Midostaurine 25 mg capsule molle

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, Inhibiteurs de protéine kinase, Code ATC : L01EX10
Mécanisme d'action
La midostaurine inhibe un grand nombre de récepteurs tyrosine kinase, parmi lesquels les FLT3 et KIT kinase. Dans les cellules leucémiques exprimant des récepteurs mutants FLT3 ITD ou TKD ou surexprimant les récepteurs FLT3 de type sauvage, la midostaurine inhibe la signalisation via le récepteur FTL3 et induit l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose. Les données in vitro indiquent que la midostaurine inhibe les récepteurs KIT porteur de la mutation D816V aux niveaux d'exposition atteints chez les patients (exposition moyenne atteinte supérieure à la CI₅₀). Les données in vitro indiquent que les récepteurs KIT non mutés sont inhibés dans une moindre mesure à ces concentrations (exposition moyenne atteinte inférieure à la CI₅₀). La midostaurine interfère avec la signalisation anormale médiée par le KIT D816V et inhibe la prolifération, la survie et la libération d'histamine des mastocytes.
De plus, la midostaurine inhibe plusieurs autres récepteurs tyrosine kinase tels que PDGFR (récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes) ou VEGFR2 (récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire), ainsi que les membres de la famille sérine/thréonine kinase PKC (protéine kinase C). La midostaurine se lie au domaine catalytique de ces kinases et inhibe la signalisation mitogène des facteurs de croissance correspondants dans les cellules, entraînant un arrêt de la croissance.
La midostaurine, en association avec des agents chimiothérapeutiques (cytarabine, doxorubicine, idarubicine et daunorubicine) a entraîné une inhibition de croissance synergique dans des lignées cellulaires de LAM exprimant la mutation FT3-ITD.
Effets pharmacodynamiques
Deux métabolites majeurs ont été identifiés dans les modèles murins et humains, le CGP62221 et le CGP52421. Dans des essais de prolifération avec des cellules exprimant la mutation FLT3-ITD, le CGP62221 a montré une puissance similaire à celle du composé parent, toutefois le CGP52421 était approximativement 10 fois moins puissant.
Électrophysiologie cardiaque
Une étude spécifique de l'intervalle QT chez 192 sujets sains à une dose de 75 mg deux fois par jour n'a pas révélé d'allongement cliniquement significatif du QT avec la midostaurine et le CGP62221 mais la durée de l'étude n'était pas suffisante pour estimer les effets sur l'allongement de l'intervalle QTc du métabolite CGP52421 à longue durée d'action. Par conséquent, la modification du QTcF par rapport à sa valeur à l'inclusion en fonction de la concentration de midostaurine et des deux métabolites a été étudiée de manière plus approfondie dans une étude de phase II chez 116 patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM. Aux pics de concentrations C_min médians atteints à la dose de 100 mg deux fois par jour, ni la midostaurine, ni le CGP62221, ni le CGP52421 n'ont montré de potentiel de prolongation cliniquement significative du QTcF, car les limites supérieures de la modification prédite à ces niveaux de concentration étaient inférieures à 10 ms (respectivement 5,8, 2,4 et 4,0 ms). Dans cette population de patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM, 25,4 % ont eu au moins un ECG avec un QTcF supérieur à 450 ms et 4,7 % supérieur à 480 ms.
