Mirabégron 25 mg comprimé à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique : urologique, médicaments pour la pollakiurie et l'incontinence urinaire, code ATC : G04BD12
Mécanisme d'action
Le mirabegron est un agoniste puissant et sélectif des récepteurs bêta 3-adrénergiques. Le mirabegron a induit le relâchement du détrusor chez le rat et du tissu humain isolé, augmenté les concentrations d'adénosine monophosphate cyclique (AMPc) dans le tissu vésical de rat et exercé un effet myorelaxant sur la vessie dans des modèles de fonction vésicale chez le rat. Le mirabegron a augmenté le volume mictionnel moyen et diminué la fréquence des contractions non mictionnelles, sans avoir d'effet sur la pression mictionnelle ou le volume d'urine résiduel dans des modèles d'hyperactivité vésicale chez le rat. Le mirabegron a diminué la fréquence des mictions dans un modèle chez le singe. Ces résultats
indiquent que le mirabegron améliore la fonction de remplissage vésical en stimulant les récepteurs bêta-3-adrénergiques de la vessie.
Lorsque l'urine s'accumule dans la vessie pendant la phase de remplissage, la stimulation du système nerveux sympathique prédomine. La noradrénaline est libérée par les terminaisons nerveuses, ce qui entraîne essentiellement l'activation des récepteurs bêta 3-adrénergiques dans le muscle vésical et donc le relâchement du détrusor. Pendant la phase mictionnelle, la vessie est contrôlée essentiellement par le système nerveux parasympathique. L'acétylcholine, libérée par les terminaisons nerveuses pelviennes, stimule les récepteurs cholinergiques M2 et M3, ce qui induit la contraction de la vessie. L'activation de la voie M2 inhibe également l'augmentation de l'AMPc induite par les récepteurs bêta 3-adrénergiques. Par conséquent, la stimulation de ces récepteurs ne devrait pas interférer avec le processus mictionnel. Cela a été confirmé chez des rats présentant une obstruction partielle de l'urètre, chez lesquels le mirabegron a diminué la fréquence des contractions non mictionnelles sans modifier le volume mictionnel, la pression mictionnelle ou le volume d'urine résiduel.
Effets pharmacodynamiques
Urodynamique
Betmiga administré aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines chez des hommes présentant des symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et une obstruction sous-vésicale (OSV) n'a pas eu d'effet sur les paramètres cystométriques et il a été bien toléré. Les effets du mirabegron sur le débit urinaire maximum et sur la pression du détrusor au débit maximum ont été évalués dans cette étude urodynamique menée chez 200 hommes présentant des SBAU/OSV. L'administration du mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg une fois par jour pendant 12 semaines n'a pas eu d'effet négatif sur le débit maximum ou la pression du détrusor au débit maximum. Dans cette étude chez des patients masculins souffrant de SBAU/OSV, la variation moyenne ajustée (erreur standard) du volume du résidu post mictionnel entre l'état initial et la fin du traitement était de 0,55 mL (10,702), 17,89 mL (10,190), 30,77 mL (10,598) pour les groupes placebo, mirabegron 50 mg et mirabegron 100 mg.
Effet sur l'intervalle QT
Betmiga aux doses de 50 mg ou 100 mg n'a pas eu d'effet sur l'intervalle QT corrigé individuellement pour la fréquence cardiaque (intervalle QTcI) que ce soit dans la population totale étudiée ou chez les patients de chacun des deux sexes.
Une étude approfondie portant sur l'intervalle QT (TQT) (n=164 hommes volontaires sains et n=153 femmes volontaires saines d'un âge moyen de 33 ans) a été menée pour évaluer l'effet de l'administration orale répétée du mirabegron à la dose indiquée (50 mg une fois par jour) et à deux doses supra-thérapeutiques (100 mg et 200 mg une fois par jour) sur l'intervalle QTcI. Les doses supra-thérapeutiques représentent environ 2,6 et 6,5 fois respectivement l'exposition à la dose thérapeutique. Une dose unique de 400 mg de moxifloxacine a été utilisée comme contrôle positif. Chaque palier de dose de mirabegron et de moxifloxacine a été évalué dans des groupes de traitement séparés incluant chacun un contrôle par placebo (plan croisé en groupes parallèles). Chez les hommes et les femmes recevant le mirabegron aux doses de 50 mg et 100 mg, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % n'a excédé 10 msec à aucun temps d'évaluation pour la plus grande différence moyenne de l'intervalle QTcI par rapport au placebo à un temps d'évaluation donné. Chez