Mitotane 500 mg comprimé

pill

Informations générales

  • Substance

  • Forme galénique

    Comprimé

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

Le traitement doit être instauré et suivi par un spécialiste expérimenté.

<u>Posologie </u>

Chez l'adulte la dose initiale est de 2 à 3 g de Lysodren par jour, et doit être augmentée progressivement (par exemple toutes les deux semaines) jusqu'à ce que la concentration plasmatique de mitotane atteigne l'index thérapeutique de 14 à 20 mg/L.

S'il faut contrôler de façon urgente les symptômes d'un syndrome de Cushing, il peut être nécessaire d'initier le traitement à des doses de 4 à 6 g par jour et d'augmenter la dose journalière plus rapidement (par exemple toutes les semaines). Il n'est généralement pas recommandé de commencer le traitement à des doses supérieures à 6 g par jour.

<i>Ajustement posologique, surveillance et arrêt de traitement </i>

L'ajustement posologique est destiné à atteindre un index thérapeutique (correspondant à des concentrations plasmatiques de mitotane comprises entre 14 et 20 mg/L), qui assure une utilisation optimale de Lysodren avec une sécurité d'emploi acceptable. En effet, la toxicité neurologique a été associée à des concentrations supérieures à 20 mg/L, seuil qui ne doit par conséquent pas être atteint. Certaines données suggèrent que des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 14 mg/L pourraient améliorer l'efficacité (voir rubrique 5.1). Des concentrations plasmatiques de mitotane supérieures à 20mg/L peuvent être associées à des effets indésirables graves et n'offrent pas de bénéfice supplémentaire en termes d'efficacité. Par conséquent, les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être régulièrement contrôlées pour ajuster la posologie de Lysodren et éviter d'atteindre les niveaux toxiques. Pour plus d'informations sur ce dosage sanguin, veuillez contacter le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ou son représentant local (voir rubrique 7).

La posologie doit être ajustée individuellement en fonction des concentrations plasmatiques de mitotane et de la tolérance clinique de façon à ce que les concentrations plasmatiques de mitotane

atteignent l'index thérapeutique de 14 à 20 mg/L. La concentration plasmatique cible est habituellement atteinte au bout d'une période de 3 à 5 mois.

Il est recommandé d'effectuer des dosages plasmatiques de mitotane après chaque ajustement posologique et à intervalles rapprochés (par exemple tous les 15 jours) jusqu'à ce que la dose d'entretien optimale soit établie. Il est conseillé d'effectuer une surveillance plus fréquente (par exemple chaque semaine) lorsque la dose initiale était élevée. Lors des ajustements posologiques, il est nécessaire de tenir compte du fait que les modifications de dose n'entraînent pas de changement immédiat des concentrations plasmatiques de mitotane (voir rubrique 4.4). En outre, compte tenu de l'accumulation tissulaire, il est recommandé de surveiller régulièrement les concentrations plasmatiques de mitotane (par exemple une fois par mois) lorsque la dose d'entretien a été atteinte.

Une surveillance régulière (par exemple tous les deux mois) des concentrations plasmatiques de mitotane est également nécessaire en cas d'interruption du traitement. Celui-ci peut être repris lorsque les concentrations plasmatiques de mitotane sont comprises entre 14 et 20 mg/L. Compte tenu de la demi-vie prolongée du mitotane, des concentrations plasmatiques significatives peuvent persister plusieurs semaines après l'interruption du traitement.

En cas d'effet indésirable grave, en particulier neurologique, on peut être amené à interrompre temporairement le traitement par mitotane. Si l'effet indésirable est de moindre intensité, la dose doit être réduite de façon à atteindre la dose maximale tolérée.

Le traitement par Lysodren doit être poursuivi aussi longtemps qu'il apporte un bénéfice clinique. En l'absence de bénéfice clinique au bout de 3 mois à la dose optimale, le traitement doit être définitivement interrompu.