Efficacité et sécurité cliniques
LAM
L'efficacité et la sécurité de la midostaurine en association avec une chimiothérapie standard comparativement à un placebo plus chimiothérapie standard et dans le cadre d'un traitement d'entretien en monothérapie ont été étudiées chez 717 patients (âgés de 18 à 60 ans) dans une étude de phase III randomisée en double aveugle. Des patients présentant une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation FLT3 confirmée par un test ont été randomisés (selon un rapport 1/1) pour recevoir la midostaurine 50 mg deux fois par jour (n = 360) ou un placebo (n = 357) de manière séquentielle en association avec une induction standard par daunorubicine (60 mg/m² par jour aux jours 1 à 3) / cytarabine (200 mg/m² par jour aux jours 1 à 7) et une consolidation par cytarabine à dose élevée (3 g/m² toutes les 12 heures aux jours 1, 3, 5), suivi d'un traitement par midostaurine ou placebo continu selon l'affectation initiale pendant un maximum de 12 cycles (28 jours/cycle). L'étude incluait des patients présentant diverses anomalies cytogénétiques liées à la LAM, mais les patients ayant une leucémie promyélocytaire aiguë (M3) ou une LAM secondaire à un traitement étaient exclus. Les patients étaient stratifiés en fonction du statut de mutation FLT3 : TKD, ITD avec rapport allélique <0,7, et ITD avec rapport allélique ≥0,7.
Les deux groupes de traitement étaient globalement équilibrés en termes de paramètres démographiques et de caractéristiques de la maladie à l'inclusion. L'âge médian des patients était de 47 ans (compris entre 18 et 60 ans), une majorité de ces patients avaient un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (88,3 %), et la plupart des patients avaient une LAM de novo (95 %). Parmi les patients pour lesquels l'information était disponible, 88,1% étaient caucasiens. La majorité des patients (77,4 %) avaient des mutations FLT3-ITD, la plupart d'entre eux (47,6 %) avec un ratio allélique faible (<0,7), et 22,6 % des patients avaient des mutations FLT3-TKD. Quarante-huit pourcent des patients étaient des hommes dans le bras midostaurine et 41 % dans le bras placebo.
Les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) ont arrêté le traitement à l'étude avant le début du protocole de conditionnement de la greffe de CSH. Le taux global de greffe de CSH était de 59,4 % (214/360) chez les patients du bras midostaurine plus chimiothérapie standard versus 55,2 % (197/357) chez les patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. Tous les patients ont fait l'objet d'un suivi de la survie.
Le critère principal d'évaluation de l'étude était la survie globale (SG), évaluée à partir de la date de randomisation et jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause. L'analyse primaire a été conduite après un suivi minimal d'environ 3,5 ans après la randomisation du dernier patient. L'étude a démontré une amélioration statistiquement significative de la SG avec une réduction du risque de décès de 23 % avec midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au placebo plus chimiothérapie standard (voir Tableau 6 et Figure 1).
Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale, non censurée en cas de greffe de CSH
Mois
Midostaurine
Placebo
Patients à risque
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 84
360 314 269 234 208 189 181 174 133 120 77 50 22 0 357 284 221 179 163 152 148 141 110 95 71 45 20 0
78
1
1
Mois
Midostaurine (n = 360)
Médiane : 74,7 mois
Placebo (n = 357)
Médiane : 25,6 mois
HR : 0,774 (IC 95 %, 0,629-
0,953)
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84
P^r
ob
ab
_ili^t
é d
e s
u^r
_vi^e
_gl^o
ba
_le^,
%
p = 0,0078
Le critère clé d'évaluation secondaire était la survie sans événement (SSE ; un événement SSE étant défini comme la non-obtention d'une rémission complète (RC) dans les 60 jours suivant le début du traitement défini par le protocole, ou la rechute, ou le décès quelle qu'en soit la cause). Une amélioration statistiquement significative de la SSE a été mise en évidence dans le groupe midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au groupe placebo plus chimiothérapie standard (HR : 0,78 [IC à 95%, 0,66 à 0,93] p = 0,0024), et une SSE médiane de 8,2 mois et de
3,0 mois respectivement; voir Tableau 5.