les femmes recevant le mirabegron à la dose de 50 mg, la différence moyenne de l'intervalle QTcI par rapport au placebo 5 heures après la dose a été de 3,67 msec (limite supérieure de l'IC95 % unilatéral : 5,72 msec). Chez les hommes, la différence a été de 2,89 msec (limite supérieure de l'IC95 % unilatéral : 4,90 msec). A la dose de 200 mg de mirabegron, l'intervalle QTcI n'a excédé 10 msec à aucun temps d'évaluation chez les hommes, tandis que chez les femmes, la limite supérieure de l'intervalle de confiance unilatéral à 95 % n'a pas excédé 10 msec entre 0,5 et 6 heures, avec une différence maximale par rapport au placebo après 5 heures, où l'effet moyen a été de 10,42 msec (limite supérieure de l'IC à 95 % unilatéral, 13,44 msec). Les résultats pour les intervalles QTcF et QTcIf ont concordé avec ceux observés pour le QTcI.
Dans cette étude TQT, le mirabegron a induit une augmentation dose-dépendante de la fréquence cardiaque sur l'ECG dans l'intervalle des doses de 50 mg à 200 mg étudiées. Chez les volontaires sains, la différence moyenne maximale de la fréquence cardiaque par rapport au placebo a été de 6,7 bpm avec le mirabegron 50 mg à 17,3 bpm avec le mirabegron 200 mg.
Effets sur la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez les patients adultes présentant une hyperactivité vésicale
Chez les patients atteints d'hyperactivité vésicale (âge moyen = 59 ans) inclus dans les trois études de phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, recevant Betmiga 50 mg une fois par jour, il a été observé une augmentation de la différence moyenne par rapport au placebo d'environ 1 bpm pour la fréquence cardiaque et d'environ 1 mmHg ou moins pour la pression artérielle systolique/diastolique (PAS/PAD). Les modifications de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Effets sur la pression artérielle chez les patients pédiatriques présentant une HDN
Le mirabegron peut augmenter la pression artérielle chez les patients pédiatriques. Les augmentations de la pression artérielle peuvent être plus importantes chez les enfants (âgés de 3 ans à moins de 12 ans) que chez les adolescents (âgés de 12 ans à moins de 18 ans). Il convient de mesurer la pression artérielle à l'instauration et régulièrement au cours du traitement par mirabegron.
Effet sur la pression intraoculaire (PIO)
Chez des volontaires adultes sains, le mirabegron administré à raison de 100 mg une fois par jour n'a pas entraîné d'augmentation de la PIO après 56 jours de traitement. Dans une étude de phase I menée pour évaluer l'effet de Betmiga sur la PIO à l'aide d'un tonomètre à aplanation de Goldmann chez 310 volontaires sains, la dose de mirabegron 100 mg a été non inférieure au placebo pour le critère principal, à savoir la différence moyenne de la PIO moyenne mesurée à J 56 par rapport à l'état initial ; la limite supérieure de l'IC95 % bilatéral de la différence entre le mirabegron 100 mg et le placebo a été de 0,3 mmHg.
Efficacité et sécurité cliniques
Hyperactivité vésicale chez des patients adultes
L'efficacité du mirabegron a été évaluée dans le traitement de l'hyperactivité vésicale caractérisée par des symptômes d'impériosité urinaire et de pollakiurie avec ou sans incontinence urinaire dans trois études de phase III randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo, chacune d'une durée de 12 semaines. Des femmes (72 %) et des hommes (28 %) d'un âge moyen de 59 ans (extrêmes : 18-95 ans) ont été inclus. La population étudiée était composée d'environ 48 % de patients naïfs de traitement antimuscarinique et d'environ 52 % de patients traités antérieurement par un médicament antimuscarinique. Dans l'une de ces études, 495 patients ont reçu un contrôle actif (toltérodine, formulation à libération prolongée).
Les co-critères principaux d'efficacité étaient (1) la variation du nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures entre l'état initial et la fin du traitement et (2) la variation du nombre moyen de mictions par 24 heures entre l'état initial et la fin du traitement, sur la base d'un calendrier mictionnel rempli pendant 3 jours consécutifs. Le mirabegron a induit des améliorations significatives, statistiquement supérieures par rapport au placebo pour les deux co-critères principaux et pour les critères secondaires (voir tableaux 3 et 4).
Tableau 3 : Co-critères principaux d'efficacité et critères secondaires d'efficacité sélectionnés pour les études combinées mesurés à la fin du traitement chez les adultes

