contrôle glycémique. Les études ont inclus 6 263 patients traités, ayant un diabète de type 2 (4 199 traités par tirzépatide). Les objectifs secondaires incluaient le poids corporel, le pourcentage de patients atteignant les objectifs de perte de poids, la glycémie à jeun et le pourcentage de patients ayant atteint l'HbA1c cible. Les cinq études de phase 3 ont évalué le tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg. Tous les patients traités par tirzépatide ont commencé avec une dose de 2,5 mg pendant 4 semaines. Ensuite, la dose de tirzépatide a été augmentée de 2,5 mg toutes les 4 semaines jusqu'à ce qu'ils aient atteint la dose qui leur était assignée.
Dans toutes les études, le traitement par tirzépatide a montré des réductions durables, statistiquement significatives et cliniquement pertinentes par rapport à l'inclusion de l'HbA1c comme objectif principal comparativement au placebo ou au traitement par comparateur actif (sémaglutide, insuline dégludec et insuline glargine) pendant une durée allant jusqu'à 1 an. Dans une étude, ces effets se sont maintenus jusqu'à 2 ans. Des réductions statistiquement significatives et cliniquement pertinentes du poids corporel par rapport à l'inclusion ont aussi été démontrées. Les résultats des études de phase 3 sont présentés ci-dessous d'après les données de traitement hors traitement de secours dans la population en intention de traiter modifiée (modified intent-to-treat, mITT) composée de tous les patients randomisés ayant été exposés à au moins 1 dose du traitement à l'étude, à l'exclusion des patients ayant arrêté le traitement à l'étude en raison d'une inclusion par erreur.
SURPASS-1 – Monothérapie
Dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle d'une durée de 40 semaines, 478 patients présentant un contrôle glycémique inadéquat avec un régime alimentaire et de l'exercice physique ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. L'âge moyen des patients était de 54 ans et 52 % étaient des hommes. À l'inclusion, la durée moyenne de leur diabète était de 5 ans et l'IMC moyen était de 32 kg/m2.
Tableau 2. SURPASS-1 : Résultats à la semaine 40
| Tirzépatide 5 mg |
Tirzépatide 10 mg |
Tirzépatide 15 mg |
Placebo | ||
| Population mITT (n) | 121 | 121 | 120 | 113 | |
| HbA1c (%) | À l'inclusion (moyenne) |
7,97 | 7,88 | 7,88 | 8,08 |
| Variation depuis l'inclusion |
-1,87## | -1,89## | -2,07## | +0,04 | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-1,91** [-2,18 ; -1,63] |
-1,93** [-2,21 ; -1,65] |
-2,11** [-2,39 ; -1,83] |
- | |
| HbA1c (mmol/mol) |
À l'inclusion (moyenne) |
63,6 | 62,6 | 62,6 | 64,8 |
| Variation depuis l'inclusion |
-20,4## | -20,7## | -22,7## | +0,4 | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-20,8** [-23,9 ; -17,8] |
-21,1** [-24,1 ; -18,0] |
-23,1** [-26,2 ; -20,0] |
- | |
| Patients (%) atteignant une HbA1c |
< 7 % | 86,8** | 91,5** | 87,9** | 19,6 |
| ≤ 6,5 % | 81,8†† | 81,4†† | 86,2†† | 9,8 | |
| < 5,7 % | 33,9** | 30,5** | 51,7** | 0,9 | |
| Glycémie à jeun (mmol/L) |
À l'inclusion (moyenne) |
8,5 | 8,5 | 8,6 | 8,6 |
| Variation depuis l'inclusion |
-2,4## | -2,6## | -2,7## | +0,7# | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-3,13** [-3,71 ; -2,56] |
-3,26** [-3,84 ; -2,69] |
-3,45** [-4,04 ; -2,86] |
- | |
| Glycémie à jeun (mg/dL) |
À l'inclusion (moyenne) |
153,7 | 152,6 | 154,6 | 155,2 |
| Variation depuis l'inclusion |
-43,6## | -45,9## | -49,3## | +12,9# | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-56,5** [-66,8 ; -46,1] |
-58,8** [-69,2 ; -48,4] |
-62,1** [-72,7 ; -51,5] |
- | |
| Poids corporel (kg) |
À l'inclusion (moyenne) |
87,0 | 85,7 | 85,9 | 84,4 |
| Variation depuis l'inclusion |
-7,0## | -7,8## | -9,5## | -0,7 | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-6,3** [-7,8 ; -4,7] |
-7,1** [-8,6 ; -5,5] |
-8,8** [-10,3 ; -7,2] |
- | |
| Patients (%) atteignant une perte de poids |
≥ 5 % | 66,9†† | 78,0†† | 76,7†† | 14,3 |
| ≥ 10 % | 30,6†† | 39,8†† | 47,4†† | 0,9 | |
| ≥ 15 % | 13,2† | 17,0† | 26,7† | 0,0 | |
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
#p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 1. HbA1c moyenne (%) et poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 40
SURPASS-2 - En association avec la metformine
Dans une étude en ouvert d'une durée de 40 semaines contrôlée versus comparateur actif (en double aveugle pour l'attribution de la dose de tirzépatide), 1 879 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou du sémaglutide 1 mg une fois par semaine, tous en association avec la metformine. L'âge moyen des patients était de 57 ans et 47 % étaient des hommes. À l'inclusion, la durée moyenne de leur diabète était de 9 ans et l'IMC moyen était de 34 kg/m2.
