Metformine chlorhydrate 1 000 mg + saxagliptine (chlorhydrate) 2,5 mg comprimé

pill

Informations générales

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

side-effect

Posologie

<u>Posologie</u>

<i>Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 ml/min)</i>

<i><u>Patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule à la dose maximale tolérée</u></i>

Les patients insuffisamment contrôlés par la metformine seule doivent recevoir une dose de ce médicament équivalente à la dose totale quotidienne de 5 mg de saxagliptine, soit 2,5 mg deux fois par jour, plus la dose de metformine déjà prise par le patient.

<i><u>Patients déjà traités par la saxagliptine et la metformine sous forme de comprimés séparés</u></i>

Les patients déjà traités par l'association de saxagliptine et de metformine sous forme de comprimés séparés doivent recevoir les doses de saxagliptine et de metformine déjà prises.

<i><u>Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant de l'insuline et de la </u></i><i><u>metformine ou pour les patients contrôlés sous trithérapie associant de l'insuline et de la metformine </u></i><i><u>à la saxagliptine sous forme de comprimés séparés</u>.</i>

La dose de ce médicament doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise. Lorsque ce médicament est utilisé en association à de l'insuline, une dose plus faible d'insuline peut être requise pour diminuer le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

<i><u>Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant un sulfamide hypoglycémiant </u></i><i><u>et de la metformine, ou pour les patients sous trithérapie associant de la metformine et un sulfamide </u></i><i><u>hypoglycémiant à la saxagliptine sous forme de comprimés séparés.</u></i>

La posologie de ce médicament doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise. Lorsque ce médicament est utilisé en association à un sulfamide hypoglycémiant, une réduction de la posologie du sulfamide hypoglycémiant peut être requise pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

<i><u>Pour les patients insuffisamment contrôlés par une bithérapie associant la dapagliflozine et la</u></i><i><u>metformine ou pour les patients sous trithérapie associant la saxagliptine, la metformine et la </u></i><i><u>dapagliflozine sous forme de comprimés séparés.</u></i>

La posologie de ce médicament doit correspondre à 2,5 mg de saxagliptine deux fois par jour (dose totale quotidienne de 5 mg) et à une dose de metformine identique à celle déjà prise.

<i><u>Populations particulières</u></i>

<i>Insuffisants rénaux</i>

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère(DFG 60-89 mL/min).

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l'insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients âgés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois. La dose journalière maximale de metformine doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Les facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'une acidose lactique (voir rubrique 4.4) doivent être évalués avant d'envisager l'initiation d'un traitement par la metformine chez les patients avec un DFG < 60 mL/min.

Si aucun dosage adéquat de Komboglyze n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l'association fixe.

<b>Tableau 1 Posologie chez les patients ayant une insuffisance rénale</b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">DFG mL/min</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Metformine</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Saxagliptine</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">60-89</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière maximale est de <br/>3 000 mg.<br/>Une diminution de la dose peut être <br/>envisagée selon la détérioration de la <br/>fonction rénale.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière totale maximale <br/>est de 5 mg.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">45-59</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière maximale est de <br/>2 000 mg.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière totale maximale <br/>est de 5 mg.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose d'initiation ne peut dépasser la <br/>moitié de la dose maximale.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30-44</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière maximale est de <br/>1 000 mg.<br/>La dose d'initiation ne peut dépasser la <br/>moitié de la dose maximale.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière totale maximale <br/>est de 2,5 mg.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">&lt; 30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La metformine est contre-indiquée.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">La dose journalière totale maximale <br/>est de 2,5 mg.</td> </tr> </table>

<i>Insuffisants hépatiques</i>

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

<i>Sujets âgés (≥ 65 ans)</i>

La metformine et la saxagliptine étant éliminées par voie rénale, ce médicament doit être administré avec prudence chez les patients âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les sujets âgés (voir rubriques 4.3, 4.4 et

5.2).