<u>Populations particulières </u>

<i>Population pédiatrique </i>

L'expérience chez l'enfant est limitée.

La dose de mitotane utilisable en pédiatrie n'est pas clairement définie, mais elle paraît équivalente à celle utilisée chez l'adulte après correction selon la surface corporelle.

Le traitement doit être initié à la dose de 1,5 à 3,5 g/m<sup>2</sup>/jour afin d'atteindre 4 g/m<sup>2</sup>/jour. Les concentrations plasmatiques de mitotane doivent être surveillées de la même façon que chez l'adulte en étant particulièrement vigilant lorsque celles-ci atteignent le niveau de 10 mg/L car une augmentation rapide des taux plasmatiques peut être alors observée.

La dose peut être réduite au bout de 2 à 3 mois selon les concentrations plasmatiques de mitotane ou en cas d'intolérance sévère.

<i>Atteinte hépatique </i>

Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte hépatique, de sorte que les données sont insuffisantes pour faire des recommandations de dose chez ces patients. Le mitotane étant métabolisé principalement par le foie, on peut s'attendre à ce que la concentration plasmatique du mitotane soit augmentée en cas d'insuffisance hépatique. Il n'est pas recommandé d'utiliser le mitotane en cas d'insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une atteinte hépatique de légère à modérée, la prudence est recommandée et une surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est particulièrement recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

<i>Atteinte rénale </i>

Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez des patients présentant une atteinte rénale, de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de dose chez ces patients. Il n'est pas recommandé d'utiliser le mitotane en cas d'insuffisance rénale sévère, et la prudence est de mise en cas d'atteinte rénale minime ou modérée. Le suivi de la concentration plasmatique du mitotane est

particulièrement recommandé chez ces patients (voir rubrique 4.4).

<i>Patients âgés (≥ 65 ans) </i>

Il n'y a pas d'expérience sur l'utilisation du mitotane chez les patients âgés de sorte qu'il n'est pas possible de faire des recommandations de posologie chez ces patients. La prudence est recommandée et des mesures fréquentes de la concentration plasmatique du mitotane sont particulièrement recommandées chez ces patients.

<u>Mode d'administration </u>

La dose journalière totale doit être répartie en deux ou trois prises en fonction du patient. Les comprimés doivent être pris avec un verre d'eau au cours de repas riches en graisses (voir rubrique 4.5). On doit prévenir les patients de ne pas utiliser de comprimés abimés. Le personnel soignant doit être prévenu de porter des gants jetables pour manipuler les comprimés.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

  • Grossesse

    anomalies des glandes surrénales chez le fœtus
interactions

Interactions

mitotane <> dasabuvir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par le mitotane.
Conduite à tenir
-
mitotane <> spironolactone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de blocage de l’action du mitotane par la spironolactone.
Conduite à tenir
-
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Les données obtenues à partir d'un nombre limité de grossesses révèlent des anomalies des glandes surrénales chez le fœtus après exposition au mitotane. Il n'y a pas eu d'études de reproduction chez l'animal avec le mitotane. Des études animales avec des substances similaires ont montré une toxicité sur les fonctions de reproduction (voir rubrique 5.3). Lysodren ne doit être administré chez une femme enceinte que s'il est réellement nécessaire et que le bénéfice attendu dépasse les risques potentiels chez le fœtus.
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et après l'interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables. Il faut prendre en compte l'élimination prolongée de mitotane après interruption du Lysodren.
Allaitement
Le mitotane étant lipophile, il est vraisemblablement excrété dans le lait. L'allaitement est contre-indiqué lors du traitement par le mitotane (voir rubrique 4.3) et après l'interruption du traitement tant que des concentrations plasmatiques de mitotane sont détectables.