Tableau 3. SURPASS-2 : Résultats à la semaine 40
| Tirzépatide 5 mg |
Tirzépatide 10 mg |
Tirzépatide 15 mg |
Sémaglutide 1 mg |
||
| Population mITT (n) | 470 | 469 | 469 | 468 | |
| HbA1c (%) | À l'inclusion (moyenne) |
8,33 | 8,31 | 8,25 | 8,24 |
| Variation depuis l'inclusion |
-2,09## | -2,37## | -2,46## | -1,86## | |
| Différence par rapport au sémaglutide [IC 95 %] |
-0,23** [-0,36 ; -0,10] |
-0,51** [-0,64 ; -0,38] |
-0,60** [-0,73 ; -0,47] |
- | |
| HbA1c (mmol/mol) |
À l'inclusion (moyenne) |
67,5 | 67,3 | 66,7 | 66,6 |
| Variation depuis l'inclusion |
-22,8## | -25,9## | -26,9## | -20,3## | |
| Différence par rapport au sémaglutide [IC 95 %] |
-2,5** [-3,9 ; -1,1] |
-5,6** [-7,0 ; -4,1] |
-6,6** [-8,0 ; -5,1] |
N/A | |
| Patients (%) atteignant une HbA1c |
< 7 % | 85,5* | 88,9** | 92,2** | 81,1 |
| ≤ 6,5 % | 74,0† | 82,1†† | 87,1†† | 66,2 | |
| < 5,7 % | 29,3†† | 44,7** | 50,9** | 19,7 | |
| Glycémie à jeun (mmol/L) |
À l'inclusion (moyenne) |
9,67 | 9,69 | 9,56 | 9,49 |
| Variation depuis l'inclusion |
-3,11## | -3,42## | -3,52## | -2,70## | |
| Différence par rapport au sémaglutide [IC 95 %] |
-0,41† [-0,65 ; -0,16] |
-0,72†† [-0,97 ; -0,48] |
-0,82†† [-1,06 ; -0,57] |
- | |
| Glycémie à jeun (mg/dL) |
À l'inclusion (moyenne) |
174,2 | 174,6 | 172,3 | 170,9 |
| Variation depuis l'inclusion |
-56,0## | -61,6## | -63,4## | -48,6## | |
| Différence par rapport au sémaglutide [IC 95 %] |
-7,3† [-11,7 ; -3,0] |
-13,0†† [-17,4 ; -8,6] |
-14,7†† [-19,1 ; -10,3] |
- | |
| Poids corporel (kg) |
À l'inclusion (moyenne) |
92,6 | 94,9 | 93,9 | 93,8 |
| Variation depuis l'inclusion |
-7,8## | -10,3## | -12,4## | -6,2## | |
| Différence par rapport au sémaglutide [IC 95 %] |
-1,7** [-2,6 ; -0,7] |
-4,1** [-5,0 ; -3,2] |
-6,2** [-7,1 ; -5,3] |
- | |
| Patients (%) atteignant une perte de poids |
≥ 5 % | 68,6† | 82,4†† | 86,2†† | 58,4 |
| ≥ 10 % | 35,8†† | 52,9†† | 64,9†† | 25,3 | |
| ≥ 15 % | 15,2† | 27,7†† | 39,9†† | 8,7 | |
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison au sémaglutide 1 mg, non ajusté pour tests multiples. #p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 2. HbA1c moyenne (%) et poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 40
SURPASS-3 - En association avec la metformine, avec ou sans iSGLT2
Dans une étude en ouvert d'une durée de 52 semaines contrôlée versus comparateur actif,
1 444 patients ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline dégludec, tous en association avec la metformine avec ou sans iSGLT2. 32 % des patients utilisaient un iSGLT2 à l'inclusion. À l'inclusion, les patients avaient un diabète depuis 8 ans en moyenne, un IMC moyen de 34 kg/m2, un âge moyen de 57 ans et 56 % étaient des hommes.
Les patients traités par insuline dégludec ont démarré à une dose de 10 unités/jour qui a été ajustée selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun < 5 mmol/L. La dose moyenne d'insuline dégludec à la semaine 52 était de 49 unités/jour.
Tableau 4. SURPASS-3 : Résultats à la semaine 52
| Tirzépatide 5 mg |
Tirzépatide 10 mg |
Tirzépatide 15 mg |
Insuline dégludec titrée |
||
| Population mITT (n) | 358 | 360 | 358 | 359 | |
| HbA1c (%) | À l'inclusion (moyenne) |
8,17 | 8,19 | 8,21 | 8,13 |
| Variation depuis l'inclusion |
-1,93## | -2,20## | -2,37## | -1,34## | |
| Différence par rapport à l'insuline dégludec [IC 95 %] |
-0,59** [-0,73 ; -0,45] |
-0,86** [-1,00 ; -0,72] |
-1,04** [-1,17 ; -0,90] |
- | |
| HbA1c (mmol/mol) |
À l'inclusion (moyenne) |
65,8 | 66,0 | 66,3 | 65,4 |
| Variation depuis l'inclusion |
-21,1## | -24,0## | -26,0## | -14,6## | |
| Différence par rapport à l'insuline dégludec [IC 95 %] |
-6,4** [-7,9 ; -4,9] |
-9,4** [-10,9 ; -7,9] |
-11,3** [-12,8 ; -9,8] |
- | |
| Patients (%) atteignant une HbA1c |
< 7 % | 82,4** | 89,7** | 92,6** | 61,3 |
| ≤ 6,5 % | 71,4†† | 80,3†† | 85,3†† | 44,4 | |
| < 5,7 % | 25,8†† | 38,6†† | 48,4†† | 5,4 | |
| Glycémie à jeun (mmol/L) |
À l'inclusion (moyenne) |
9,54 | 9,48 | 9,35 | 9,24 |
| Variation depuis l'inclusion |
-2,68## | -3,04## | -3,29## | -3,09## | |
| Différence par rapport à l'insuline dégludec [IC 95 %] |
0,41† [0,14 ; 0,69] |
0,05 [-0,24 ; 0,33] |
-0,20 [-0,48 ; 0,08] |
- | |
| Glycémie à jeun (mg/dL) |
À l'inclusion (moyenne) |
171,8 | 170,7 | 168,4 | 166,4 |
| Variation depuis l'inclusion |
-48,2## | -54,8## | -59,2## | -55,7## | |
| Différence par rapport à l'insuline dégludec [IC 95 %] |
7,5† [2,4 ; 12,5] |
0,8 [-4,3 ; 5,9] |
-3,6 [-8,7 ; 1,5] |
- | |
| Poids corporel (kg) |
À l'inclusion (moyenne) |
94,5 | 94,3 | 94,9 | 94,2 |
| Variation depuis l'inclusion |
-7,5## | -10,7## | -12,9## | +2,3## | |
| Différence par rapport à l'insuline dégludec [IC 95 %] |
-9,8** [-10,8 ; -8,8] |
-13,0** [-14,0 ; -11,9] |
-15,2** [-16,2 ; -14,2] |
- | |
| Patients (%) atteignant une perte de poids |
≥ 5 % | 66,0†† | 83,7†† | 87,8†† | 6,3 |
| ≥ 10 % | 37,4†† | 55,7†† | 69,4†† | 2,9 | |