Tableau 5 Efficacité de la midostaurine dans la LAM

Paramètre d'efficacité	Midostaurine n = 360	Placebo n = 357	HR* (IC 95 %)	Valeur p¥
Survie globale (SG)1
SG médiane en mois (IC 95 %)	74,7 (31,5-NE)	25,6 (18,6-42,9)	0,77 (0,63-0,95)	0,0078
Estimations de Kaplan-Meier à 5 ans (IC 95 %)	0,51 (0,45-0,56)	0,43 (0,38-0,49)
Survie sans événement (SSE)2
SSE médiane en mois, avec une RC dans les 60 jours suivant le début du traitement (IC 95 %)	8,2 (5,4-10, 7)	3,0 (1,9-5, 9)	0,78 (0,66-0,93)	0,0024
SSE médiane en mois, avec une RC à n'importe quel moment pendant l'induction (IC 95 %)	10,2 (8,1-13,9)	5,6 (2,9-6, 7)	0,73 (0,61-0,87)	0,0001
Survie sans maladie (SSM)
SSM médiane en mois (IC 95 %)	26,7 (19,4-NE)	15,5 (11,3-23,5)	0,71 (0,55-0,92)	0,0051
Rémission complète (RC)
dans les 60 jours suivant le début du traitement (%)	212 (58,9)	191(53,5)	NE	0,073§
à n'importe quel moment pendant l'induction (%)	234 (65,0)	207 (58,0)	NE	0,027§
Incidence cumulée des rechutes (ICR)
Médiane (IC à 95%)	NE (25,7-NE)	17,6 (12,7-46,3)	0,68 (0,52-0,89)	0,0023
1Critère principal d'évaluation. 2Critère clé d'évaluation secondaire ; NE : Non évalué *Hazard ratio (HR) estimé en utilisant un modèle de régression de Cox stratifié en fonction du facteur de mutation FLT3 de randomisation. ¥Valeur p unilatérale calculée en utilisant le test du logrank stratifié en fonction du facteur de mutation FLT3 de randomisation. §Non significatif

Une tendance en faveur de la midostaurine était observée pour le taux de RC au jour 60 dans le bras midostaurine (58,9 % versus 53,5 % ; p = 0,073), se maintenant lorsque l'on tenait compte de toutes les RC pendant l'induction (65,0 % versus 58,0 % ; p = 0,027). En outre, chez les patients ayant obtenu une rémission complète pendant l'induction, l'incidence cumulée des rechutes à 12 mois était de 26 % dans le bras midostaurine versus 41 % dans le bras placebo.
Les analyses de sensibilité de la SG et de la SSE en cas de censure au moment d'une greffe de CSH indiquaient également un bénéfice clinique de la midostaurine plus chimiothérapie standard comparativement au placebo.
Les résultats de SG avec ou sans greffe de CSH sont présentés dans la Figure 2. En ce qui concerne la SSE en considérant les rémissions complètes dans les 60 jours suivant le début du traitement ; le HR était de 0,602 (IC à 95 % : 0,372 ;0,974) pour les patients ayant reçu une greffe de CSH et de 0,827 [IC à 95 % :0,689 ;0,993]) en l'absence de greffe de CSH, ces résultats étant en faveur de la midostaurine.
Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale dans la LAM avec ou sans greffe de
CSH
Une analyse de sous-groupe n'a pas permis de mettre en évidence un bénéfice de SG apparent pour les femmes, cependant, un bénéfice du traitement a été observé chez les femmes pour tous les critères secondaires d'efficacité (voir Tableau 6).
