Metformine chlorhydrate 1 000 mg + sitagliptine (phosphate) 50 mg comprimé

_{Classe pharmacothérapeutique} : Médicaments utilisés dans le diabète, Associations d'agents
hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD07
_Velmetia associe deux médicaments antihyperglycémiants ayant des mécanismes d'_action
complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : le
phosphate de sitagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) et le chlorhydrate demetformine, un biguanide.
Sitagliptine
Mécanisme d'action
Le phosphate de sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de l'enzyme
dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), actif par voie orale, indiqué dans le traitement du diabète de type 2.
_{Les inhibiteurs de la DPP-4 sont une classe d}'agents qui agissent en augmentant les taux des
incrétines. En inhibant l'enzyme DPP-4, la sitagliptine augmente les taux des deux hormonesincrétines actives connues, le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependentinsulinotropic polypeptide). Les incrétines font partie d'un système endogène impliqué dans larégulation physiologique de l'homéostasie du glucose. Lorsque la glycémie est normale ou élevée, leGLP-1 et le GIP augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules bêta du pancréas. Deplus, le GLP-1 diminue également la sécrétion de glucagon par les cellules alpha du pancréasentraînant une réduction de la production hépatique de glucose. Lorsque la glycémie est basse, la
libération d'insuline n'est pas stimulée et la sécrétion de glucagon n'est pas supprimée. La sitagliptineest un inhibiteur puissant et très sélectif de l'enzyme DPP_-4 et elle n'inhibe pas les enzymes
étroitement apparentées DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques. La sitagliptine possèdeune structure chimique et une action pharmacologique différentes de celles des analogues du GLP-1,
de l'insuline, des sulfamides hypoglycémiants ou des méglitinides, des biguanides, des agonistes des
récepteurs activateurs de la prolifération des peroxysomes gamma (PPAR), des inhibiteurs de l'alpha-
glucosidase et des analogues de l'amyline.
Dans une étude de 2 jours réalisée chez des sujets sains, la sitagliptine seule a augmenté laconcentration de la forme active du GLP-1 alors que la metformine seule a augmenté à la fois laconcentration totale du GLP-1 et la concentration de sa forme active dans des proportions similaires.
L'administration simultanée de sitagliptine et de metformine a eu un effet additif sur les concentrationsde la forme active du GLP-1. La sitagliptine augmente la concentration de la forme active du GIP,mais pas la metformine.
Efficacité et sécurité clinique
En résumé, la sitagliptine, utilisée en monothérapie ou en association, a amélioré le contrôle de laglycémie chez les patients adultes présentant un diabète de type 2.
Dans les études cliniques, la sitagliptine en monothérapie a amélioré le contrôle glycémique avec des
réductions significatives de l'hémoglobine A_1c (HbA_1c) et de la glycémie à jeun et postprandiale. La
diminution de la glycémie à jeun (GAJ) a été observée dès le premier dosage effectué en semaine 3.
L'incidence des hypoglycémies observée chez les patients traités par la sitagliptine était similaire àcelle observée chez les patients sous placebo. Le poids corporel n'a pas augmenté par rapport au poidsinitial au cours du traitement par la sitagliptine. Une amélioration des marqueurs intermédiaires de lafonction des cellules bêta, notamment l'indice HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), lerapport proinsuline/insuline et les mesures de la sensibilité des cellules bêta par le test de toléranceglucidique avec prélèvements répétés a été observée.
Etudes de la sitagliptine en association avec la metformine
Dans une étude clinique de 24 semaines versus placebo menée pour évaluer l'efficacité et la sécuritéd'emploi de l'ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour au traitement en cours par lametformine, la sitagliptine a entraîné des améliorations significatives des paramètres glycémiques parrapport au placebo. La modification de poids corporel par rapport à la valeur initiale était similairechez les patients traités par la sitagliptine et chez ceux recevant le placebo. Dans cette étude,l'incidence des hypoglycémies rapportées était similaire chez les patients traités par la sitagliptine ou leplacebo.
Dans une étude factorielle de 24 semaines versus placebo, la sitagliptine 50 mg deux fois par jour enassociation à la metformine (500 mg ou 1 000 mg deux fois par jour), en traitement initial, a améliorésignificativement les paramètres glycémiques par rapport à chacun des traitements en monothérapie.
La réduction du poids corporel avec l'association sitagliptine/metformine était similaire à celleobservée avec la metformine seule ou le placebo ; aucune modification du poids corporel par rapport
aux valeurs initiales n'a été observée chez les patients traités par la sitagliptine seule. L'incidence deshypoglycémies était similaire entre les groupes de traitement.
