Miglustat 100 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique: autres produits pour le tube digestif et le métabolisme, Code ATC: A16AX06
Maladie de Gaucher de type 1
La maladie de Gaucher est un désordre métabolique héréditaire lié à l'absence de dégradation des glucosyl-céramides, avec stockage lysosomal de cette substance et une pathologie étendue. Le miglustat est un inhibiteur de la glucosyl-céramide synthétase, enzyme responsable de la première étape de la synthèse de la plupart des glucolipides. In vitro, la glucosyl-céramide synthétase est inhibée par le miglustat avec une IC₅₀ de 20-37 µM. De plus, l'activité inhibitrice sur une glucosylceramidase non lysosomiale a été démontrée expérimentalement in vitro. L'action inhibitrice sur la glucosyl- céramide synthétase justifie l'utilisation d'une thérapie de réduction du substrat pour le traitement de la maladie de Gaucher.
L'étude pivot avec le miglustat a été conduite chez des patients ne pouvant ou ne voulant pas recevoir de TRE. Parmi les raisons responsables de la non administration de la TRE, on note l'influence des perfusions intraveineuses et les difficultés de l'accès aux veines. Vingt-huit patients atteints de maladie de Gaucher de type 1 légère à modérée, ont été inclus dans cette étude non comparative de 12 mois, et 22 patients ont achevé l'étude. Après 12 mois, la diminution moyenne du volume du foie était de 12.1% et la diminution moyenne du volume de la rate de 19.0%. Une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0.26 g/dL et une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 8.29 x 10⁹/L ont été observées. Dix-huit patients ont ensuite continué à recevoir du miglustat conformément à un protocole thérapeutique optionnel d'extension. Le bénéfice clinique a été évalué chez 13 patients après 24 et 36 mois. Après 3 ans d'un traitement continu par miglustat, les diminutions moyennes du volume du foie et de la rate étaient respectivement de 17.5% et de 29.6%. On a relevé une augmentation moyenne de la numération plaquettaire de 22.2 x 10⁹/L et une augmentation moyenne de la concentration en hémoglobine de 0.95 g/dL.
Une deuxième étude ouverte contrôlée a inclus 36 patients auxquels un traitement par TRE avait été administré pendant au moins 2 ans; ils ont été randomisés en trois groupes de traitement: poursuite par l'imiglucérase, association de l'imiglucérase et du miglustat, et substitution de l'imiglucérase par le miglustat. Cette étude randomisée a été réalisée pendant une période de comparaison de 6 mois, suivie d'une extension d'une période de 18 mois au cours de laquelle tous les patients recevaient du miglustat en monothérapie. Au cours des 6 premiers mois, chez les patients dont le traitement a été substitué par du miglustat, le volume du foie et de la rate et le taux d'hémoglobine sont restés inchangés. Chez certains patients, les diminutions de la numération plaquettaire et les augmentations de l'activité de la chitotriosidase ont indiqué que la monothérapie avec le miglustat pouvait ne pas maintenir le même contrôle de l'activité de la maladie chez tous les patients. Vingt neuf patients ont poursuivi le traitement dans la période d'extension. En comparaison des valeurs à 6 mois, le contrôle de la maladie était inchangé après 18 et 24 mois de traitement en monothérapie par miglustat (20 et 6 patients, respectivement). Aucun patient n'a montré une détérioration rapide de la maladie de Gaucher de type 1 après la substitution par du miglustat en monothérapie.
Une dose quotidienne totale de 300 mg de miglustat répartie en trois doses a été utilisée dans les deux études ci-dessus. Une étude complémentaire de monothérapie par miglustat a été réalisée chez
18 patients avec une dose quotidienne totale de 150 mg et les résultats indiquent une efficacité réduite par rapport à une dose journalière totale de 300 mg.