Paramètre	Etudes combinées (046, 047, 074)
	Placebo	Mirabegron 50 mg
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I) (co-critère principal)
n	878	862
Valeur initiale moyenne	2,73	2,71
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-1,10	-1,49
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC 95 %)	--	-0,40 (-0,58 ; -0,21)
Valeur p	--	< 0,001‡
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS) (co-critère principal)
n	1 328	1 324
Valeur initiale moyenne	11,58	11,70
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-1,20	-1,75
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC 95 %)	--	-0,55 (-0,75 ; -0,36)
Valeur p	--	< 0,001‡
Volume moyen uriné par miction (mL) (FAS) (critère secondaire)
n	1 328	1 322
Valeur initiale moyenne	159,2	159,0
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	9,4	21,4
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC 95 %)	--	11,9 (8,3 ; 15,5)
Valeur p	--	< 0,001‡
Intensité moyenne des épisodes d'impériosité urinaire (FAS) (critère secondaire)
n	1 325	1 323
Valeur initiale moyenne	2,39	2,42
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-0,15	-0,26
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC 95 %)	--	-0,11 (-0,16 ; -0,07)
Valeur p	--	< 0,001‡
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence urinaire par impériosité par 24 heures (FAS-I) (critère secondaire)
n	858	834
Valeur initiale moyenne	2,42	2,42
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-0,98	-1,38
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC 95 %)	--	-0,40 (-0,57 ; -0,23)
Valeur p	--	< 0,001‡
Paramètre	Etudes combinées (046, 047, 074)
	Placebo	Mirabegron 50 mg
Nombre moyen d'épisodes d'urgenturie de grade 3 ou 4 par 24 heures (FAS) (critère secondaire)
n	1 324	1 320
Valeur initiale moyenne	5,61	5,80
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-1,29	-1,93
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC 95 %)	--	-0,64 (-0,89 ; -0,39)
Valeur p	--	< 0,001‡
Satisfaction vis-à-vis du traitement - Echelle visuelle analogique (FAS) (critère secondaire)
n	1 195	1 189
Valeur initiale moyenne	4,87	4,82
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	1,25	2,01
Différence moyenne par rapport au placebo* (IC 95 %)	--	0,76 (0,52 ; 1,01)
Valeur p	--	< 0,001†

Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord) et 074 (Europe/Amérique du Nord).
* Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et l'étude. † Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
‡ Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité. FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles dans le calendrier mictionnel au début de l'étude et à au moins un point de mesure sous traitement. FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d'incontinence dans le calendrier mictionnel au début de l'étude. IC : intervalle de confiance
Tableau 4 : Co-critères principaux d'efficacité et critères secondaires d'efficacité sélectionnés pour les études 046, 047 et 074 mesurés à la fin du traitement chez les adultes

Paramètre	Etude 046			Etude 047		Etude 074
	Placebo	Mirabegron 50 mg	Toltérodine 4 mg LP	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegro n 50 mg
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I) (co-critère principal)
n	291	293	300	325	312	262	257
Valeur initiale moyenne	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	-0,41	-0,10	--	-0,34	--	-0,42
Intervalle de confiance à 95 %	--	(-0,72 ; -0,09)	(-0,42 ; 0,21)	--	(-0,66 ; -0,03)	--	(-0,76 ; -0,08)
Valeur p	--	0,003‡	0,11	--	0,026‡	--	0,001‡
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS) (co-critère principal)
n	480	473	475	433	425	415	426
Valeur initiale moyenne	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	-0,60	-0,25	--	-0,61	--	-0,42
Intervalle de confiance à 95 %	--	(-0,90 ; -0,29)	(-0,55 ; 0,06)	--	(-0,98 ; -0,24)	--	(-0,76 ; -0,08)
Valeur p	--	< 0,001‡	0,11	--	0,001‡	--	0,015‡
Volume moyen uriné par miction (mL) (FAS) (critère secondaire)
n	480	472	475	433	424	415	426
Valeur initiale moyenne	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
Intervalle de confiance à 95 %	--	(6,3 ; 17,4)	(7,1 ; 18,2)	--	(4,4 ; 17,9)	--	(6,3 ; 18,6)
Valeur p	--	< 0,001‡	< 0,001†	--	0,001‡	--	< 0,001‡
Intensité moyenne des épisodes d'impériosité urinaire (FAS) (critère secondaire)
n	480	472	473	432	425	413	426
Valeur initiale moyenne	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
Intervalle de confiance à 95 %	--	(-0,17 ; -0,02)	(-0,15 ; 0,01)	--	(-0,18 ; -0,04)	--	(-0,22 ; 0,06)
Valeur p	--	0,018†	0,085	--	0,004†	--	<0,001§
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence urinaire par impériosité par 24 heures (FAS-I) (critère secondaire)
n	283	286	289	319	297	256	251
Valeur initiale moyenne	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39

Intervalle de confiance à 95 %	--	(-0,62 ; -0,05)	(-0,38 ; -0,33)	--	(-0,72 ; 0,15)	--		(-0,69 ; -0,08)
Valeur p	--	0,003†	0,26	--	0,005†	--		0,002§
Nombre moyen d'épisodes d'impériosité urinaire de grade 3 ou 4 par 24 heures (FAS) (critère secondaire)
n	479	470	472	432	424	413		426
Valeur initiale moyenne	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42		5,80
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35		-1,94
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--		-0,59
Intervalle de confiance à 95 %	--	(-1,02 ; - 0,18)	(-0,84 ; -0,00)	--	(-1,20 ; -0,30)	--		(-1,01 ; -0,16)
Valeur p	--	0,005†	0,050†	--	0,001†	--		0,007§
Satisfaction vis-à-vis du traitement - Echelle visuelle analogique (FAS) (critère secondaire)
n	428	414	425	390	387	377	388
Valeur initiale moyenne	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
Intervalle de confiance à 95 %	--	(0,25 ; 1,07)	(0,14 ; 0,95)	--	(0,4 ; 1,3)	--	(0,41 ; 1,25)
Valeur p	--	0,001†	0,008†	--	< 0,001†	--	< 0,001†

* Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe et la région géographique. † Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 sans ajustement de multiplicité.
‡ Statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité.
§ Pas statistiquement supérieur par rapport au placebo au seuil de 0,05 avec ajustement de multiplicité. FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles dans le calendrier mictionnel au début de l'étude et à au moins un point de mesure sous traitement.
FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d'incontinence dans le calendrier mictionnel au début de l'étude.
Betmiga 50 mg une fois par jour a été efficace au premier temps d'évaluation après 4 semaines et l'efficacité a été maintenue pendant toute la période de traitement de 12 semaines. Une étude à long terme randomisée, versus contrôle actif, a démontré que l'efficacité était maintenue sur une période de traitement d'un an.
Amélioration subjective de la qualité de vie liée à la santé
Dans les trois études de phase III de 12 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, le traitement des symptômes d'hyperactivité vésicale par le mirabegron administré une fois par jour s'est accompagné d'une amélioration statistiquement significative des mesures suivantes de la qualité de vie liée à la santé par rapport au placebo : satisfaction vis-à-vis du traitement et gêne liée aux symptômes.
Efficacité chez les patients souffrant d'hyperactivité vésicale ayant reçu ou non un traitement antimuscarinique antérieurement
L'efficacité a été démontrée chez les patients ayant reçu ou non un médicament antimuscarinique antérieurement pour le traitement de l'hyperactivité vésicale. De plus, le mirabegron a été efficace chez les patients qui avaient arrêté le traitement antimuscarinique antérieur en raison d'un effet insuffisant (voir tableau 5).
Tableau 5 : Co-critères principaux d'efficacité chez les patients adultes souffrant d'hyperactivité vésicale et ayant reçu un traitement antimuscarinique antérieur

