Micafungine (sodique) 50 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Absorption

La pharmacocinétique est linéaire pour des posologies quotidiennes comprises entre 12,5 mg et 200 mg et entre 3 mg/kg et 8 mg/kg. Aucune accumulation systémique n'a été mise en évidence après administration répétée et l'état d'équilibre est généralement atteint dans les 4 à 5 jours.

Distribution

Après administration intraveineuse, les concentrations de micafungine décroissent de façon bi-exponentielle. Le médicament est rapidement distribué dans les tissus.

Dans la circulation systémique, la micafungine est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %), principalement à l'albumine. La liaison à l'albumine est indépendante de la concentration de micafungine (10-100 μg/mL).

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (VD) a été d'environ 18-19 litres.

Biotransformation

La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans la circulation systémique. La micafungine s'est révélée être métabolisée en plusieurs composés, parmi lesquels M-1 (forme catéchol), M-2 (forme méthoxy de M-1) et M-5 (hydroxylation de la chaîne latérale), qui ont été détectés dans la circulation systémique. L'exposition à ces métabolites est faible et les métabolites ne contribuent pas à l'efficacité globale de la micafungine.

Même si la micafungine est un substrat du CYP3A in vitro, l'hydroxylation par le CYP3A n'est pas une voie majeure pour le métabolisme in vivo de la micafungine.

Élimination

La demi-vie terminale moyenne est d'environ 10-17 heures et reste constante jusqu'à des doses de 8 mg/kg et après administration unique ou répétée. La clairance totale a été de 0,15-0,3 mL/min/kg chez le sujet sain et le patient adulte, et est indépendante de la dose que ce soit après administration unique ou répétée.

Après une dose unique intraveineuse de micafungine marquée au 14C (25 mg) administrée à des volontaires sains, 11,6 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 71,0 % dans les selles pendant 28 jours. Ces données indiquent que l'élimination de la micafungine est principalement extra-rénale. Au niveau du plasma, les métabolites M-1 et M-2 n'ont été détectés qu'à l'état de traces et le métabolite M-5, le métabolite le plus abondant, a représenté au total 6,5 % du composant d'origine.

Populations spéciales

Enfants : Chez les enfants, les valeurs de l'ASC ont été proportionnelles à la dose pour des doses allant de 0,5 à 4 mg/kg. La clairance a été influencée par le poids, avec des valeurs moyennes de clairance ajustée en fonction du poids 1,35 fois supérieures chez les plus jeunes enfants (âgés de 4 mois à 5 ans) et 1,14 fois supérieures chez les enfants âgés de 6 à 11 ans. Les enfants plus âgés (de 12 à 16 ans) ont présenté des valeurs de clairance moyenne similaires à celles déterminées chez les patients adultes. La valeur moyenne de clairance ajustée en fonction du poids chez les enfants âgés de moins de 4 mois est approximativement 2,6 fois supérieure à celle des enfants plus âgés (12-16 ans) et 2,3 fois supérieure à celle des adultes.

Les études de bridge PK / PD ont démontré une pénétration dose-dépendante de la micafungine au sein du SNC avec l'ASC minimum de 170 μg*hr/L requise pour atteindre une éradication maximale de la charge fongique dans les tissus du SNC. La modélisation pharmacocinétique de population a démontré qu'une dose de 10 mg/kg chez les enfants âgés de moins de 4 mois serait suffisante pour atteindre l'exposition cible dans le traitement des infections à Candida du SNC.

Sujet âgé : Lorsque la micafungine a été administrée en perfusion unique d'une heure de 50 mg, la pharmacocinétique chez le sujet âgé (âgé de 66 à 78 ans) a été similaire à celle des sujets plus jeunes (20 à 24 ans). Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez le sujet âgé.

Patients ayant une atteinte hépatique: Dans une étude réalisée chez les patients ayant une atteinte hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9), (n=8), la pharmacocinétique de la micafungine n'a pas été significativement différente de celle du sujet sain (n=8). Ainsi, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte hépatique légère à modérée. Dans une étude réalisée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh 10-12) (n=8), des concentrations plasmatiques de la micafungine plus faibles et des concentrations plasmatiques du métabolite hydroxyde (M-5) plus élevées ont été observées comparativement aux sujets sains (n=8). Ces données sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients ayant une atteinte rénale: Une atteinte rénale sévère (filtration glomérulaire [FG] < 30 mL/min) n'a pas affecté de façon importante la pharmacocinétique de la micafungine. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une atteinte rénale.

Sexe/Ethnie : Le sexe ou l'ethnie (caucasienne, noire et orientale) n'a pas influencé de façon importante les paramètres pharmacocinétiques de la micafungine. Aucune adaptation posologique de la micafungine n'est nécessaire en fonction du sexe ou de l'ethnie.