<i>Population pédiatrique</i>

La sécurité et l'efficacité de ce médicament chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

<u>Mode d'administration</u>

Komboglyze doit être pris deux fois par jour au cours des repas pour diminuer les effets indésirables gastro–intestinaux associés à la metformine.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Acidose métabolique

    telle que l'acidose lactique
  • Allaitement

  • Choc

  • Diabète acidocétosique

  • Diabète insulino-dépendant

  • Déshydratation

  • Grossesse

  • Infarctus du myocarde récent

  • Infection

  • Insuffisance cardiaque

  • Insuffisance hépatique

  • Insuffisance respiratoire

  • Insuffisance rénale

  • Pré-coma diabétique

interactions

Interactions

metformine <> produits de contraste iodés
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Acidose lactique liée aux concentrations élevées de metformine en rapport avec l'insuffisance rénale fonctionnelle induite par l'examen radiologique.
Conduite à tenir
Le traitement par la metformine doit être suspendu au moment de l'examen radiologique pour n'être repris que 2 jours après.
metformine <> alcool (boisson ou excipient)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'acidose lactique lors d'intoxication alcoolique aiguë, particulièrement en cas de jeûne ou dénutrition, ou bien d'insuffisance hépatocellulaire.
Conduite à tenir
Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
médicaments, bradykinine et angio-œdème <> autres medicaments à risque d'angio-œdème
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la survenue de cet effet indésirable, pouvant être fatal.
Conduite à tenir
-
gliptines <> bêta-bloquants (sauf esmolol) (y compris collyres)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : palpitations et tachycardie.
Conduite à tenir
Prévenir le patient et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.
metformine <> diurétiques de l'anse
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Acidose lactique due à la metformine, déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle, liée aux diurétiques de l'anse.
Conduite à tenir
Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/l (135 µmol/l) chez l'homme, et 12 mg/l (110 µmol/l) chez la femme.
metformine <> dolutégravir
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation moyenne de moins de deux fois des concentrations plasmatiques de metformine.
Conduite à tenir
Chez le patient avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 45 et 59 ml/min), surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de la posologie de metformine.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
metformine <> rifampicine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de metformine par la rifampicine.
Conduite à tenir
-
side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
L'utilisation de Komboglyze ou de la saxagliptine n'a pas été étudiée chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à de fortes doses de saxagliptine seule ou associée à la metformine (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour leshumains n'est pas connu. Des données limitées suggèrent que l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n'est pas associée à une augmentation du risque de malformation congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir
rubrique 5.3). Ce médicament ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse. Si la patiente souhaite être enceinte ou le devient, le traitement par ce médicament doit être arrêté et un traitement de remplacement par l'insuline sera mis en place dès que possible.
Allaitement
Des études chez l'animal ont montré que la saxagliptine et/ou son métabolite et la metformine sont excrétés dans le lait maternel. On ne sait pas si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel humain, mais la metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).
Fertilité
L'effet de la saxagliptine sur la fertilité n'a pas été étudié chez les humains. Des effets sur la fertilité ont été observés chez les rats mâles et femelles à fortes doses produisant des signes apparents de toxicité (voir rubrique 5.3). En ce qui concerne la metformine, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète. Associations d'agents hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD10
Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques
Komboglyze associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la saxagliptine, un inhibiteur de la dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4), et le chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.
Saxagliptine
La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki : 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la DPP-4. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l'administration de saxagliptine a entraîné l'inhibition de l'activité enzymatique de la DPP-4 pendant une période de 24 heures. Après une charge orale de glucose, cette inhibition de la DPP-4 a entraîné une multiplication par 2 à 3 des concentrations circulantes des hormones incrétines actives, telles que le « glucagon-like peptide-1 » (GLP-1) et le