Paramètre	Etudes combinées (046, 047, 074)		Etude 046
	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Toltérodine 4 mg LP
Patients ayant reçu un traitement antimuscarinique antérieur
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I)
n	518	506	167	164	160
Valeur initiale moyenne	2,93	2,98	2,97	3,31	2,86
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-0,92	-1,49	-1,00	-1,48	-1,10
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	-0,57	--	-0,48	-0,10
Intervalle de confiance à 95 %	--	(-0,81 ; -0,33)	--	(-0,90 ; -0,06)	(-0,52 ; 0,32)
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS)
n	704	688	238	240	231
Valeur initiale moyenne	11,53	11,78	11,90	11,85	11,76
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-0,93	-1,67	-1,06	-1,74	-1,26
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	-0,74	--	-0,68	-0,20
Intervalle de confiance à 95 %	--	(-1,01 ; -0,47)	--	(-1,12 ; -0,25)	(-0,64 ; 0,23)
Patients traités préalablement par un antimuscarinique et ayant arrêté ce dernier en raison d'un effet insuffisant
Nombre moyen d'épisodes d'incontinence par 24 heures (FAS-I)
n	336	335	112	105	102
Valeur initiale moyenne	3,03	2,94	3,15	3,50	2,63
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-0,86	-1,56	-0,87	-1,63	-0,93
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	-0,70	--	-0,76	-0,06
Intervalle de confiance à 95 %	--	(-1,01 ; -0,38)	--	(-1,32 ; -0,19)	(-0,63 ; 0,50)
Nombre moyen de mictions par 24 heures (FAS)
n	466	464	159	160	155
Valeur initiale moyenne	11,60	11,67	11,89	11,49	11,99
Variation moyenne par rapport à la valeur initiale*	-0,86	-1,54	-1,03	-1,62	-1,11
Différence moyenne par rapport au placebo*	--	-0,67	--	-0,59	-0,08
Intervalle de confiance à 95 %	--	(-0,99 ; -0,36)	--	(-1,15 ;-0,04)	(-0,64 ; 0,47)

Les études combinées comprenaient les études 046 (Europe/Australie), 047 (Amérique du Nord) et 074 (Europe/Amérique du Nord).
*Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe, l'étude, le sous-groupe, le sous-groupe de l'interaction du traitement pour les études combinées et moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur initiale, le sexe, la région géographique, le sous-groupe, le sous-groupe de l'interaction du traitement pour l'étude 046.
FAS : population Full analysis set, tous les patients randomisés ayant pris en double aveugle au moins une dose du médicament étudié et pour lesquels les données des paramètres urinaires sont disponibles dans le calendrier mictionnel au début de l'étude et à au moins un point de mesure sous traitement. FAS-I : sous-ensemble de la population FAS qui avait enregistré au moins un épisode d'incontinence dans le calendrier mictionnel au début de l'étude.
Hyperactivité détrusorienne neurogène chez les patients pédiatriques
L'efficacité du mirabegron en comprimés et en suspension buvable a été évaluée dans une étude de titration de dose pour le traitement de patients pédiatriques présentant une HDN, de 52 semaines, multicentrique, en ouvert, contrôlée par rapport à la valeur initiale. Les patients avaient été diagnostiqués avec une HDN avec contractions involontaires du détrusor et augmentation de la pression du détrusor supérieure à 15 cm H₂O et avaient effectué un cathétérisme intermittent aseptique (CIA). Les patients dont le poids était ≥ 35 kg ont reçu des comprimés et ceux dont le poids était < 35 kg (ou ≥ 35 kg, mais qui n'étaient pas en mesure de tolérer les comprimés) ont reçu la suspension buvable. Tous les patients ont pris le mirabegron par voie orale une fois par jour pendant les repas. La dose initiale (PED25) était d'un comprimé de 25 mg ou de 3 à 6 mL de suspension buvable (en fonction du poids du patient). Cette dose a été augmentée à un comprimé de 50 mg (PED50) ou à 6 à 11 mL de suspension buvable (en fonction du poids corporel du patient). La période d'ajustement posologique était de 8 semaines au maximum, suivie d'une période de dose d'entretien d'au moins 52 semaines.
Au total, 86 patients âgés de 3 à moins de 18 ans ont reçu le mirabegron. Parmi eux, 71 patients ont pris le traitement jusqu'à la semaine 24 et 70 l'ont pris pendant 52 semaines. Des mesures urodynamiques valides ont été obtenues chez 68 patients au total dans le cadre de l'évaluation de l'efficacité. La population étudiée était composée de 39 patients (45,3 %) de sexe masculin et 47 patients (54,7 %) de sexe féminin. La dose d'entretien optimisée était la dose maximale pour 94 % de la population étudiée et la dose initiale pour 6 % des patients.
Les antécédents médicaux les plus fréquents (constatés chez plus de 10 % de tous les patients) liés à une HDN chez les enfants et les adolescents participant à l'étude étaient une anomalie congénitale du système nerveux central (54,5 % et 48,4 %, respectivement), un myéloméningocèle (27,3 % et 19,4 %, respectivement) et un spina bifida (10,9 % et 12,9 %, respectivement). 12,9 % des adolescents étaient atteints d'une lésion de la moelle épinière.
Le critère principal d'efficacité était la variation de la capacité cystométrique maximale (CCM) entre l'état initial et 24 semaines de traitement par mirabegron. Des améliorations de la CCM ont été observées dans tous les groupes de patients (voir Tableau 6).
Tableau 6 : Critère principal d'efficacité chez les patients pédiatriques présentant une HDN