Etude de la sitagliptine en association avec la metformine et un sulfamide hypoglycémiant
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploide la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée au glimépiride seul ou au glimépiride associé à lametformine. L'ajout de la sitagliptine au glimépiride et à la metformine a entraîné des améliorationssignificatives des paramètres glycémiques. Le poids corporel a légèrement augmenté chez les patientstraités par sitagliptine (+1,1 kg) par rapport à ceux sous placebo.
Etude de la sitagliptine en association à la metformine et un agoniste des récepteurs PPAR
_{Une étude de 26 semaines versus} placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la _sécuritéd'emploi de la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à l'association pioglitazone etmetformine. L'ajout de la sitagliptine à l'association pioglitazone et metformine a entraîné une
amélioration significative des paramètres glycémiques. La modification du poids corporel par rapportà la valeur initiale était similaire chez les patients traités par sitagliptine et ceux recevant le placebo.
L'incidence des hypoglycémies a également été similaire chez les patients traités par sitagliptine et
ceux traités par placebo.
Etude de la sitagliptine en association à la metformine et l'insuline
Une étude de 24 semaines versus placebo a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploide la sitagliptine (100 mg une fois par jour) ajoutée à de l'insuline (à dose stable pendant au moins10 semaines) avec ou sans metformine (au moins 1 500 mg). Chez les patients prenant de l'insulineprémélangée, la dose quotidienne moyenne était de 70,9 U/jour. Chez les patients prenant de l'insulinenon mélangée (d'action intermédiaire/lente), la dose quotidienne moyenne était de 44,3 U/jour. Lesdonnées concernant 73 % des patients ayant pris également de la metformine figurent dans letableau 2. L'addition de la sitagliptine à l'insuline a entraîné des améliorations significatives desparamètres glycémiques. Dans aucun des groupes, il n'y a eu de modification significative du poidscorporel par rapport au poids corporel initial.
_{Tableau 2 :} Taux d'HbA_{1c dans les études versus} placebo de l'association de la sitagliptine et de
la metformine*

Etude	Taux d'HbA1c initiaux moyens (%)	Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%)	Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC 95 %)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par la metformine (N = 453)	8,0	-0,7†	-0,7†,‡ (-0,8 ; -0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par l'association glimépiride/metformine (N = 115)	8,3	-0,6†	-0,9†,‡ (-1,1 ; -0,7)
Etude	Taux d'HbA1c initiaux moyens (%)	Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport aux valeurs initiales (%)	Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC 95 %)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par l'association pioglitazone/metformine¶ (N = 152)	8,8	-1,2†	-0,7†,‡ (-1,0 ; -0,5)
Ajout de 100 mg de sitagliptine une fois par jour à un traitement en cours par insuline + metformine (N = 223)	8,7	-0,7§	-0,5§,‡ (-0,7 ; -0,4)
Traitement initial (2 fois par jour) : 50 mg de sitagliptine + 500 mg de metformine (N = 183)	8,8	-1,4†	-1,6†,‡ (-1,8 ; -1,3)
Traitement initial (2 fois par jour) : 50 mg de sitagliptine + 1 000 mg de metformine (N = 178)	8,8	-1,9†	-2,1†,‡ (-2,3 ; -1,8)

* Population de tous les patients traités (analyse en intention de traiter).
† Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du traitement antihyperglycémiant précédent et de la valeur initiale.‡ p < 0,001 comparé au placebo ou au placebo + traitement associé.
 Taux d'HbA_1c (%) à la semaine 24.
¶ Taux d'HbA_1c (%) à la semaine 26.
§ Moyenne des moindres carrés ajustée en fonction du type d'insuline utilisé à la Visite 1 (prémélangée ou non [d'actionintermédiaire ou d'action lente]) et de la valeur initiale.