Tableau 6 Présentation de la SG, la SSE, des RC, de la SSM et de l'ICR en fonction du sexe chez les patients atteints de LAM

Critère	Global IC à 95 %	Hommes IC à 95 %	Femmes IC à 95 %
SG (HR)	0,774 (0,629-0,953)	0,533 (0,392-0,725)	1,007 (0,757-1,338)
SSE (RC induction) (HR)	0,728 (0,613-0,866)	0,660 (0,506-0,861)	0,825 (0,656-1,037)
RC induction (OR)	0,743* (0,550-1,005)	0,675* (0,425-1,072)	0,824* (0,552-1,230)
SSM (RC induction) (HR)	0,663 (0,516-0,853)	0,594 (0,408-0,865)	0,778 (0,554-1,093)
ICR (RC induction) (HR)	0,676 (0,515-0,888)	0,662 (0,436-1,006)	0,742 (0,516-1,069)
*L'odds ratio est calculé de la manière suivante (Absence de rémission complète sous traitement/ rémission complète sous traitement) / (Absence de rémission complète sous placebo/ rémission complète sous placebo) HR = Hazard ratio ; OR = odds ratio

L'efficacité et la tolérance chez les patients âgés de > 60 à 70 ans ont été évaluées dans le cadre d'une étude académique de phase II, à un seul bras, de la midostaurine en association à une chimiothérapie intensive d'induction et de consolidation avec greffe allogénique de CSH et en traitement d'entretien en monothérapie chez les patients présentant une LAM avec mutation FLT3-ITD. Sur la base de l'analyse finale, le taux de survie sans évènement à 2 ans (critère primaire) était de 34 % (IC à 95% : 27,44) et la médiane de la SG était de 22,7 mois chez les patients âgés de plus de 60 ans (128 patients
1 : MIDOSTAURINE – avec greffe de CSH
2 : PLACEBO – avec greffe de CSH
3 : MIDOSTAURINE – sans greffe de CSH
4 : PLACEBO – sans greffe de CSH
Censure
Survie globale (mois)
_Pr^o
_ba^b
_ilit^é
de
_su^r
_vi^e
(%⁾
Nombre de patients encore à risque
MIDOSTAURINE – avec greffe de CSH
PLACEBO – avec greffe de CSH
MIDOSTAURINE – sans greffe de CSH
PLACEBO – sans greffe de CSH
Patients
214
197
146
160
Evènement
100
105
71
81
Survie
médiane
(mois)
74,7
35,9
31,7
14,7
95%
37,3
22,6
16,9
10,0
IC
N.E.
N.E.
N.E.
36.9
HR (IC à 95%) – avec CSH
HR (IC à 95%)) – sans CSH ^{0,780 (0,593-1,026)}
0,798 (0,580-1,098)
sur 440).
MSA, MS-AHM et LM
L'efficacité de la midostaurine chez les patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM, collectivement désignées par le terme mastocytose systémique (MS) avancée, a été évaluée dans deux études multicentriques à un seul bras menées en ouvert (142 patients au total).
L'étude pivot était une étude de phase II multicentrique à un seul bras conduite chez 116 patients présentant une MS avancée (étude CPKC412D2201). La midostaurine était administrée par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou toxicité intolérable. Parmi les 116 patients recrutés, 89 ont été considérés comme éligibles pour l'évaluation de la réponse et ont constitué la population d'évaluation du critère principal d'efficacité. Parmi ceux-ci, 73 patients présentaient une MSA (57 avec une AHN), et 16 patients présentaient une MCL (6 avec une AHN). L'âge médian dans la population d'évaluation du critère principal d'efficacité était de 64 ans, avec approximativement la moitié des patients âgés de ≥65 ans. Environ un tiers (36 %) avaient reçu un précédent traitement antinéoplasique pour la MSA, la MS-AHM ou la LM. À l'inclusion dans la population d'évaluation du critère principal d'efficacité, 65 % des patients présentaient ≥1 symptôme mesurable de C-finding (thrombopénie, hypoalbuminémie, anémie, bilirubine totale élevée, anémie dépendante des transfusions, perte de poids, neutropénie, élévation des ALAT ou ASAT). La mutation KIT D816V a été détectée chez 82 % des patients.
Le critère principal d'évaluation était le taux de réponse globale (TRG). Les taux de réponse étaient évalués sur la base des critères de Valent et Cheson modifiés et les réponses étaient confirmées par un comité de pilotage de l'étude. Les critères secondaires d'évaluation étaient notamment la durée de la réponse, le délai jusqu'à la réponse et la survie globale. Les réponses au traitement par midostaurine sont présentées dans le Tableau 7. L'activité était observée indépendamment du nombre de traitements antérieurs et de la présence ou de l'absence d'une AHN. Des réponses confirmées ont été observées à la fois chez les patients porteurs d'une mutation KIT D816V (ORR = 63%) et chez les patients non porteurs d'une mutation D816V ou de statut mutationnel indéterminé (ORR = 43,8%). Cependant, la médiane de survie pour les patients porteurs d'une mutation KIT D816V était plus longue, i.e.