Paramètre	Enfants âgés de 3 à < 12 ans (N = 43)* Moyenne (ET)	Adolescents âgés de 12 à < 18 ans (N = 25)* Moyenne (ET)
Capacité cystométrique maximale (mL)
Valeur initiale Semaine 24 Variation par rapport à la valeur initiale Intervalle de confiance à 95 %	158,6 (94,5) 230,7 (129,1) 72,0 (87,0) (45,2 ; 98,8)	238,9 (99,1) 352,1 (125,2) 113,2 (82,9) (78,9 ; 147,4)

* N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et fourni des valeurs de CCM valides à l'état initial et à la semaine 24.
Les critères secondaires d'efficacité étaient la variation, par rapport à la valeur initiale, de la compliance vésicale, du nombre de contractions du détrusor hyperactif, de la pression du détrusor en fin de remplissage de la vessie, du volume vésical avant la première contraction du détrusor, du volume urinaire quotidien maximal recueilli par cathétérisme et du nombre d'épisodes de fuites par jour après 24 semaines de traitement par mirabegron (voir Tableau 7).
Tableau 7 : Critères secondaires d'efficacité chez les patients pédiatriques présentant une
HDN

Paramètre	Enfants âgés de 3 à < 12 ans (N = 43)* Moyenne (ET)	Adolescents âgés de 12 à < 18 ans (N = 25)* Moyenne (ET)
Compliance vésicale (ml/cm H2O)†
Valeur initiale Semaine 24 Variation par rapport à la valeur initiale Intervalle de confiance à 95 %	14,5 (50,7) 29,6 (52,8) 14,6 (42,0) (-0,3 ; 29,5)	11,0 (10,0) 23,8 (15,3) 13,5 (15,0) (6,7 ; 20,4)
Nombre de contractions du détrusor hyperactif (> 15 cm H2O)†
Valeur initiale Semaine 24 Variation par rapport à la valeur initiale Intervalle de confiance à 95 %	3,0 (3,8) 1,0 (2,2) -1,8 (4,1) (-3,2 ; -0,4)	2,0 (2,9) 1,4 (2,3) -0,7 (3,8) (-2,4 ; 0,9)
Pression du détrusor (cm H2O) en fin de remplissage de la vessie†
Valeur initiale Semaine 24 Variation par rapport à la valeur initiale Intervalle de confiance à 95 %	42,2 (26,2) 25,6 (21,2) -18,1 (19,9) (-24,8 ; -11,3)	38,6 (17,9) 27,8 (27,8) -13,1 (19,9) (-22,0 ; -4,3)
Volume vésical avant la première contraction du détrusor (> 15 cm H2O)†
Valeur initiale Semaine 24 Variation par rapport à la valeur initiale Intervalle de confiance à 95 %	115,8 (87,0) 207,9 (97,8) 93,1 (88,1) (64,1 ; 122,1)	185,2 (121,2) 298,7 (144,4) 121,3 (159,8) (53,8 ; 188,8)
Volume urinaire quotidien maximal recueilli par cathétérisme (mL)†
Valeur initiale Semaine 24 Variation par rapport à la valeur initiale Intervalle de confiance à 95 %	300,1 (105,7) 345,9 (84,6) 44,2 (98,3) (13,2 ; 75,2)	367,5 (119,0) 449,9 (146,6) 81,3 (117,7) (30,4 ; 132,3)
Nombre d'épisodes de fuites par jour†
Valeur initiale Semaine 24 Variation par rapport à la valeur initiale Intervalle de confiance à 95 %	3,2 (3,7) 0,7 (1,2) -2,0 (3,2) (-3,2 ; -0,7)	1,8 (1,7) 0,9 (1,2) -1,0 (1,1) (-1,5 ; -0,5)