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres agents antinéoplasiques, Code ATC : L01XX23
Mécanisme d'action
Le mitotane est un agent cytotoxique surrénalien, bien qu'il puisse apparemment également inhiber la surrénale sans destruction cellulaire apparente. Son mécanisme d'action biochimique est inconnu. Les données disponibles suggèrent que le mitotane modifie le métabolisme périphérique des stéroïdes en bloquant directement la sécrétion du cortex surrénalien. L'administration de mitotane modifie le métabolisme extra-surrénalien chez l'homme, conduisant à une baisse des 17-hydroxy corticostéroïdes mesurables, même sans diminution des corticostéroïdes plasmatiques. Le mitotane semble accroître la formation de 6-beta-hydroxyl cholestérol.
Efficacité et sécurité cliniques
Le mitotane n'a pas été étudié dans le cadre d'un programme de développement clinique. Les données cliniques disponibles proviennent en grande partie de données publiées obtenues chez des patients ayant un carcinome corticosurrénalien inopérable ou métastasé. En termes de survie globale, quatre études ont conclu que le mitotane n'augmente pas le taux de survie, tandis que cinq autres ont rapporté une augmentation de la survie. Parmi ces dernières, trois ont montré une augmentation de la survie
seulement chez les patients dont la concentration plasmatique de mitotane était supérieure à 14 mg/L.
Les taux plasmatiques du mitotane et les relations possibles avec son efficacité ont été étudiés dans l'essai FIRM ACT, une étude multicentrique prospective randomisée, contrôlée, de type ouvert, avec groupes parallèles, visant à comparer l'efficacité de l'étoposide, de la doxorubicine et du cisplatine plus mitotane (EDP/M) à celle de la streptozotocine plus mitotane (Sz/M) en tant que traitement de première intention chez 304 patients. L'analyse des patients qui ont atteint des taux de mitotane
≥ 14 mg/L au moins une fois en 6 mois par rapport aux patients dont les taux de mitotane étaient
< 14 mg/L semble indiquer que les patients avec des taux plasmatiques de mitotane ≥ 14 mg/L pourraient présenter une amélioration du taux de contrôle de la maladie (62,9 % versus 33,5 % ; p< 0,0001). Toutefois, ces résultats doivent être interprétés avec prudence car l'examen des effets du mitotane n'était pas le principal critère d'efficacité de l'étude.
De plus, le mitotane induit une insuffisance surrénale fonctionnelle qui conduit à la disparition du syndrome de Cushing chez les patients atteints d'un carcinome corticosurrénalien secrétant et qui nécessite une hormonothérapie substitutive.
Population pédiatrique
Les données cliniques proviennent essentiellement d'une étude clinique prospective (n=24 patients) chez des enfants et des adolescents âgés lors du diagnostic de 5 mois à 16 ans (âge moyen 4 ans) atteints d'une tumeur primaire non opérable, d'une récidive tumorale ou d'un cancer métastasé ; la plupart de ces enfants (75 %) présentaient des symptômes endocriniens.
Le mitotane était donné seul, ou en association avec une chimiothérapie avec des agents divers. Globalement, la durée de rémission était de 7 mois (2 à 16 mois). Une récidive était observée chez 40 % des enfants ; le taux de survie à 5 ans était de 49 %.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • agressivité

  • anomalie gastro-intestinale

  • anorexie

  • asthénie

  • ataxie

  • augmentation de la cholestérolémie

  • augmentation de triglycéridémie

  • augmentation des enzymes hépatiques

  • confusion

  • diarrhée

  • dysarthrie

  • gynécomastie

  • gêne épigastrique

  • hypercholestérolémie

  • hypertriglycéridémie

  • inflammation muqueuse

  • insuffisance surrénalienne

  • leucopénie

  • myasthénie

  • nausée

  • paresthésie

  • parkinsonisme

  • somnolence

  • syndrome vestibulaire central

  • temps de saignement allongé

  • trouble de la mémoire

  • vertige

  • vomissement

  • éruption cutanée

pill

Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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