Micafungine (sodique) 100 mg poudre pour solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : Antimycosiques à usage systémique, autres antimycosiques pour usage systémique, code ATC : J02AX05
Mode d'action
La micafungine inhibe de façon non compétitive la synthèse du béta-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique. Le béta-(1,3)-D-glucane n'est pas présent dans les cellules des mammifères.
La micafungine a montré une activité fongicide sur la plupart des espèces de Candida et inhibe de façon importante la croissance active des filaments mycéliens d'Aspergillus.
Relation PK/PD
Dans des modèles animaux de candidose, une corrélation a été observée pour la micafungine entre le ratio ASC/CMI et l'efficacité, défini comme le ratio requis pour éviter la croissance fongique progressive. Dans ces modèles, un ratio de ~ 2400 et ~ 1300 a été requis pour C. albicans et C. glabrata, respectivement. A la posologie thérapeutique recommandée de Mycamine, ces ratios peuvent être atteints pour la distribution de souches sauvages de Candida spp.
Mécanisme(s) de résistance
Comme pour tous les agents antimicrobiens, des cas de diminution de la sensibilité et de résistance ont été rapportés et des résistances croisées avec d'autres échinocandines ne peuvent être exclues. Une diminution de la sensibilité aux échinocandines a été associée à des mutations des gènes Fks1 et Fks2 codant pour une sous-unité importante de la glucane synthase.
Concentrations critiques
Concentrations critiques établies par EUCAST (version 10.0, en vigueur depuis le 04-02-2020)

Espèces de Candida	Valeur critique de sensibilité des CMI (mg/L)
	≤S (Sensible)	>R (Résistant)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	2	2
Candida tropicalis 1	Preuves insuffisantes
Candida krusei1	Preuves insuffisantes
Candida guilliermondii1	Preuves insuffisantes
Autres Candida spp.	Preuves insuffisantes
1 Les CMIs pour C. tropicalis sont plus élevées de 1 à 2 niveaux de dilution que pour C. albicans et C. glabrata. Au cours de l'étude clinique, le taux de succès thérapeutique a été numériquement légèrement inférieur pour C. tropicalis que pour C. albicans aux deux dosages (100 et 150 mg par jour). Cependant, la différence n'était pas significative et sa correspondance en termes de différence cliniquement pertinente est inconnue. Les CMIs pour C. krusei sont plus élevées de 3 niveaux de dilution approximativement que pour C. albicans et, de la même façon, celles pour C. guilliermondii sont plus élevées de 8 niveaux de dilution approximativement. De plus, au cours des essais cliniques, seul un petit nombre de cas incluait ces espèces. Les preuves sont donc insuffisantes pour indiquer dans quelle mesure la population de souches sauvages de ces pathogènes peut être considérée sensible à la micafungine.

Informations issues des études cliniques
Candidémie et candidose invasive : La micafungine (100 mg/jour ou 2 mg/kg/jour) a été aussi efficace et mieux tolérée que l'amphotéricine B liposomale (3 mg/kg) comme traitement de première intention de la candidémie et de la candidose invasive dans une étude internationale de non-infériorité randomisée, en double aveugle. La micafungine et l'amphotéricine B liposomale ont été administrées pendant une durée médiane de 15 jours (fourchette de 4 à 42 jours chez l'adulte ; 12 à 42 jours chez l'enfant).
La non-infériorité a été prouvée chez les patients adultes et des résultats semblables ont été démontrés pour les sous-groupes de patients pédiatriques (y compris les nouveau-nés et les prématurés). Les résultats d'efficacité étaient concordants, indépendamment de l'espèce de Candida infectante, du site primaire d'infection et du statut neutropénique (voir tableau). La micafungine a montré une baisse plus faible du pic moyen de la filtration glomérulaire estimée au cours du traitement (p<0,001) ainsi qu'une plus faible incidence des réactions liées à la perfusion (p=0,001) que l'amphotéricine B liposomale.
Succès thérapeutique global per protocole, essai sur la candidose invasive