Chez des patients dont la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine en monothérapie,
_{une étude de 52} semaines comparant l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ajout de 100 _{mg de}
sitagliptine, une fois par jour, ou de glipizide (un sulfamide hypoglycémiant) a montré que ladiminution du taux d'HbA_1c était similaire pour la sitagliptine et le glipizide (à la semaine 52, variationmoyenne de -0,7 % pour des taux initiaux d'HBA_1c de 7,5 % environ dans les 2 groupes). La dosemoyenne de glipizide utilisée dans le groupe comparateur était de 10 mg par jour avec environ 40 %des patients nécessitant une dose de glipizide  5 mg par jour tout au long de l'étude. Cependant,
l'interruption du traitement pour manque d'efficacité a été plus fréquente dans le groupe sitagliptine
que dans le groupe glipizide. Les patients traités par la sitagliptine ont présenté une diminutionmoyenne significative du poids corporel par rapport au poids corporel initial (-1,5 kg) contre un gainde poids significatif chez les patients traités par le glipizide (+1,1 kg). Dans cette étude, le rapport
proinsuline/insuline, marqueur de l'efficacité de la synthèse et de la libération de l'insuline, a été
amélioré avec la sitagliptine et détérioré avec le traitement par le glipizide. L'incidence deshypoglycémies dans le groupe sitagliptine (4,9 %) a été significativement plus faible que dans legroupe glipizide (32,0 %).
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines impliquant 660 patients a été réalisée afin
d'évaluer l'efficacité en termes d'épargne insulinique et de sécurité d'emploi de la sitagliptine (100 mg
une fois par jour) en association à l'insuline glargine avec ou sans metformine (au moins 1500 mg) lorsdu renforcement de l'insulinothérapie. Chez les patients sous metformine, le taux initial d'HbA_1c étaitde 8,70 % et la dose d'insuline initiale était de 37 UI/jour. Il a été demandé aux patients de titrerl'insuline glargine en fonction de leur glycémie à jeun prélevée au doigt par autosurveillanceglycémique capillaire. Chez les patients sous metformine, à la semaine 24, l'augmentation de la dosequotidienne d'insuline était de 19 UI/jour chez les patients traités par la sitagliptine et de 24 UI/jourchez les patients recevant le placebo. La réduction du taux d'HbA_1c chez les patients traités parsitagliptine, metformine et insuline était -1,35 % comparée à -0,90 % chez les patients traités parplacebo, metformine et insuline soit une différence de -0,45 % [IC à 95 % : -0,62 à -0,29]. L'incidence
des hypoglycémies était de 24,9 % chez les patients traités par sitagliptine, metformine et insuline etde 37,8 % chez les patients traités par placebo, metformine et insuline. La différence étaitprincipalement due à un pourcentage plus élevé de patients dans le groupe placebo ayant présenté 3épisodes ou plus d'hypoglycémie (9,1 vs 19,8 %). Il n'y avait aucune différence dans l'incidence deshypoglycémies sévères.
Metformine
Mécanisme d'action
La metformine est un biguanide qui a des effets antihyperglycémiants, en faisant baisser la glycémie
basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pasd'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
- en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de laglycogénolyse
- dans les muscles, en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la
captation et l'utilisation périphérique du glucose
- en retardant l'absorption intestinale du glucose
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase.
La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires duglucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Efficacité et sécurité clinique
Chez l'Homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques
sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniquescontrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C etde triglycérides.
L'étude prospective randomisée UKPDS a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle
glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients ensurpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
- une réduction significative du risque absolu de toutes complications liées au diabète dans legroupe metformine (29,8 événements pour 1 000 années-patients) par rapport au régimealimentaire seul (43,3 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport auxgroupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline(40,1 événements pour 1 000 années-patients) (p = 0,0034)
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine,7,5 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 12,7 événements pour
1 000 années-patients, (p = 0,017)
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine, 13,5 événementspour 1 000 années-patients, par rapport au régime seul, 20,6 événements pour 1 000 années-patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie parsulfamides hypoglycémiants ou insuline, 18,9 événements pour 1 000 années-patients(p = 0,021)
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine, 11 événements pour 1 000 années-patients, régime seul, 18 événements pour
1 000 années-patients (p = 0,01).
L'étude TECOS était une étude randomisée réalisée chez 14 _{671 patients, dans la population en}
intention de traiter, avec un taux de HbA_1c compris entre ≥ 6,5 et 8,0 % et présentant une maladiecardiovasculaire avérée, avec 7 332 patients traités par 100 mg de sitagliptine par jour (ou 50 mg par
jour lorsque la valeur à l'inclusion du Débit de Filtration Glomérulaire estimé (DFGe) était ≥30 et <50
mL/min/1,73 m²), et 7339 patients recevant le placebo. Les deux traitements ont été ajoutés au
traitement habituel ciblant les recommandations régionales pour l'HbA_{1c et les facteurs de risque}
cardiovasculaire. Les patients présentant un DFGe <30 mL/min/1,73 m² n'ont pas été inclus dans cetteétude. La population étudiée comprenait 2 004 patients âgés de ≥ 75 ans et 3 324 patients présentantune insuffisance rénale (DFGe <60 mL/min/1,73 m²).
