Miconazole 50 mg comprimé buccogingival muco-adhésif

Classe pharmacothérapeutique : ANTIINFECTIEUX POUR TRAITEMENT ORAL LOCAL, code ATC A01AB09.

Mécanisme d'action

Le miconazole exerce son activité antifongique en inhibant la biosynthèse de l'ergostérol dans la membrane cellulaire de l'organisme pathogène. A faible concentration, il interagit avec le cytochrome P450 fongique, ce qui entraîne une inhibition de la 14-α-déméthylation, une étape de la biosynthèse de l'ergostérol. La déplétion en ergostérol et l'accumulation concomitante en lanostérol conduisent à des altérations d'un certain nombre de fonctions membranaires. Le miconazole présente un effet fongistatique par l'inhibition de la synthèse de stérol membranaire et un effet fongicide par altération de la fonction de barrière de la membrane fongique.

Microbiologie

Le miconazole possède un large spectre d'activité antifongique. Il est actif sur les espèces de Candida, y compris C. albicans, et aussi les espèces non albicans telles que C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, et C. pseudotropicalis.

Le miconazole possède également une activité antibactérienne contre les bactéries Gram-positif (y compris Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus et Erysipelothrix insidiosa).

Les espèces de Candida les plus fréquemment rencontrées dans les candidoses buccales (C. albicans, C. glabrata, C. krusei et C. tropicalis) sont sensibles au miconazole.

Dans la plupart des études récentes, la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de miconazole varie de 0,03 à 1 µg/ml pour C. albicans et de 0,03 à 4 µg/ml pour C. non-albicans, dont C. glabrata et C. krusei qui sont intrinsèquement résistant au fluconazole.

Dans les essais cliniques chez les patients VIH positifs, Candida albicans est l'espèce la plus répandue (87,5%). Chez les patients atteints de cancer de la tête et du cou, parmi les 321 isolats identifiés à l'inclusion, Candida albicans représente 62,6% des isolats et Candida non-albicans 37,4% [dont C. tropicalis (30,8%), C. krusei (22,5%), et C. glabrata (10,8%)].

La CMI90 de miconazole pour les isolats cliniques de Candida (C. albicans: 87,5%, C. tropicalis 8% et C. parapsilosis 2,1%) mesurée au cours d'un essai clinique chez 577 patients VIH positifs, était de 0,25 µg/ml avant le traitement. Après 14 jours de traitement, aucune résistance au miconazole n'a été détectée.

Résistance aux médicaments

Une résistance clinique aux agents triazolés utilisés par voie systémique peut se produire dans les espèces de Candida. La résistance est déterminée par des mécanismes multiples, principalement des modifications en acides aminés et/ou dans la régulation de l'enzyme cible et de pompes à efflux. Plusieurs mécanismes co-existent fréquemment dans le même isolat. La résistance croisée parmi les azolés n'est pas complète, même au sein de la sous-classe des triazolés. La résistance croisée est fonction d'un certain nombre de facteurs, notamment les espèces évaluées, l'histoire clinique, le composé azolé choisi comme comparateur et le type de test de sensibilité qui est effectué.

Les concentrations critiques de résistance, corrélant l'activité in vitro avec l'efficacité clinique, n'ont pas été établies pour le miconazole.

Aucune résistance primaire des espèces de Candida vis-à-vis du miconazole, un azolé appartenant à la classe des imidazolés, n'a été décrite dans la littérature, et la résistance acquise au miconazole a rarement été décrite, même chez les patients traités à plusieurs reprises. Dans des expériences in vitro avec 150 isolats cliniques récents, l'exposition répétée au miconazole n'induit pas de résistance parmi les espèces de Candida sensibles ou résistantes aux triazolés.

Toutefois, une augmentation significative de la CMI du miconazole a été observée chez 2 souches sur 6 de Candida même si les CMIs sont restées inférieures à 0,5 µg/ml.

Par conséquent, l'émergence de souches résistantes au miconazole ne doit pas être exclue après une exposition répétée à des traitements antifongiques.