Le développement de foyers d'altérations hépatocytaires (FHA) et de tumeurs hépatocellulaires chez le rat était dépendant à la fois de la posologie et de la durée du traitement par micafungine. Les FHA observés après un traitement de 13 semaines ou plus ont persisté au-delà de 13 semaines d'arrêt de traitement et ont évolués en tumeurs hépatocellulaires après une période sans traitement correspondant à la durée de l'espérance de vie des rats. Aucune étude de carcinogénicité standard n'a été réalisée mais le développement de FHA a été observé chez les rats femelles jusqu'à 20 mois et 18 mois après l'arrêt d'un traitement de 3 et 6 mois respectivement. Dans les deux études, l'augmentation du nombre/de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires a été observée aussi bien après une période d'abstention thérapeutique de 18 et 20 mois dans le groupe recevant la dose élevée de 32 mg/kg/jour que dans le groupe traité par des doses plus faibles (bien que statistiquement non significatif). L'exposition plasmatique au seuil présumé de développement des tumeurs chez le rat (c'est-à-dire la dose à partir de laquelle aucune FHA et tumeurs hépatiques n'ont été détectées) se situait dans la même fourchette que l'exposition clinique. La pertinence du potentiel hépatocarcinogène de la micafungine lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme n'est pas connue.

La toxicologie de la micafungine suite à l'administration intraveineuse répétée chez le rat et/ou le chien a montré des effets indésirables au niveau du foie, des voies urinaires, des hématies et des organes de l'appareil reproducteur masculin. Les niveaux d'exposition pour lesquels ces effets ne se sont pas produits (NOAEL) ont été du même ordre que les niveaux d'expositions en clinique ou inférieurs à ceux-ci. Par conséquent, la survenue de ces effets indésirables peut être attendue lors de l'utilisation clinique de la micafungine chez l'homme.

Dans les tests pharmacologiques de tolérance standard, des effets histamino-libérateurs ainsi que des effets cardiovasculaires de la micafungine ont été mis en évidence et se sont révélés être dépendants de durée au-dessus des valeurs seuils. L'augmentation de la durée de perfusion, réduisant la concentration plasmatique maximale, s'est révélée réduire ces effets.

Dans les études de toxicité à doses répétées menées chez le rat, les signes d'hépatotoxicité ont consisté en une augmentation des enzymes hépatiques et en des modifications dégénératives des hépatocytes, accompagnées de signes de régénération compensatrice. Chez le chien, les effets hépatiques ont consisté en une augmentation de poids et une hypertrophie centro-lobulaire ; aucune modification dégénérative des hépatocytes n'a été observée.

Chez les rats, la vacuolisation de l'épithélium rénal pelvien, ainsi que la vacuolisation et l'épaississement (hyperplasie) de l'épithélium vésical ont été observés dans des études à doses répétées de 26 semaines. Dans une deuxième étude de 26 semaines, l'hyperplasie des cellules de transition dans la vessie est apparue avec une incidence bien plus faible. Ces observations ont montré une réversibilité sur une période de suivi de 18 mois. La durée de l'administration de micafungine dans ces études effectuées chez le rat (6 mois) a été supérieure à la durée habituelle de l'administration de micafungine chez les patients (voir rubrique 5.1).

La micafungine a hémolysé le sang de lapin in vitro. Chez les rats, des signes d'anémie hémolytique ont été observés après injections répétées de micafungine en bolus. Aucune anémie hémolytique n'a été observée dans les études de doses répétées chez le chien.

Dans des études de reproduction et de développement, une réduction du poids de naissance chez le rat a été observée. Un avortement s'est produit chez le lapin pour des doses de 32/mg/kg/jour. Les rats mâles traités par voie intraveineuse pendant 9 semaines ont montré une vacuolisation des cellules épithéliales du canal épididymaire, une augmentation de poids épididymaire et une diminution du nombre de spermatozoïdes (de 15 %). Cependant ces modifications ne se sont pas produites dans les études de 13 et 26 semaines. Chez les chiens adultes, une atrophie des tubes séminifères avec vacuolisation de l'épithélium séminifère et diminution du sperme dans les épididymes ont été constatées après un traitement prolongé (39 semaines) mais pas après 13 semaines de traitement. Chez les jeunes chiens, un traitement de 39 semaines n'a pas induit de lésions testiculaires ou épididymaires de manière dose-dépendante en fin de traitement, mais aux décours d'une période sans traitement de 13 semaines, une augmentation dose-dépendante de ces lésions a été notée dans les groupes traités en voie de guérison. Aucune altération de la fertilité chez le mâle ou la femelle n'a été observée dans les études évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat.

La micafungine n'a pas été mutagène ou clastogène lors de son évaluation au cours d'une série de tests standards in vitro et in vivo y compris des études in vitro sur la synthèse non programmée de l'ADN utilisant des hépatocytes de rats.