| ≥ 15 % | 12,5†† | 28,3†† | 42,5†† | 0,0 | |
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison à l'insuline dégludec, non ajusté pour tests multiples. #p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 3. HbA1c moyenne (%) et du poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 52
Mesure en continu du glucose (MCG)
Un sous-ensemble de patients (N = 243) a participé à une évaluation du profil glycémique sur 24 heures capturé par MCG en aveugle. À 52 semaines, les patients traités par tirzépatide (doses combinées de 10 mg et 15 mg) ont passé significativement plus de temps avec des valeurs de glucose dans la plage euglycémique définie comme 71 à 140 mg/dL (3,9 à 7,8 mmol/L) par rapport aux patients traités par insuline dégludec, avec respectivement 73 % et 48 % de la période des 24 heures.
SURPASS-4 – En association avec 1-3 antidiabétiques oraux : metformine, sulfamides hypoglycémiants ou iSGLT2
Dans une étude en ouvert contrôlée versus comparateur actif d'une durée allant jusqu'à 104 semaines (critère principal d'évaluation à 52 semaines), 2 002 patients ayant un diabète de type 2 et à risque cardiovasculaire augmenté ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou de l'insuline glargine une fois par jour en complément de leur traitement par metformine (95 %) et/ou sulfamides hypoglycémiants (54 %) et/ou iSGLT2 (25 %). À l'inclusion, les patients avaient un diabète depuis 12 ans en moyenne, un IMC moyen de 33 kg/m2, un âge moyen de 64 ans et 63 % étaient des hommes. Les patients traités par insuline glargine ont démarré à une dose de 10 unités/jour qui a été ajustée selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun < 5,6 mmol/L. La dose moyenne d'insuline glargine à la semaine 52 était de 44 unités/jour.
Tableau 5. SURPASS-4 : Résultats à la semaine 52
| Tirzépatide 5 mg |
Tirzépatide 10 mg |
Tirzépatide 15 mg |
Insuline glargine titrée |
||
| Population mITT (n) | 328 | 326 | 337 | 998 | |
| 52 semaines | |||||
| HbA1c (%) | À l'inclusion (moyenne) |
8,52 | 8,60 | 8,52 | 8,51 |
| Variation depuis l'inclusion |
-2,24## | -2,43## | -2,58## | -1,44## | |
| Différence par rapport à l'insuline glargine [IC 95 %] |
-0,80** [-0,92 ; -0,68] |
-0,99** [-1,11 ; -0,87] |
-1,14** [-1,26 ; -1,02] |
- | |
| HbA1c (mmol/mol) |
À l'inclusion (moyenne) |
69,6 | 70,5 | 69,6 | 69,5 |
| Variation depuis l'inclusion |
-24,5## | -26,6## | -28,2## | -15,7## | |
| Différence par rapport à l'insuline glargine [IC 95 %] |
-8,8** [-10,1 ; -7,4] |
-10,9** [-12,3 ; -9,6] |
-12,5** [-13,8 ; -11,2] |
- | |
| Patients (%) atteignant une HbA1c |
< 7 % | 81,0** | 88,2** | 90,7** | 50,7 |
| ≤ 6,5 % | 66,0†† | 76,0†† | 81,1†† | 31,7 | |
| < 5,7 % | 23,0†† | 32,7†† | 43,1†† | 3,4 | |
| Glycémie à jeun (mmol/L) |
À l'inclusion (moyenne) |
9,57 | 9,75 | 9,67 | 9,37 |
| Variation depuis l'inclusion |
-2,80## | -3,06## | -3,29## | -2,84## | |
| Différence par rapport à l'insuline glargine [IC 95 %] |
0,04 [-0,22 ; 0,30] |
-0,21 [-0,48 ; 0,05] |
-0,44†† [-0,71 ; -0,18] |
- | |
| Glycémie à jeun (mg/dL) |
À l'inclusion (moyenne) |
172,3 | 175,7 | 174,2 | 168,7 |
| Variation depuis l'inclusion |
-50,4## | -54,9## | -59,3## | -51,4## | |
| Différence par rapport à l'insuline glargine [IC 95 %] |
1,0 [-3,7 ; 5,7] |
-3,6 [-8,2 ; 1,1] |
-8,0†† [-12,6 ; -3,4] |
- | |
| Poids corporel (kg) |
À l'inclusion (moyenne) |
90,3 | 90,7 | 90,0 | 90,3 |
| Variation depuis l'inclusion |
-7,1## | -9,5## | -11,7## | +1,9## | |
| Différence par rapport à l'insuline glargine [IC 95 %] |
-9,0** [-9,8 ; -8,3] |
-11,4** [-12,1 ; -10,6] |
-13,5** [-14,3 ; -12,8] |
- | |
| Patients (%) atteignant une perte de poids |
≥ 5 % | 62,9†† | 77,6†† | 85,3†† | 8,0 |
| ≥ 10 % | 35,9†† | 53,0†† | 65,6†† | 1,5 | |
| ≥ 15 % | 13,8†† | 24,0†† | 36,5†† | 0,5 | |
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison à l'insuline glargine, non ajusté pour tests multiples. #p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 4. HbA1c moyenne (%) et poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 52
SURPASS-5 – En association avec de l'insuline basale titrée, avec ou sans metformine
Dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle d'une durée de 40 semaines, 475 patients présentant un contrôle glycémique insuffisant sous insuline glargine avec ou sans metformine ont été randomisés pour recevoir du tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. Les doses d'insuline glargine ont été ajustées selon un algorithme ciblant une glycémie à jeun < 5,6 mmol/L. À l'inclusion, les patients avaient un diabète depuis 13 ans en moyenne, un IMC moyen de 33 kg/m2, un âge moyen de 61 ans et 56 % étaient des hommes. La dose médiane globale estimée d'insuline glargine à l'inclusion était de 34 unités/jour. La dose médiane d'insuline glargine à la semaine 40 était de 38, 36, 29 et 59 unités/jour pour les patients recevant respectivement le tirzépatide 5 mg, 10 mg, 15 mg et le placebo.