Expérience clinique

Dans une étude randomisée, comparative, en aveugle pour l'investigateur, menée chez des patients atteints d'un cancer de la tête et du cou ayant été traités par radiothérapie (tous les patients avaient une mucite, une inflammation buccale ou un érythème et 96% avaient un flux salivaire réduit), le taux de réponse au jour 14 et le taux de rechute au jour 60 chez les patients ayant une réponse clinique complète (aucune lésion orale) étaient :

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Loramyc 50 mg </td> <td> Gel de miconazole </td> </tr> <tr> <td> Population mITT </td> <td> N=141 </td> <td> N=141 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse clinique complète </td> <td> 52.48% </td> <td> 45.39% </td> </tr> <tr> <td> Différence de traitement (IC 95%) </td> <td colspan="2"> +7.09 (-19.0; 4.8) </td> </tr> <tr> <td> Taux de rechute au jour 60 (95% CI) </td> <td> 21.62% (13.79; 32.31) </td> <td> 17.19% (9.92; 28.27) </td> </tr> <tr> <td> Population PP </td> <td> N=107 </td> <td> N=106 </td> </tr> <tr> <td> Taux de réponse clinique complète </td> <td> 53.27% </td> <td> 51.89% </td> </tr> <tr> <td> Différence de traitement (IC 95%) </td> <td colspan="2"> +1.38 (-15.1 ; 12.3) </td> </tr> <tr> <td> Taux de rechute au jour 60 (95% CI) </td> <td> 24.56 (15.26; 37.17) </td> <td> 14.55 (7.62; 26.22) </td> </tr> </tbody></table>

Dans une étude comparative, randomisée, en double aveugle, menée chez des patients VIH positifs, le taux de guérison clinique (aucun signe et aucun symptôme de candidose oropharyngée) après un traitement de 14 jours (entre le jour 17 et le jour 22) et le taux de rechute au jour 35 étaient les suivants :

<table> <tbody><tr> <td> </td> <td> Loramyc 50 mg </td> <td> Pastilles de clotrimazole 10 mg </td> </tr> <tr> <td> Population ITT </td> <td> N=290 </td> <td> N=287 </td> </tr> <tr> <td> Taux de guérison clinique </td> <td> 60.7% </td> <td> 65.2% </td> </tr> <tr> <td> Différence de traitement (IC 95%) </td> <td colspan="2"> -4.5 (-12.4;3.4) </td> </tr> <tr> <td> Taux de rechute au jour 35 (95% IC) </td> <td> 27.9% (21.3; 35.2) </td> <td> 28.1% (21.8; 35.2) </td> </tr> <tr> <td> Population PP </td> <td> N=240 </td> <td> N=236 </td> </tr> <tr> <td> Taux de guérison clinique </td> <td> 68.3% </td> <td> 74.2% </td> </tr> <tr> <td> Différence de traitement (IC 95%) </td> <td colspan="2"> -5.9 (-14.0;2.2) </td> </tr> <tr> <td> Taux de rechute au jour 35 (95% IC) </td> <td> 26.9% (20.2; 34.4) </td> <td> 27.6% (21.1; 34.9) </td> </tr> </tbody></table>

Dans une étude ouverte, non comparative, incluant 25 patients VIH positifs traités avec le Loramyc, le taux de réponse au jour 14 était de 84% (IC 95%: 63,9; 95,5) et le taux de rechute au jour 45 était de 38,5% (IC95: 13,8 ; 68,4) chez les patients ayant une guérison clinique (aucun signe, aucun symptôme de candidose oropharyngée).

Les patients VIH positifs inclus dans les études cliniques étaient très immunodéprimés. Plus de 50% avaient un taux de CD4 <250/mm, et 5% avaient un taux de CD4 <50/mm, la charge virale était élevée (117 000 copies/ml).

Globalement dans les essais cliniques, 94,3% des comprimés de Loramyc adhérent à la gencive pendant plus de 6 heures