Au cours de l'étude, la différence globale moyenne (ET) estimée des variations du taux de l'HbA_1centre les groupes sitagliptine et placebo était de 0,29 % (0,01), IC 95 % (-0,32 ; -0,27) ; p <0,001.
Le critère de jugement cardiovasculaire principal était le délai de survenue du premier événement du
_{critère composite : déc}ès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident
vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable. Les critères de jugementcardiovasculaires secondaires étaient le délai de survenue du premier événement du critère composite
comprenant le décès d'origine cardiovasculaire, l'infarctus du myocarde non fatal ou l'accident
vasculaire cérébral non fatal ; le délai de première survenue de chacun des événements du critèrecomposite principale ; le délai de survenue de décès toutes causes ; et le délai de survenue deshospitalisations pour insuffisance cardiaque congestive.
Après un suivi médian de 3 ans, la sitagliptine, ajoutée au traitement habituel, n'a augmenté ni lerisque de survenue d'événements cardiovasculaires majeurs ni le risque d'hospitalisation pourinsuffisance cardiaque par rapport au traitement habituel sans sitagliptine chez les patients atteints dediabète de type 2 (Tableau 3).
_{Tableau 3 :} Taux d'incidence des critères de jugement cardiovasculaires pr_{incipal et secondaire}

	Sitagliptine 100 mg		Placebo		Hazard Ratio (IC 95%)	Valeur de p†
	N (%)	Taux d'incidence pour 100 patients - années*	N (%)	Taux d'incidence pour 100 patients - années *
Analyse dans la population en intention de traiter
Nombre de patients	7 332		7 339		0,98 (0,89–1,08)	<0,001
Critère composite principal (Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal ou hospitalisation pour angor instable)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6)	4,2
Critère composite secondaire (Décès d'origine cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal)	745 (10,2)	3,6	746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89–1,10)	<0,001
Autres critères secondaires
Décès d'origine cardiovasculaire	380 (5,2)	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89–1,19)	0,711
Infarctus du myocarde (fatal ou non fatal)	300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81–1,11)	0,487
Accident vasculaire cérébral (fatal ou non fatal)	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79–1,19)	0,760
Hospitalisation pour angor instable	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70–1,16)	0,419
Décès toutes causes	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90–1,14)	0,875
	Sitagliptine 100 mg		Placebo		Hazard Ratio (IC 95%)	Valeur de p†
	N (%)	Taux d'incidence pour 100 patients - années*	N (%)	Taux d'incidence pour 100 patients - années *
Hospitalisation pour insuffisance cardiaque ‡	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83–1,20)	0,983

*Le taux d'incidence pour 100 patients - années est calculé ainsi : 100 × (nombre total de patients avec ≥ 1 événementpendant la période d'exposition éligible par nombre total de patients-années de suivi).
†Basé sur un modèle de Cox stratifié par région. Pour les critères composites, les valeurs p correspondent à un test de non-infériorité cherchant à démontrer que le Hazard Ratio est inférieur à 1,3. Pour tous les autres critères d'évaluation, les
valeurs p correspondent à un test de la différence des taux d'incidence.
‡L'analyse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque a été ajustée en fonction des antécédents d'insuffisance cardiaque
à l'inclusion.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre lesrésultats d'études réalisées avec Velmetia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dansle diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
La sécurité et l'efficacité de l'ajout de la sitagliptine chez des patients pédiatriques âgés de 10 _{ans à}
17 ans, présentant un diabète de type 2 et une glycémie non contrôlée sous metformine, avec ou sansinsuline, ont été évaluées dans deux études durant 54 semaines. L'ajout de la sitagliptine (administréesous forme de sitagliptine + metformine ou sitagliptine + metformine à libération prolongée (LP)) aété comparé à l'ajout d'un placebo à la metformine ou à la metformine LP.
Alors que la supériorité de la sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine LP par rapport à lametformine a été démontrée sur la réduction de l'HbA_1c à la semaine 20 de l'analyse combinée de cesdeux études, les résultats des études individuelles étaient discordants. De plus, une meilleure efficacitéde la sitagliptine + metformine / sitagliptine + metformine LP comparée à la metformine n'a pas étéobservée à la semaine 54. Par conséquent, Velmetia ne doit pas être utilisé chez les patientspédiatriques âgés de 10 ans à 17 ans en raison d'une efficacité insuffisante (voir rubrique 4.2 pour les
informations concernant l'usage pédiatrique).