Tableau 6. SURPASS-5 : Résultats à la semaine 40
| Tirzépatide 5 mg |
Tirzépatide 10 mg |
Tirzépatide 15 mg |
Placebo | ||
| Population mITT (n) | 116 | 118 | 118 | 119 | |
| HbA1c (%) | À l'inclusion (moyenne) |
8,29 | 8,34 | 8,22 | 8,39 |
| Variation depuis l'inclusion |
-2,23## | -2,59## | -2,59## | -0,93## | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-1,30** [-1,52 ; -1,07] |
-1,66** [-1,88 ; -1,43] |
-1,65** [-1,88 ; -1,43] |
- | |
| HbA1c (mmol/mol) |
À l'inclusion (moyenne) |
67,1 | 67,7 | 66,4 | 68,2 |
| Variation depuis l'inclusion |
-24,4## | -28,3## | -28,3## | -10,2## | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-14,2** [-16,6 ; -11,7] |
-18,1** [-20,6 ; -15,7] |
-18,1** [-20,5 ; -15,6] |
- | |
| Patients (%) atteignant une HbA1c |
< 7 % | 93,0** | 97,4** | 94,0** | 33,9 |
| ≤ 6,5 % | 80,0†† | 94,7†† | 92,3†† | 17,0 | |
| < 5,7 % | 26,1†† | 47,8†† | 62,4†† | 2,5 | |
| Glycémie à jeun (mmol/L) |
À l'inclusion (moyenne) |
9,00 | 9,04 | 8,91 | 9,13 |
| Variation depuis l'inclusion |
-3,41## | -3,77## | -3,76## | -2,16## | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-1,25** [-1,64 ; -0,86] |
-1,61** [-2,00 ; -1,22] |
-1,60** [-1,99 ; -1,20] |
- | |
| Glycémie à jeun (mg/dL) |
À l'inclusion (moyenne) |
162,2 | 162,9 | 160,4 | 164,4 |
| Variation depuis l'inclusion |
-61,4## | -67,9## | -67,7## | -38,9## | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-22,5** [-29,5 ; -15,4] |
-29,0** [-36,0 ; -22,0] |
-28,8** [-35,9 ; -21,6] |
- | |
| Poids corporel (kg) |
À l'inclusion (moyenne) |
95,5 | 95,4 | 96,2 | 94,1 |
| Variation depuis l'inclusion |
-6,2## | -8,2## | -10,9## | +1,7# | |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] |
-7,8** [-9,4 ; -6,3] |
-9,9** [-11,5 ; -8,3] |
-12,6** [-14,2 ; -11,0] |
- | |
| Patients (%) atteignant une perte de poids |
≥ 5 % | 53,9†† | 64,6†† | 84,6†† | 5,9 |
| ≥ 10 % | 22,6†† | 46,9†† | 51,3†† | 0,9 | |
| ≥ 15 % | 7,0† | 26,6† | 31,6†† | 0,0 | |
*p < 0,05, ** p < 0,001 pour la supériorité, ajusté pour tests multiples.
†p < 0,05, †† p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
#p < 0,05, ## p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion, non ajusté pour tests multiples.
Figure 5. HbA1c moyenne (%) et poids corporel moyen (kg) de l'inclusion à la semaine 40
Contrôle du poids
L'efficacité et la sécurité du tirzépatide pour le contrôle du poids, en association avec un apport calorique réduit et une augmentation de l'activité physique, chez les patients en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² et < 30 kg/m²) avec au moins une comorbidité liée au poids (comme une dyslipidémie, une hypertension artérielle, un syndrome d'apnées obstructives du sommeil, ou une maladie cardiovasculaire, traités ou non traités), et un prédiabète ou une normoglycémie, mais sans diabète de type 2, ont été évaluées dans trois études de phase 3 randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo (SURMOUNT-1, SURMOUNT-3, SURMOUNT-4). Un total de 3 900 patients adultes (dont 2 518 randomisés dans le groupe tirzépatide) ont été inclus dans ces études.
Le traitement par tirzépatide a démontré une réduction du poids cliniquement significative et durable par rapport au placebo. De plus, un pourcentage plus élevé de patients ont atteint une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % avec le tirzépatide par rapport au placebo.