	Micafungine		Amphotéricine B liposomale		Différence en % [IC 95 %]
	N	n (%)	N	n (%)
Patients adultes
Succès thérapeutique global	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1 [-5,9 ; 6,1] †
Succès thérapeutique global selon le statut neutropénique
Neutropénie à l'inclusion	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7 [-5,3 ; 6,7] ‡
Pas de neutropénie à l'inclusion	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
Patients pédiatriques
Succès thérapeutique global	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7 [-17,3 ; 11,9] §
< 2 ans	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Prématurés	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
Nouveau-nés (âgés de 0 jours à < 4 semaines)	7	7 (100)	5	4 (80)
De 2 à 15 ans	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Résultats combinés (adultes et enfants), succès thérapeutique global selon l'espèce de Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Espèces non-albicans ¶: toutes	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

† Proportion micafungine moins proportion amphotéricine B liposomale, et intervalle de confiance bilatéral à 95 % de la différence du taux de succès global
‡Ajusté selon le statut neutropénique; critère principal.
§ La taille de la population pédiatrique n'a pas été déterminée pour tester la non-infériorité.
¶ L'efficacité clinique a également été observée (< 5 patients) dans les espèces à Candida suivantes : C.
guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua et C. dubliniensis.
Candidose œsophagienne : 518 patients ont reçu au moins une dose du médicament de l'essai dans une étude randomisée, menée en double aveugle ayant comparé la micafungine au fluconazole dans le traitement de la candidose oesophagienne en première intention. La durée médiane du traitement a été de 14 jours et la posologie quotidienne médiane était de 150 mg pour la micafungine (N=260) et de 200 mg pour le fluconazole (N=258). Un score endoscopique de 0 (guérison endoscopique) à la fin du traitement a été observé chez respectivement 87,7 % (228/260) et 88,0% (227/258) des patients traités par micafungine et fluconazole (IC à 95% de la différence [-5,9%, 5,3%]). La limite inférieure de l'IC à 95% s'est située au-dessus de la marge de non-infériorité de -10%, prédéfinie, prouvant la non-infériorité. La nature et l'incidence des effets indésirables ont été comparables dans les deux groupes.
Prévention: La micafungine a été plus efficace que le fluconazole en prévention des infections fongiques invasives au sein d'une population de patients à haut risque de développer une infection fongique systémique (patients bénéficiant d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH] dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle). Le succès du traitement préventif a été défini comme l'absence d'infection fongique systémique prouvée, probable ou suspectée, jusqu'à l'arrêt du traitement et l'absence d'infection fongique systémique prouvée ou probable jusqu'à la fin de l'étude. La plupart des patients (97 %, N=882) avaient une neutropénie lors de l'inclusion
(< 200 neutrophiles/µL). La neutropénie a persisté pendant une durée médiane de 13 jours. La dose quotidienne fixe de micafungine était de 50 mg (1,0 mg/kg) et la dose quotidienne fixe de fluconazole de 400 mg (8 mg/kg). La durée moyenne de traitement a été de 19 jours pour la micafungine et de 18 jours pour le fluconazole pour les adultes (N=798) et de 23 jours dans les deux groupes d'enfants (N=84).
Le taux de succès thérapeutique a été statistiquement plus élevé pour la micafungine que pour le fluconazole (survenue d'infections sous traitement de 1,6 % contre 2,4 %). La survenue d'infections sous traitement à Aspergillus a été observée chez 1 patient traité par micafungine et chez 7 patients traités par le fluconazole et la survenue d'infections sous traitement prouvées ou probables à Candida a été observée chez respectivement 4 et 2 patients. Les autres survenues d'infections sous traitement
ont été causées par Fusarium (1 et 2 patients, respectivement) et par Zygomycetes (1 et 0 patient, respectivement). La nature et l'incidence des réactions indésirables ont été semblables dans les 2 groupes de traitement.