33,9 mois (IC à 95 % : 20,7-42), que pour les patients non porteurs d'une mutation D816V ou de statut mutationnel indéterminé, i.e. 10 mois (IC à 95 % : 6,9-17,4). Quarante-six pour cent des patients présentaient une diminution de plus de 50 % des mastocytes dans la moelle osseuse et 58 % des patients avaient une diminution de plus de 50 % des taux de tryptase sérique. Le volume splénique avait diminué de ≥10 % chez 68,9 % des patients avec au moins 1 évaluation post-inclusion (26,7 % des patients présentaient une réduction ≥35 %, ce qui est corrélé avec une diminution de 50 % à la palpation).
Le délai médian jusqu'à la réponse était de 0,3 mois (compris entre 0,1 et 3,7 mois). La durée médiane de suivi était de 43 mois.
Tableau 7 Efficacité de la midostaurine dans la MSA, la MS-AHM et la LM : population d'évaluation du critère principal d'efficacité
Tous MSA MS-AHM LM
N = 89 N = 16 N = 57 N = 16
Critère principal d'évaluation
Réponse globale, n (%) 53 (59,6) 12 (75,0) 33 (57,9) 8 (50,0) (IC 95 %) (48,6-69,8) (47,6-92,7) (44,1-70,9) (24,7-75,3) Réponse majeure, n 40 (44,9) 10 (62,5) 23 (40,4) 7 (43,8)
(%)
Réponse partielle, n 13 (14,6) 2 (12,5) 10 (17,5) 1 (6,3)
(%)
Maladie stabilisée, n 11 (12,4) 1 (6,3) 7 (12,3) 3 (18,8)
(%)
Maladie en progression, 10 (11,2) 1 (6,3) 6 (10,5) 3 (18,8) n (%)
Critères secondaires d'évaluation
Durée médiane de la 18,6 (9,9-34,7) 36,8 (5,5- NE) 10,7 (7,4- 22,8) NR (3,6-NE) réponse, mois (IC 95 %)
Survie globale médiane, 26,8 (17,6-34,7) 51,1 (28,7-NE) 20,7 (16,3-33,9) 9,4 (7,5-NE) mois (IC 95 %)
Estimation de Kaplan- 26,1 (14,6-39,2) 34,8 (1,7-76,2) 19,9 (8,6-34,5) 33,7 (12,3-56,8)
Meier à 5 ans (IC 95 %)
NE : Non évalué, NA : Non atteint
Les patients ayant reçu un traitement antinéoplasique non prévu au protocole ont été considérés en
progression au moment de l'introduction du nouveau traitement.
Bien que l'étude ait été conçue pour être évaluée selon les critères de Valent et Cheson modifiés, en tant qu'analyse post-hoc exploratoire, l'efficacité a aussi été évaluée par le critère de 2013 de l'International Working Group - Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment - European Competence Network on Mastocytosis (IWG-MRT-ECNM). La réponse à Rydapt a été déterminée en utilisant un algorithme de calcul appliqué sans arbitrage. Sur les 116 patients, 113 présentaient un symptôme de C-finding défini par le critère de réponse IWG (excluant les ascites reconnues comme signe C). Toutes les réponses ont été prises en compte et exigées lors de la confirmation à 12 semaines (voir Tableau 8).