L'efficacité et la sécurité du tirzépatide pour le contrôle du poids chez les patients ayant un diabète de type 2 ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo (SURMOUNT-2), et dans une sous-population de patients ayant un IMC ≥ 27 kg/m² dans cinq études randomisées de phase 3 (SURPASS-1 à 5). Au total, 6 330 patients ayant un IMC ≥ 27 kg/m² (4 249 randomisés pour recevoir le tirzépatide) ont été inclus dans ces études. Dans l'étude SURMOUNT-2, le traitement par tirzépatide a démontré une réduction du poids cliniquement significative et durable par rapport au placebo. De plus, un pourcentage plus élevé de patients ont atteint une perte de poids ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % et ≥ 20 % avec le tirzépatide par rapport au placebo. Les analyses de sous-groupes de patients en situation d'obésité ou en surpoids dans les études SURPASS (représentant 86 % de la population globale des études SURPASS-1 à 5) ont montré une réduction du poids durable, et un pourcentage plus élevé de patients atteignant les objectifs de réduction du poids par rapport aux patients recevant le comparateur actif/placebo.
Dans toutes les études SURMOUNT, le même schéma d'escalade de dose de tirzépatide que dans le programme SURPASS a été utilisé (en commençant par 2,5 mg pendant 4 semaines, suivi d'augmentations par paliers de 2,5 mg toutes les 4 semaines jusqu'à ce que la dose assignée soit atteinte).
SURMOUNT-1
Dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle d'une durée de 72 semaines,
2 539 patients adultes en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m²), ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m² et < 30 kg/m²) avec au moins une comorbidité liée au poids, ont été randomisés pour recevoir du
tirzépatide 5 mg, 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo. Tous les patients ont été conseillés sur un régime hypocalorique et une augmentation de leur activité physique tout au long de l'essai. À l'inclusion, l'âge moyen des patients était de 45 ans, 67,5 % étaient des femmes, et 40,6 % des patients avaient un prédiabète. L'IMC moyen à l'inclusion était de 38 kg/m².
Tableau 7. SURMOUNT-1 : Résultats à la semaine 72
| Tirzépatide 5 mg |
Tirzépatide 10 mg |
Tirzépatide 15 mg |
Placebo | |
| Population mITT (n) | 630 | 636 | 630 | 643 |
| Poids corporel | ||||
| À l'inclusion (kg) | 102,9 | 105,9 | 105,5 | 104,8 |
| Variation (%) depuis l'inclusion | -16,0†† | -21,4†† | -22,5†† | -2,4 |
| Différence (%) par rapport au placebo [IC 95 %] | -13,5** [-14,6 ; -12,5] |
-18.9** [-20,0 ; -17,8] |
-20.1** [-21,2 ; -19,0] |
- |
| Variation (kg) depuis l'inclusion | -16,1†† | -22,2†† | -23,6†† | -2,4†† |
| Différence (kg) par rapport au placebo [IC 95 %] | -13,8## [-15,0 ; -12,6] |
-19,8## [-21,0 ; -18,6] |
-21,2## [-22,4 ; -20,0] |
- |
| Patients (%) atteignant une perte de poids corporel | ||||
| ≥ 5 % | 89,4** | 96,2** | 96,3** | 27,9 |
| ≥ 10 % | 73,4## | 85,9** | 90,1** | 13,5 |
| ≥ 15 % | 50,2## | 73,6** | 78,2** | 6,0 |
| ≥ 20 % | 31,6## | 55,5** | 62,9** | 1,3 |
| Tour de taille (cm) | ||||
| À l'inclusion | 113,2 | 114,9 | 114,4 | 114,0 |
| Variation depuis l'inclusion | -14,6†† | -19,4†† | -19,9†† | -3,4†† |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] | -11,2## [-12,3 ; -10,0] |
-16,0** [-17,2 ; -14,9] |
-16,5** [-17,7 ; -15,4] |
- |
††p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion.
**p < 0,001 pour la comparaison au placebo, ajusté pour tests multiples.
##p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
Figure 6. Variation moyenne du poids corporel (%) de l'inclusion à la semaine 72
Dans l'étude SURMOUNT-1, les doses combinées de tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg ont entraîné une amélioration significative par rapport au placebo de la pression artérielle systolique (-8,1 mmHg contre -1,3 mmHg), des triglycérides (-27,6 % contre -6,3 %), du cholestérol non-HDL (-11,3 % contre -1,8 %), du cholestérol HDL (7,9 % contre 0,3 %) et de l'insuline à jeun (-46,9 % contre
- 9,7 %).
Parmi les patients de l'étude SURMOUNT-1 ayant un prédiabète à l'inclusion (N = 1 032), 95,3 % des patients traités par tirzépatide sont revenus à la normoglycémie à la semaine 72, contre 61,9 % des patients du groupe placebo.
SURMOUNT-2
Dans une étude contrôlée versus placebo en double aveugle d'une durée de 72 semaines, 938 patients adultes en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 et < 30 m2), et avec un diabète de type 2, ont été randomisés pour recevoir 10 mg ou 15 mg de tirzépatide une fois par semaine ou un placebo. Les patients inclus dans l'essai avaient un taux d'HbA1c compris entre 7 et 10 % et étaient traités par un régime alimentaire et une activité physique seulement, ou avec un ou plusieurs traitements oraux antihyperglycémiants. Tous les patients ont été conseillés sur un régime hypocalorique et une augmentation de leur activité physique tout au long de l'essai. Les patients avaient un âge moyen de 54 ans et 51 % étaient des femmes. L'IMC moyen à l'inclusion était de 36,1 kg/m2.