* N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et fourni des valeurs de CCM valides à l'état initial et à la semaine 24. † Nombre de patients (enfants/adolescents) pour lesquels des données étaient disponibles à l'état initial et à la semaine 24 ; compliance vésicale : n = 33/21 ; nombre de contractions du détrusor hyperactif : n = 36/22 ; pression du détrusor en fin de remplissage de la vessie : n = 36/22 ; volume vésical avant la première contraction du détrusor : n = 38/24 ; volume urinaire quotidien maximal recueilli par cathétérisme: n = 41/23 ; nombre d'épisodes de fuites par jour : n = 26/21.
Les critères d'évaluation des questionnaires complétés par le patient ou le médecin comprenaient l'acceptabilité, la variation par rapport à la valeur initiale du questionnaire PIN-Q (Pediatric Incontinence Questionnaire), la variation par rapport à la valeur initiale sur l'échelle PGI-S (Patient Global Impression of Severity Scale) et le questionnaire CGI-C (Clinician Global Impression of Change) (voir Tableau 8).
Tableau 8 : Critères d'évaluation des questionnaires complétés par le patient ou le médecin chez les patients pédiatriques présentant une HDN

Paramètre	Enfants âgés de 3 à < 12 ans (N = 43)* Moyenne (ET)	Adolescents âgés de 12 à < 18 ans (N = 25)* Moyenne (ET)
Score du Pediatric Incontinence Questionnaire (PIN-Q)†
Valeur initiale Semaine 24 Variation par rapport à la valeur initiale Intervalle de confiance à 95 %	30,8 (15,7) 30,6 (15,2) 2,0 (10,5) (-2,4 ; 6,4)	29,4 (14,6) 25,2 (15,5) -4,9 (14,1) (-11,3 ; 1,5)
Score total sur l'échelle Patient Global Impression of Severity Scale (PGI-S)†
Valeur initiale Semaine 24 Variation par rapport à la valeur initiale Intervalle de confiance à 95 %	2,2 (0,8) 2,6 (0,8) 0,3 (1,2) (-0,1 ; 0,8)	2,3 (0,9) 3,0 (0,7) 0,6 (1,0) (0,1 ; 1,0)
Score total du « Clinician Global Impression of Change » (CGI-C) à la semaine 24, N (%)†
Très nette amélioration Nette amélioration Légère amélioration Pas de changement Légère détérioration Nette détérioration Très nette détérioration	6 (14,6 %) 24 (58,5 %) 6 (14,6 %) 4 (9,8 %) 1 (2,4 %) 0 0	10 (41,7 %) 7 (29,2 %) 5 (20,8 %) 1 (4,2 %) 1 (4,2 %) 0 0

* N représente le nombre de patients qui ont pris au moins une dose du médicament et fourni des valeurs de CCM valides à l'état initial et à la semaine 24. † Nombre de patients (enfants/adolescents) pour lesquels des données étaient disponibles à l'état initial et à la semaine 24. Score PIN-Q : n = 24/21, score PGI-S total : n = 25/22 ; score CGI-C total à la semaine 24 : n = 41/24.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a exempté le laboratoire de l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Betmiga dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'hyperactivité vésicale idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).