Misoprostol 25 µg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : Autres médicaments gynécologiques, ocytociques, prostaglandines, code ATC : G02AD06.

Mécanisme d'action

Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1 (PGE1), un composé ocytocique présent naturellement. Il a été montré que les prostaglandines des classes F et E augmentent in vitro l'activité collagénase des fibroblastes du col de l'utérus de lapin, et provoquent in vivo la maturation cervicale et la contraction utérine. Ces effets pharmacodynamiques sont considérés comme étant le principal mécanisme d'action responsable de l'effet clinique d'ANGUSTA.

Les analogues des PGE sont également responsables de nombreux autres effets, par exemple, la relaxation des muscles bronchiques et trachéaux, l'augmentation de la sécrétion de mucus et la diminution de la sécrétion d'acide et de pepsine dans l'estomac, l'augmentation du débit sanguin rénal, l'augmentation des taux circulants de l'hormone adrénocorticotrope et de la prolactine. Ces effets pharmacodynamiques ne sont pas considérés comme ayant une importance clinique lors d'un traitement de courte durée.

Efficacité et sécurité clinique

Posologie de 25 µg toutes les 2 heures

Les données d'efficacité et de sécurité sont basées sur les méta-analyses de 4 études cliniques au cours desquelles 637 femmes ont été exposées au misoprostol par voie orale à la dose de de 20-25 µg toutes les 2 heures.

<table> <tbody><tr> <td> Comparateur </td> <td> Nombre d'études </td> <td> Exposition au misoprostol par voie orale 20 ou 25 µg toutes les 2 heures </td> </tr> <tr> <td> Ocytocine </td> <td> 2 </td> <td> 169 femmes </td> </tr> <tr> <td> Dinoprostone </td> <td> 2 (une en double aveugle) </td> <td> 468 femmes (365 dans une étude en double aveugle) </td> </tr> </tbody></table>

Dinoprostone administrée par voie vaginale

Dans trois des essais (596 femmes), le critère principal d'inclusion était la grossesse menée à terme. Dans un essai (41 femmes), le critère principal d'inclusion était la grossesse menée à terme et la rupture prématurée des membranes (RPM). L'essai en double aveugle Dodd 2006 est considéré comme pivot et est décrit en détail dans le paragraphe suivant.

Dodd 2006 était une étude randomisée en double aveugle, double placebo, contrôlée par traitement actif (gel vaginal de dinoprostone) (N=365/376). Étaient éligibles les femmes dont la grossesse était à terme (> 36 semaines + 6 jours) et monofœtale en présentation céphalique non compliquée et ayant un score de Bishop < 7. Les critères de jugement principaux étaient un accouchement par voie basse non obtenu dans les 24 heures, une hyperstimulation utérine avec variation du rythme cardiaque fœtal (RCF) et des césariennes.

Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le misoprostol par voie orale et la dinoprostone par voie vaginale en ce qui concerne l'accouchement par voie basse non obtenu dans les 24 heures (misoprostol par voie orale 168/365 (46,0 %) versus dinoprostone 155/376 (41,2 %) ; risque relatif : 1,12, intervalle de confiance à 95 % : 0,95 à 1,32 ; p = 0,134).

Une réduction du risque (non statistiquement significative) a été observée dans le groupe misoprostol par voie orale pour l'hyperstimulation utérine avec variations du rythme cardiaque fœtal, la césarienne et le score d'Apgar faible. Une réduction du risque statistiquement significative de l'hyperstimulation utérine sans variation du rythme cardiaque fœtal a été observée chez les femmes traitées par misoprostol par voie orale. Aucune différence dans les critères de jugement secondaires tels que le pH au cordon ombilical et la perte de sang n'a été observée.

Posologie 50 µg toutes les 4 heures

Les données d'efficacité et de sécurité sont basées sur les méta-analyses de 23 essais cliniques au cours desquels 2 515 femmes ont été exposées au misoprostol par voie orale à la dose de 50 µg toutes les 4 heures.