Une étude en ouvert, non comparative, d'une durée de 2 ans, a inclus 42 patients atteints de la maladie de Gaucher de type 1 qui avaient reçu une TRE pendant au moins 3 ans et qui répondaient aux critères de stabilisation de la maladie depuis au moins 2 ans. Les patients ont été mis sous monothérapie de miglustat à la posologie de 100 mg 3 fois par jour. Le volume du foie (critère principal d'efficacité) est resté inchangé entre le moment de l'initiation du traitement et la fin du traitement. Le traitement par miglustat a été arrêté prématurément chez 6 patients en raison d'un risque potentiel d'aggravation de la maladie, comme défini dans le protocole de l'étude. Treize patients ont arrêté leur traitement en
raison d'un événement indésirable. De légères diminutions moyennes du taux d'hémoglobine [- 0.95 g/dL (IC 95%: –1,38, –0,53)] et de la numération plaquettaire [-44,1 × 10⁹/L (IC 95%: –57,6, –30,7] ont été observées entre l'initiation du traitement et la fin de l'étude. Vingt et un patients ont terminé les 24 mois de traitement par miglustat. Parmi ces patients, 18 patients répondaient, à l'initiation du traitement, aux objectifs thérapeutiques pour ce qui concerne le volume du foie et de la rate, le taux d'hémoglobine et la numération plaquettaire, et tous ces objectifs thérapeutiques ont été maintenus à 24 mois chez 16 patients.
Les manifestations osseuses de la maladie de Gaucher de type 1 ont été évaluées au cours de 3 essais cliniques en ouvert chez des patients traités par 100 mg de miglustat 3 fois par jour pendant une période allant jusqu'à 2 ans (n=72). Dans une analyse poolée de données non contrôlées, la valeur du Z-score évaluant la densité minérale osseuse au niveau du rachis lombaire et au niveau du col du fémur a augmenté de plus de 0.1 unité par rapport à la valeur initiale chez 27 (57%) et 28 (65%) des patients ayant eu des mesures longitudinales de la densité osseuse. Pendant la période de traitement, aucun cas de crise osseuse, de nécrose avasculaire ou de fracture n'a été observé.
Maladie de Niemann-Pick type C
La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neuro -dégénérative, très rare, toujours progressive et pouvant être létale, caractérisée par une circulation lipidique intracellulaire altérée. Les manifestations neurologiques sont considérées comme secondaires à une accumulation anormale de glycosphingolipides dans les cellules neuronales et gliales.
Les données pour supporter la sécurité d'emploi et l'efficacité de miglustat dans la maladie de Niemann-Pick de type C proviennent d'un essai clinique, prospectif, en ouvert et d'une étude rétrospective. L'essai clinique a inclus 29 patients adultes et jeunes patients pendant une période contrôlée de 12 mois suivie d'une extension de traitement d'une durée totale moyenne de 3,9 ans et jusqu'à 5,6 ans. De plus, 12 enfants ont été inclus dans une sous-étude, non contrôlée pendant une durée totale moyenne de 3,1 ans et jusqu'à 4,4 ans. Parmi les 41 patients inclus dans l'essai 14 patients ont été traités par miglustat pendant plus de 3 ans. L'étude rétrospective a inclus une série de 66 cas de patients traités par miglustat hors essais cliniques pendant une durée moyenne de 1,5 an. Les données des 2 séries ont inclus des enfants, des adolescents et des adultes âgés de 1 an à 43 ans. La posologie usuelle de miglustat chez les patients adultes étaient de 200 mg 3 fois par jour, et cette posologie était ajustée à la surface corporelle chez les enfants.
Pour conclure, les données montrent que le traitement par miglustat peut réduire la progression des symptômes neurologiques cliniquement pertinents chez les patients atteints de la maladie de Niemann-Pick type C.
Le bénéfice d'un traitement par miglustat pour les manifestations neurologiques chez les patients atteints de maladie de Niemann-Pick type C doit être évalué sur une base régulière, par exemple tous les 6 mois ; la poursuite de la thérapie doit être ré-évaluée après au moins un an de traitement par miglustat (voir rubrique 4.4).