Tableau 8. SURMOUNT-2 : Résultats à la semaine 72
| Tirzépatide 10 mg |
Tirzépatide 15 mg |
Placebo | |
| Population mITT (n) | 312 | 311 | 315 |
| Poids corporel | |||
| À l'inclusion (kg) | 101,1 | 99,5 | 101,7 |
| Variation (%) depuis l'inclusion | -13,4†† | -15,7†† | -3,3†† |
| Différence (%) par rapport au placebo [IC 95 %] | -10,1** [-11,5 ; -8,8] |
-12,4** [-13,7 ; -11,0] |
- |
| Variation (kg) depuis l'inclusion | -13,5†† | -15,6†† | -3,2 |
| Différence (kg) par rapport au placebo [IC 95 %] | -10,3## [-11,7 ; -8,8] |
-12,4## [-13,8 ; -11,0] |
- |
| Patients (%) atteignant une perte de poids corporel | |||
| ≥ 5 % | 81,6** | 86,4** | 30,5 |
| ≥ 10 % | 63,4** | 69,6** | 8,7 |
| ≥ 15 % | 41,4** | 51,8** | 2,6 |
| ≥ 20 % | 23,0** | 34,0** | 1,0 |
| Tour de taille (cm) | |||
| À l'inclusion | 114,3 | 114,6 | 116,1 |
| Variation depuis l'inclusion | -11,2†† | -13,8†† | -3,4†† |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] | -7,8** [-9,2 ; -6,4] |
-10,4** [-11,8 ; -8,9] |
- |
| HbA1c (mmol/mol) | |||
| À l'inclusion | 64,1 | 64,7 | 63,4 |
| Variation depuis l'inclusion | -23,4†† | -24,3†† | -1,8† |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] | -21,6** [-23,5 ; -19,6] |
-22,5** [-24,4 ; -20,6] |
- |
| HbA1c (%) | |||
| À l'inclusion | 8,0 | 8,1 | 8,0 |
| Variation depuis l'inclusion | -2,1†† | -2,2†† | -0,2† |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] | -2,0** [-2,2 ; -1,8] |
-2,1** [-2,2 ; -1,9] |
- |
| Patients (%) atteignant une HbA1c | |||
| < 7 % | 90,0** | 90,7** | 29,3 |
| ≤ 6,5 % | 84,1** | 86,7** | 15,5 |
| < 5,7 % | 50,2** | 55,3** | 2,8 |
| Glycémie à jeun (mmol/L) | |||
| À l'inclusion | 8,8 | 9,0 | 8,7 |
| Variation depuis l'inclusion | -2,7†† | -2,9†† | -0,1 |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] | -2,6** [-2,9 ; -2,3] |
-2,7** [-3,1 ; -2,4] |
- |
| Glycémie à jeun (mg/dL) | |||
| À l'inclusion | 157,8 | 161,5 | 156,7 |
| Variation depuis l'inclusion | -49,2†† | -51,7†† | -2,4 |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] | -46,8** [-52,7 ; -40,9] |
-49,3** [-55,2 ; -43,3] |
- |
†p < 0,05 pour la comparaison par rapport à l'inclusion.
††p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion.
**p < 0,001 pour la comparaison au placebo, ajusté pour tests multiples.
##p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
Figure 7. Variation moyenne du poids corporel (%) de l'inclusion à la semaine 72
Dans l'étude SURMOUNT 2, les doses combinées de tirzépatide 10 mg et 15 mg ont entraîné une amélioration significative par rapport au placebo de la pression artérielle systolique (-7,2 mmHg contre -1,0 mmHg), des triglycérides (-28,6 % contre -5,8 %), du cholestérol non-HDL (-6,6 % contre 2,3 %) et du cholestérol HDL (8,2 % contre 1,1 %).
SURMOUNT-3
Dans une étude de 84 semaines, 806 patients adultes en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 et < 30 kg/m2) et avec au moins une comorbidité liée au poids ont participé pendant une phase initiale de 12 semaines à un programme intensif de modifications thérapeutiques du mode de vie consistant en un régime hypocalorique (1 200 à 1 500 kcal/jour), une augmentation de l'activité physique et des conseils comportementaux fréquents. À la fin de la phase initiale de 12 semaines, 579 patients ayant atteint une perte de poids ≥ 5,0 % ont été randomisés pour recevoir une dose maximale tolérée (DMT) de tirzépatide de 10 mg ou 15 mg une fois par semaine ou un placebo, pendant 72 semaines (phase en double aveugle). Les patients suivaient un régime hypocalorique avec une augmentation de leur activité physique tout au long de la phase en double aveugle de l'étude. Lors de la randomisation, les patients avaient un âge moyen de 46 ans et 63 % étaient des femmes. L'IMC moyen lors de la randomisation était de 35,9 kg/m2.
Tableau 9. SURMOUNT-3 : Résultats à la semaine 72
| Tirzépatide DMT |
Placebo | |
| Population mITT (n) | 287 | 292 |
| Poids corporel | ||
| À l'inclusion1 (kg) | 102,3 | 101,3 |
| Variation (%) depuis l'inclusion1 | -21,1†† | 3,3†† |
| Différence (%) par rapport au placebo [IC 95 %] | -24,5** [-26,1 ; -22,8] |
- |
| Variation (kg) depuis l'inclusion1 | -21,5†† | 3,5†† |
| Différence (kg) par rapport au placebo [IC 95 %] | -25,0## [-26,9 ; -23,2] |
- |
| Patients (%) atteignant une perte de poids corporel | ||
| ≥ 5 % | 94,4** | 10,7 |
| ≥ 10 % | 88,0** | 4,8 |
| ≥ 15 % | 73,9** | 2,1 |
| ≥ 20 % | 54,9** | 1,0 |
| Patients (%) ayant maintenu au moins 80 % de la perte de poids corporel obtenue durant la phase initiale de 12 semaines |
98,6** | 37,8 |
| Tour de taille (cm) | ||
| À l'inclusion1 | 109,2 | 109,6 |
| Variation depuis l'inclusion1 | -16,8†† | 1,1 |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] | -17,9** [-19,5 ; -16,3] |
- |
1Randomisation (Semaine 0)
††p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion1.