<table> <tbody><tr> <td> Comparateur </td> <td> Nombre d'études </td> <td> Exposition au misoprostol par voie orale 50 µg toutes les 4 heures </td> </tr> <tr> <td> Placebo </td> <td> 3 (deux en double aveugle) </td> <td> 247 femmes (97 dans des études en double aveugle) </td> </tr> <tr> <td> Ocytocine </td> <td> 2 </td> <td> 91 femmes </td> </tr> <tr> <td> Dinoprostone </td> <td> 3 </td> <td> 155 femmes </td> </tr> <tr> <td> Misoprostol par voie vaginale </td> <td> 10 (trois en double aveugle) </td> <td> 867 femmes (215 dans des études en double aveugle) </td> </tr> <tr> <td> Autres comparateur </td> <td> 5 (une en double aveugle) </td> <td> 1 155 femmes (32 dans une étude en double aveugle) </td> </tr> </tbody></table>

Dinoprostone administrée par voie vaginale ou intracervicale

Ajustement posologique du misoprostol par voie orale, dose plus élevée de misoprostol par voie orale, associations de l'ocytocine et du gel de PGE et du cathéter de Foley

Dans les trois études contrôlées par placebo, le critère principal d'inclusion était la Rupture Prématurée des Membranes (RPM).

Dans une étude de comparaison avec l'ocytocine, le critère principal d'inclusion était la RPM (55 femmes) et dans l'autre étude le critère principal d'inclusion était la grossesse menée à terme (36 femmes).

Les trois études avec la dinoprostone comme comparateur (administrée par voie vaginale ou intracervicale) étaient des études en ouvert. Dans une étude, le critère principal d'inclusion était la RPM (31 patientes) tandis que pour les deux autres études, le critère principal d'inclusion était la grossesse menée à terme (124 femmes).

Trois des études avec le misoprostol par voie vaginale comme comparateur étaient en double aveugle (215 femmes ont été exposées). Dans une étude en double aveugle, le critère principal d'inclusion était la RPM (51 femmes). Dans les deux autres études en double aveugle, le critère principal d'inclusion était la grossesse menée à terme (164 femmes). Les sept études restantes étaient en ouvert et le critère principal d'inclusion était la grossesse menée à terme (652 femmes).

5 études supplémentaires (1 155 femmes) avaient différents comparateurs tels que des administrations ajustées de misoprostol, du misoprostol à dose élevée, des associations de l'ocytocine et du gel de PGE ; et du cathéter de Foley. Ces études soutiennent uniquement la sécurité du misoprostol.

Les essais en double aveugle Bennett 1998 et Levy 2007 sont considérés comme pivots et sont décrits en détail dans le paragraphe suivant.

Bennett 1998 était une étude randomisée en double aveugle contrôlée par traitement actif (misoprostol par voie vaginale) (N = 104/102) comparant les utilisations orale et vaginale de 50 μg de misoprostol administrés toutes les 4 heures chez des femmes à terme ayant des membranes intactes. L'étude était stratifiée pour le score de Bishop faible (< 7) ou élevé (≥ 7). Le critère principal d'évaluation était le délai entre le déclenchement et la naissance par voie basse.

Les autres critères d'évaluation étaient la fréquence de l'activité utérine excessive se traduisant par un rythme cardiaque fœtal (RCF) anormal, la morbidité néonatale (telle que mesurée par l'analyse de l'équilibre acido-basique dans le sang du cordon et le critère de l'ACOG pour l'asphyxie à la naissance), la naissance par césarienne, les effets indésirables gastro-intestinaux maternels et la satisfaction de la patiente.

Le délai entre le déclenchement et l'accouchement était statistiquement et significativement plus court avec le misoprostol par voie vaginale que par voie orale (14,1 heures versus 17,9 heures, p = 0,004).

Pour les autres résultats, comme le risque d'hyperstimulation utérine avec variations du rythme cardiaque fœtal et césarienne, une réduction du risque (non statistiquement significative) a été observée dans le groupe misoprostol par voie orale. Une réduction statistiquement significative du risque d'hyperstimulation utérine sans variations du rythme cardiaque fœtal a été observée dans le groupe misoprostol par voie orale.

Levy 2007 était une étude en double aveugle (N=64/66) évaluant la posologie de 50 µg toutes les 4 heures par rapport à un placebo chez des femmes ayant subi une rupture prématurée des membranes (RPM). Le critère d'évaluation principal était l'accouchement dans les 24 heures après la RPM.

Le délai jusqu'à l'accouchement était diminué de façon statistiquement significative avec le misoprostol par voie orale comparativement au placebo avec juste une légère augmentation (non statistiquement significative) de la fréquence de l'hyperstimulation utérine. Pour les autres résultats de sécurité, comme le risque de césarienne, il semblait y avoir un risque plus faible dans le groupe misoprostol par voie orale (non statistiquement significatif). Aucun nouveau-né n'avait un Score d'Apgar inférieur à 7 à 5 minutes.

L'étude clinique (AZ-201) soutient la sécurité et l'efficacité d'ANGUSTA pour le déclenchement du travail.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec ANGUSTA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le déclenchement du travail, dans l'indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).