Mitotane 500 mg comprimé

Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste expérimenté.

<u>Posologie </u>

Chez l'adulte la dose initiale est de 2 à 3 g de Lysodren par jour, et doit être augmentée progressivement (par exemple toutes les deux semaines) jusqu'à ce que la concentration plasmatique de mitotane atteigne l'index thérapeutique de 14 à 20 mg/L.

S'il faut contrôler de façon urgente les symptômes d'un syndrome de Cushing, il peut être nécessaire d'initier le traitement à des doses de 4 à 6 g par jour et d'augmenter la dose journalière plus rapidement (par exemple toutes les semaines). Il n'est généralement pas recommandé de commencer le traitement à des doses supérieures à 6 g par jour.

<i>Ajustement posologique, surveillance et arrêt de traitement </i>

L'ajustement posologique est destiné à atteindre un index thérapeutique (correspondant à des concentrations plasmatiques de mitotane comprises entre 14 et 20 mg/L), qui assure une utilisation optimale de Lysodren avec une sécurité d'emploi acceptable. En effet, la toxicité neurologique a été associée à des concentrations supérieures à 20 mg/L, seuil qui ne doit par conséquent pas être atteint. Certaines données suggèrent que des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 14 mg/L pourraient améliorer l'efficacité (voir rubrique 5.1). Des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 20mg/L peuvent être associées à des effets indésirables graves et n'offrent pas de bénéfice supplémentaire en termes d'efficacité. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être régulièrement contrôlées pour ajuster la posologie de Lysodren et éviter d'atteindre les niveaux toxiques. Pour plus d'informations sur ce dosage sanguin, veuillez contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).

La posologie doit être ajustée individuellement en fonction des concentrations plasmatiques de mitotane et de la tolérance clinique de façon à ce que les concentrations plasmatiques de mitotane

atteignent l'index thérapeutique de 14 à 20 mg/L. La concentration plasmatique cible est habituellement atteinte au bout d'une période de 3 à 5 mois.

Il est recommandé d'effectuer des dosages plasmatiques de mitotane après chaque ajustement posologique et à intervalles rapprochés (par exemple tous les 15 jours) jusqu'à ce que la dose d'entretien optimale soit établie. Il est conseillé d'effectuer une surveillance plus fréquente (par exemple chaque semaine) lorsque la dose initiale était élevée. Lors des ajustements posologiques, il est nécessaire de tenir compte du fait que les modifications de dose n'entraînent pas de changement immédiat des concentrations plasmatiques de mitotane (voir rubrique 4.4). En outre, compte tenu de l'accumulation tissulaire, il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de mitotane (par exemple une fois par mois) lorsque la dose d'entretien a été atteinte.

Une surveillance régulière (par exemple tous les deux mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est également nécessaire en cas d'interruption du traitement. Celui-ci peut être repris lorsque les concentrations plasmatiques de mitotane sont comprises entre 14 et 20 mg/L. Compte tenu de la demi-vie prolongée du mitotane, des concentrations plasmatiques significatives peuvent persister plusieurs semaines après l'interruption du traitement.

En cas d'effet indésirable grave, en particulier neurologique, on peut être amené à interrompre temporairement le traitement par mitotane. Si l'effet indésirable est de moindre intensité, la dose doit être réduite de façon à atteindre la dose maximale tolérée.

Le traitement par Lysodren doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte un bénéfice clinique. En l'absence de bénéfice clinique au bout de 3 mois à la dose optimale, le traitement doit être définitivement interrompu.

<u>Populations particulières </u>

<i>Population pédiatrique </i>

L'expérience chez l'enfant est limitée.

La dose de mitotane utilisable en pédiatrie n'est pas clairement définie, mais elle paraît équivalente à celle utilisée chez l'adulte après correction selon la surface corporelle.

Le traitement doit être initié à la dose de 1,5 à 3,5 g/m²/jour afin d'atteindre 4 g/m²/jour. Les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées de la même façon que chez l'adulte en étant particulièrement vigilant lorsque celles-ci atteignent le niveau de 10 mg/L car une augmentation rapide des taux plasmatiques peut être alors observée.

La dose peut être réduite au bout de 2 à 3 mois selon les concentrations plasmatiques de mitotane ou en cas d'intolérance sévère.

<i>Atteinte hépatique </i>

Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte hépatique, de sorte que les données sont insuffisantes pour faire des recommandations de dose chez ces patients. Le mitotane étant métabolisé principalement par le foie, on peut s'attendre à ce que la concentration plasmatique du mitotane soit augmentée en cas d'insuffisance hépatique. Il n'est pas recommandé d'utiliser le mitotane en cas d'insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une atteinte hépatique de légère à modérée, la prudence est recommandée et une surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est particulièrement recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

<i>Atteinte rénale </i>

Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte rénale, de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de dose chez ces patients. Il n'est pas recommandé d'utiliser le mitotane en cas d'insuffisance rénale sévère, et la prudence est de mise en cas d'atteinte rénale minime ou modérée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est

particulièrement recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

<i>Patients âgés (≥ 65 ans) </i>

Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez les patients âgés de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de posologie chez ces patients. La prudence est recommandée et des mesures fréquentes de la concentration plasmatique du mitotane sont particulièrement recommandées chez ces patients.

<u>Mode d'administration </u>

La dose journalière totale doit être répartie en deux ou trois prises en fonction du patient. Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau au cours de repas riches en graisses (voir rubrique 4.5). On doit prévenir les patients de ne pas utiliser de comprimés abimés. Le personnel soignant doit être prévenu de porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.