**p < 0,001 pour la comparaison au placebo, ajusté pour tests multiples.
##p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
Figure 8. Variation moyenne du poids corporel (%) de la semaine -12 à la semaine 72
SURMOUNT-4
Dans une étude de 88 semaines, 783 patients adultes en situation d'obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou en surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2 et < 30 kg/m2) et avec au moins une comorbidité liée au poids ont été inclus dans une phase initiale en ouvert de 36 semaines durant laquelle ils ont reçu du tirzépatide. Au début de la phase initiale, les patients inclus avaient un poids corporel moyen de 107,0 kg et un IMC moyen de 38,3 kg/m2. À la fin de la phase initiale, 670 patients ayant atteint une DMT de tirzépatide de 10 mg ou 15 mg ont été randomisés pour poursuivre le traitement par tirzépatide une fois par semaine ou pour passer au placebo pendant 52 semaines (phase en double aveugle). Les patients ont été conseillés sur un régime hypocalorique et une augmentation de leur activité physique tout au long de l'essai. Lors de la randomisation (semaine 36), les patients avaient un âge moyen de 49 ans et 71 % étaient des femmes. Le poids corporel moyen lors de la randomisation était de 85,2 kg et l'IMC moyen était de 30,5 kg/m2.
Les patients qui ont continué le traitement par tirzépatide pendant 52 semaines supplémentaires (jusqu'à 88 semaines au total) ont maintenu et présenté une perte de poids supplémentaire après la perte de poids initiale obtenue au cours de la phase initiale de 36 semaines. La perte de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au groupe placebo, dans lequel une reprise substantielle du poids corporel perdu au cours de la phase initiale a été observée (voir Tableau 10 et Figure 9). Néanmoins, le poids corporel moyen observé chez les patients traités par placebo était inférieur à la semaine 88 par rapport au début de la phase initiale (voir Figure 9).
Tableau 10. SURMOUNT-4 : Résultats à la semaine 88
| Tirzépatide DMT |
Placebo | |
| Population mITT (n) – seulement les patients à la semaine 36 |
335 | 335 |
| Poids corporel | ||
| Poids (kg) à la semaine 0 (inclusion) | 106,7 | 107,8 |
| Poids (kg) à la semaine 36 (randomisation) | 84,5 | 85,9 |
| Variation (%) de la semaine 36 à la semaine 88 | -6,7†† | 14,8†† |
| Différence (%) par rapport placebo à la semaine 88 [IC 95 %] | -21,4** [-22,9 ; -20,0] |
- |
| Variation (kg) de la semaine 36 à la semaine 88 | -5,7†† | 11,9†† |
| Différence (kg) par rapport au placebo à la semaine 88 [IC 95 %] | -17,6## [-18,8 ; -16,4] |
- |
| Patients (%) atteignant une perte de poids corporel de la semaine 0 à la semaine 88 | ||
| ≥ 5 % | 98,5** | 69,0 |
| ≥ 10 % | 94,0** | 44,4 |
| ≥ 15 % | 87,1** | 24,0 |
| ≥ 20 % | 72,6** | 11,6 |
| Patients (%) ayant maintenu à la semaine 88 au moins 80 % de la perte de poids corporel obtenue durant la phase initiale de 36 semaines |
93,4** | 13,5 |
| Tour de taille (cm) | ||
| À l'inclusion (semaine 0) | 114,9 | 115,6 |
| À la randomisation (semaine 36) | 96,7 | 98,2 |
| Variation depuis la randomisation (semaine 36) | -4,6†† | 8,3†† |
| Différence par rapport au placebo [IC 95 %] | -12,9** [-14,1 ; -11,7] |
- |
††p < 0,001 pour la comparaison par rapport à l'inclusion.
**p < 0,001 pour la comparaison au placebo, ajusté pour tests multiples.
##p < 0,001 pour la comparaison au placebo, non ajusté pour tests multiples.
Figure 9. Variation moyenne du poids corporel (%) de l'inclusion (semaine 0) à la semaine 88
Risque de reprise de poids > 95 % du poids à l'inclusion (semaine 0) à la semaine 88
L'analyse du temps écoulé jusqu'à l'événement a montré que chez les sujets ayant perdu au moins 5 % de leur poids observé à la semaine 0, la poursuite du traitement par tirzépatide pendant la période en double aveugle réduisait le risque de retour à un poids ≥ 95 % du poids observé à la semaine 0 d'environ 99 % par rapport au placebo (rapport de risque, 0,013 [IC à 95 %, 0,004 à 0,046] ; p < 0,001).
Effet sur la composition corporelle
Les variations dans la composition corporelle ont été évaluées dans une sous-étude de SURMOUNT-1 en utilisant l'absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA). Les résultats de l'évaluation par DEXA ont montré que le traitement par tirzépatide s'accompagnait d'une réduction plus importante de la masse grasse que de la masse maigre, conduisant à une amélioration de la composition corporelle par rapport au placebo après 72 semaines. De plus, cette réduction de masse grasse totale s'accompagnait d'une réduction de la graisse viscérale. Ces résultats suggèrent que la majeure partie de la perte de poids totale était attribuable à une réduction du tissu adipeux, notamment de la graisse viscérale.
Amélioration du fonctionnement physique
Les patients en situation d'obésité ou en surpoids sans diabète qui ont reçu du tirzépatide ont présenté de légères améliorations de leur qualité de vie liée à la santé, y compris le fonctionnement physique. Les améliorations ont été plus importantes chez les patients traités par tirzépatide par rapport à ceux ayant reçu le placebo. La qualité de vie liée à la santé a été évaluée à l'aide du questionnaire générique
Short Form-36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2).
Evaluation cardiovasculaire
Le risque cardiovasculaire (CV) a été évalué dans une méta-analyse de patients ayant présenté au moins un événement indésirable cardiovasculaire majeur (major adverse cardiac event, MACE) confirmé par un comité d'adjudication. Le critère composite MACE-4 comprenait décès de causes
CV, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable.