Table 8 Efficacité de la midostaurine dans la MSA, la MS-AHM et la LM évaluée par le critère IWG-MRT-ECNM en utilisant une approche algorithmique
Tous les MSA MS-AHM LM Sous-type patients inconnu
évalués
N = 113 N = 15 N = 72 N = 21 N = 5
Taux de survie globale, n 32 (28,3) 9 (60,0) 15 (20,8) 7 (33,3) 1 (20,0)
(%)
(IC à 95 %) (20,2-37,6) (32,3-83,7) 12,2-32,0) (14,6-57,0) (0,5-71,6)
Meilleure réponse globale, n
(%)
Rémission complète 1 (0,9) 0 0 1 (4,8) 0
Rémission partielle 17 (15,0) 5 (33,3) 8 (11,1) 3 (14,3) 1 (20,0)
Amélioration clinique 14 (12,4) 4 (26,7) 7 (9,7) 3 (14,3) 0
Durée de réponse*
n/N (%) 11/32 (34,4) 4/9 (44,4) 4/15 (26,7) 3/7 (42,9) 0/1 (0,0)
médiane (IC à 95 %) NE (27,0- 36,8 NE NE (4,1- NE
NE) (10,3-36,8) (17,3-NE) NE) Survie globale
n/N (%) 65/113 4/15 (26,7) 49/72 12/21 0/5 (0,0)
(57,5) (68,1) (57,1)
médiane (IC à 95 %) 29,9 51,1 22,1 22,6 NE
(20,3-42,0) (34,7-NE) (16,8-32,2) (8,3-NE)
*Toutes les réponses ont dû être confirmées à 12 semaines
L'analyse exclue les ascites reconnues comme un signe C
Les patients ayant reçu une thérapie anti-néoplasique hors de l'étude ont été considérés comme en
progression à la date de leur nouveau traitement.
L'étude support était une étude de phase II multicentrique à un seul bras menée en ouvert chez
26 patients présentant une MSA, une MS-AHM ou une LM (CPKC412A2213). La midostaurine était administrée par voie orale à la dose de 100 mg deux fois par jour, pendant des cycles de 28 jours. L'absence de réponse majeure (RM) ou de réponse partielle (RP) à la fin du second cycle nécessitait un arrêt du traitement à l'étude. Vingt (76,9 %) patients avaient une MSA (17 [85 %] avec une AHN) et 6 patients (23,1 %) avaient une MCL (2 [33,3 %] avec une AHN). L'âge médian était de 64,5 ans, avec la moitié des patients âgés de ≥65 ans. À l'inclusion, 88,5 % avaient >1 symptôme de C-finding de la maladie et 69,2 % avaient reçu au moins un précédent traitement antinéoplasique.
Le critère principal d'évaluation était le TRG évalué par les critères de Valent pendant les 2 premiers cycles de traitement. Dix-neuf patients (73,1 % ; IC 95 % = [52,2, 88,4]) présentaient une réponse pendant les deux premiers cycles de traitement (13 RM ; 6 RP). La durée médiane du suivi était de 73 mois, et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte. La médiane de survie globale était de 40,0 mois (les patients n'étaient suivis que pendant un an pour la survie après l'arrêt du traitement).
Population pédiatrique
Dans une étude de phase II, la midostaurine a été étudiée en association avec une chimiothérapie chez des patients pédiatriques nouvellement diagnostiqués présentant une LAM avec mutation FLT3. Parmi les trois patients atteints de LAM avec mutation FLT3 inclus dans l'étude, deux patients (10 et 14 ans) ont présenté des toxicités limitant la dose (TLD) après le deuxième cycle d'induction avec la midostaurine (à 30 mg/m² deux fois par jour) en association avec une chimiothérapie (composée de la cytarabine 2 g/m²/jour, jours 1 à 5; de la fludarabine 30 mg/m²/jour, jours 1 à 5 et de l'idarubicine 12 mg/m²/jour, jours 2, 4 et 6). Les deux patients ont présenté des reconstitutions hématologiques nettement retardées (c'est-à-dire une thrombopénie prolongée de grade 4 pendant 44 jours chez le premier patient et 51 jours chez le deuxième patient et une neutropénie de grade 4 pendant 46 jours chez le deuxième patient). Au cours du premier cycle d'induction, les deux patients ont reçu de la midostaurine en association avec la cytarabine, l'étoposide et l'idarubicine.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rydapt dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans le traitement de la mastocytose maligne et de la leucémie à mastocytes (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Rydapt dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la leucémie aiguë myéloïde (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).