Dans une méta-analyse primaire des études d'enregistrement de phases 2 et 3 chez des patients ayant un diabète de type 2, 116 patients au total (tirzépatide : 60 [n = 4 410] ; tous comparateurs confondus : 56 [n = 2 169]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication : les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un surrisque d'événements CV par rapport aux comparateurs regroupés (HR : 0,81 ; IC : 0,52 à 1,26).
Une analyse supplémentaire a été menée spécifiquement pour l'étude SURPASS-4 qui a inclus des patients présentant une maladie CV établie. 109 patients au total (tirzépatide : 47 [n = 995] ; insuline glargine : 62 [n = 1 000]) ont présenté au moins un MACE-4 confirmé par adjudication : les résultats ont montré que le tirzépatide n'était pas associé à un surrisque d'événements CV par rapport à l'insuline glargine (HR : 0,74 ; IC : 0,51 à 1,08).
Dans 3 études de phase 3 contrôlées versus placebo dédiées au contrôle du poids (SURMOUNT-1 à 3), un total de 27 participants ont présenté au moins un MACE confirmé par adjudication (tirzépatide : 17 [n = 2 806] ; placebo : 10 [n = 1 250]) ; le taux d'événements était similaire entre le placebo et le tirzépatide.
Pression artérielle
Dans les études de phase 3 contrôlées versus placebo chez des patients ayant un DT2, le traitement par tirzépatide a entraîné une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de respectivement 6 à 9 mmHg et 3 à 4 mmHg. Les patients sous placebo ont présenté une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de 2 mmHg.
Dans 3 études de phase 3 contrôlées versus placebo dédiées au contrôlé du poids (SURMOUNT-1 à 3), le traitement par tirzépatide a entraîné une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique de respectivement 7 mmHg et 4 mmHg. Les patients sous placebo ont présenté une diminution moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique < 1 mmHg.
Autres informations
Glycémie à jeun
Dans les essais SURPASS-1 à 5, le traitement par tirzépatide a entraîné des réductions significatives de la glycémie à jeun par rapport à l'inclusion (variations entre l'inclusion et la fin de la période d'évaluation principale de -2,4 mmol/L à -3,8 mmol/L). Des réductions significatives de la glycémie à jeun par rapport à l'inclusion ont pu être observées dès 2 semaines. Une amélioration supplémentaire de la glycémie à jeun a été observée jusqu'à 42 semaines, puis s'est maintenue jusqu'à la fin de l'étude la plus longue, à savoir 104 semaines.
Glycémie post-prandiale
Dans les essais SURPASS-1 à 5, le traitement par tirzépatide a entraîné des réductions significatives de la glycémie post-prandiale moyenne sur 2 heures (moyenne des 3 principaux repas de la journée) par rapport à l'inclusion (variations entre l'inclusion et la fin de la période d'évaluation principale de -3,35 mmol/L à -4,85 mmol/L).
Triglycérides
Dans les essais SURPASS-1 à 5, le tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg a entraîné une réduction des triglycérides sériques de respectivement 15-19 %, 18-27 % et 21-25 %.
Dans l'essai d'une durée de 40 semaines versus sémaglutide 1 mg, le tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg a entraîné une réduction de respectivement 19 %, 24 % et 25 % des taux de triglycérides sériques contre une réduction de 12 % avec le sémaglutide 1 mg.
Dans l'étude de phase 3 contrôlée versus placebo de 72 semaines chez des patients en situation d'obésité ou en surpoids sans DT2 (SURMOUNT-1), le traitement par tirzépatide 5 mg, 10 mg et 15 mg a entraîné une réduction de respectivement 24 %, 27 % et 31 % des taux sériques de triglycérides contre une réduction de 6 % avec le placebo.
Dans l'étude de phase 3 contrôlée versus placebo de 72 semaines chez des patients en situation d'obésité ou en surpoids avec DT2 (SURMOUNT-2), le traitement par tirzépatide 10 mg et 15 mg a entraîné une réduction de respectivement 27 % et 31 % des taux sériques de triglycérides contre une réduction de 6 % avec le placebo.
Proportion de patients ayant atteint une HbA1c < 5,7 % sans hypoglycémie cliniquement significative
Dans les 4 études où le tirzépatide n'était pas associé à l'insuline basale (SURPASS-1 à 4), 93,6 % à 100 % des patients traités par tirzépatide ayant atteint une glycémie normale équivalente à un taux d'HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) à la visite du critère principal n'ont pas présenté hypoglycémie cliniquement significative. Dans l'étude SURPASS-5, 85,9 % des patients traités par tirzépatide ayant atteint un taux d'HbA1c < 5,7 % (≤ 39 mmol/mol) y sont parvenus sans hypoglycémie cliniquement significative.
Populations spéciales
L'efficacité du tirzépatide dans le traitement du DT2 n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique et géographique, ni par l'IMC, l'HbA1c, la durée du diabète et le niveau d'altération de la fonction rénale à l'inclusion.
L'efficacité du tirzépatide pour le contrôle du poids n'a pas été affectée par l'âge, le sexe, la race, l'origine ethnique et géographique, l'IMC et la présence ou l'absence d'un prédiabète à l'inclusion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Mounjaro dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du diabète de type 2 et pour le contrôle du poids (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Source : EMA
Effets indésirables
anticorps anti-médicament
constipation
diarrhée
douleur abdominale
nausée
vomissement
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
Testez Posos gratuitement
L’outil d’aide à la prescription simple et personnalisé
Voir les risques d'une prescription
Trouver des alternatives thérapeutiques
Identifiez l'origine d'un effet indésirable
Vous avez déjà un compte ?Se connecter