« glucose-dependent insulinotropic polypeptide » (GIP), une diminution des concentrations de glucagon et une augmentation de la capacité de réponse au glucose des cellules bêta, entraînant une élévation des concentrations du peptide-C et de l'insuline. L'élévation de l'insuline sécrétée par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon sécrété par les cellules alpha pancréatiques ont été associées à une diminution de la glycémie à jeun et une diminution des variations de la glycémie après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle de la glycémie en réduisant les concentrations de glucose à jeun et postprandiales chez les patients atteints de diabète de type 2.
Metformine
La metformine est un biguanide qui a des effets anti-hyperglycémiants, par diminution des glycémies basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie.
La metformine peut agir par trois mécanismes :
- en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse au niveau des muscles ;
- en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation et l'utilisation périphérique du glucose ;
- en retardant l'absorption intestinale du glucose.
La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).
Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiquessur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL-C et de triglycérides.
Efficacité et sécurité cliniques
Dans les études cliniques contrôlées, randomisées et en double aveugle (incluant les études du programme de développement et la post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités par la saxagliptine.
La saxagliptine en association à la metformine pour le contrôle glycémique
La co-administration de saxagliptine et de metformine a été étudiée chez des patients atteints de diabète de type 2 dont le contrôle de la glycémie n'était pas adéquat sous metformine seule et chez des patients naïfs de traitement insuffisamment contrôlés par le régime alimentaire et l'exercice physique seuls. Le traitement par la saxagliptine 5 mg une fois par jour a entraîné des améliorations cliniquement et statistiquement significatives de l'hémoglobine A1c (HbA1c), de la glycémie à jeun (GAJ) et de la glycémie postprandiale (GPP), comparativement au placebo, en association à la metformine (traitement initial ou en ajout). Des diminutions de l'HbA1c ont été observées dans différents sous-groupes en fonction du sexe, de l'âge, de la race et de l'indice de masse corporelle (IMC) avant traitement. La diminution du poids corporel dans les groupes de traitement recevant la saxagliptine en association à la metformine a été similaire à celle observée dans les groupes recevant la metformine seule. La saxagliptine plus metformine n'a pas été associée à des modifications significatives des taux sériques de lipides à jeun par rapport aux valeurs initiales comparativement à la metformine seule.
La saxagliptine en ajout à la metformine
Une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines, en ajout à la metformine, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à la metformine chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-10 %) sous metformine seule. La saxagliptine (n = 186) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo (n = 175). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun sous saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 102. La variation de l'HbA1c avec saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 31), comparativement au placebo plus metformine (n = 15), était de - 0,8 % à la semaine 102.
La saxagliptine deux fois par jour en ajout à la metformine
Une étude contrôlée versus placebo de 12 semaines, en ajout à la metformine, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 2,5 mg deux fois par jour en association à la metformine chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 7-10 %) sous metformine seule. Après 12 semaines, le groupe saxagliptine (n = 74) présentait une réduction moyenne de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale plus importante que le groupe placebo (n = 86) (respectivement - 0,6 % versus - 0,2 %, différence de - 0,34 % pour un taux initial moyen d'HbA1c de 7,9 % dans le groupe saxagliptine et de 8,0 % dans le groupe placebo), et une réduction de la GAJ supérieure (- 13,73 mg/dL versus - 4,22 mg/dL) mais sans signification statistique (p=0,12, IC 95 %
[- 21,68 ; 2,66]).
La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à un sulfamide hypoglycémiant en ajout à la metformine
Une étude de 52 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine (428 patients) en comparaison avec un sulfamide hypoglycémiant (glipizide, 5 mg ajusté si nécessaire jusqu'à 20 mg, dose moyenne de 15 mg) en association à la metformine (430 patients) chez 858 patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie
(HbA1c 6,5 - 10 %) lorsque traités uniquement par la metformine. La dose moyenne de metformine était approximativement de 1900 mg dans chaque groupe de traitement. Après 52 semaines, les groupes saxagliptine et glipizide présentaient des réductions moyennes d'HbA1c similaires par rapport à la valeur initiale dans l'analyse per protocole (respectivement - 0,7 % versus - 0,8 %, HbA1c moyenne de départ de 7,5 % pour les deux groupes). L'analyse en intention de traiter a donné des résultats cohérents. La réduction de la glycémie à jeun était légèrement inférieure dans le groupe saxagliptine et il y a eu plus d'arrêts de traitement (3,5 % versus 1,2 %) suite à un manque d'efficacité évaluée sur le critère de la glycémie à jeun pendant les 24 premières semaines de l'étude. Sous saxagliptine, une proportion significativement plus faible de patients ont eu une hypoglycémie, 3 %(19 événements chez 13 sujets) versus 36,3 % (750 événements chez 156 patients) pour le glipizide. Les patients traités par la saxagliptine présentent une diminution de poids significative par rapport à la valeur initiale comparé à une prise de poids chez les patients sous glipizide (- 1,1 versus + 1,1 kg).
La saxagliptine en ajout à la metformine comparée à la sitagliptine en ajout à la metformine
Une étude de 18 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine (403 patients), en comparaison à la sitagliptine
100 mg en association à la metformine (398 patients) chez 801 patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie sous metformine seule. Après 18 semaines, la saxagliptine était non inférieure à la sitagliptine sur la réduction moyenne de l'HbA1c, à partir de la valeur initiale pour les deux analyses per protocole et sur les échantillons complets d'analyse. Les réductions de l'HbA1c par rapport à la valeur initiale selon l'analyse per protocole étaient respectivement de - 0,5 % (moyenne et médiane) et - 0,6 % (moyenne et médiane) pour la saxagliptine et la sitagliptine. Dans le cadre des échantillons complets d'analyse, les réductions moyennes étaient respectivement de - 0,4 % et - 0,6 % pour la saxagliptine et la sitagliptine, avec des réductions médianes de - 0,5 % pour les deux groupes.
La saxagliptine en association à la metformine en traitement initial
Une étude de 24 semaines a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine 5 mg en association à la metformine comme traitement initial chez des patients naïfs de traitement avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c 8-12 %). En traitement initial, l'association de la saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 306) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale en comparaison à la saxagliptine (n = 317) ou à la metformine seule (n = 313) comme traitement initial. Des réductions du taux d'HbA1c entre l'inclusion et la semaine 24 ont été observées dans tous les sous-groupes évalués définis selon le taux initial d'HbA1c, avec des réductions plus importantes observées chez les patients dont le taux initial d'HbA1c était ≥ 10 % (voir Tableau 5). Les améliorations de l'HbA1c, de la glycémie postprandiale et de la glycémie à jeun chez les patients traités initialement par saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu'à la semaine 76. La variation de l'HbA1c sous saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 177) comparativement à la metformine plus placebo (n = 147) était de - 0,5 % à la semaine 76.
La saxagliptine en ajout à un traitement par l'insuline (avec ou sans metformine)
Un total de 455 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de
24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine en association à une dose stable d'insuline (valeur de base moyenne : 54,2 unités) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c ≥ 7,5 % et ≤ 11 %) sous insuline seule (n=141) ou sous insuline en association à une dose stable de metformine (n=314). La saxagliptine 5 mg en ajout à l'insuline avec ou sans metformine a entraîné des améliorations significatives après 24 semaines de l'HbA1c et de la glycémie post-prandiale comparativement au placebo en ajout à l'insuline avec ou sans metformine. Les réductions d'HbA1c versus placebo ont été similaires chez les patients recevant de la saxagliptine 5 mg en ajout à l'insuline, qu'ils utilisent de la metformine ou non (-0,4 % pour les deux sous-groupes). Les améliorations par rapport à la valeur de base d'HbA1c ont été maintenues dans le groupe saxagliptine en ajout à l'insuline comparativement au groupe placebo en ajout à l'insuline avec ou sans metformine à la semaine 52. La modification d'HbA1c dans le groupe saxagliptine (n=244) comparé au placebo (n=124) était de –0,4 % à la semaine 52.
La saxagliptine en ajout à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant
Un total de 257 patients atteints de diabète de type 2 a participé à une étude randomisée de
24 semaines, en double aveugle, contrôlée versus placebo pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de la saxagliptine (5 mg une fois par jour) en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant (SU) chez des patients avec un contrôle inadéquat de la glycémie (HbA1c ≥ 7 % et
≤ 10 %). La saxagliptine (n=127) a entraîné des améliorations significatives de l'HbA1c et de la GPP comparativement au placebo (n=128). La modification d'HbA1c pour la saxagliptine comparée au placebo était de –0,7 % à la semaine 24.
La saxagliptine en ajout à un traitement par la dapagliflozine plus metformine
Une étude randomisée de 24 semaines, en double-aveugle, contrôlée versus placebo menée chez despatients atteints de diabète de type 2, a permis de comparer la saxagliptine 5 mg à un placebo comme traitement adjuvant chez les personnes ayant un taux d'HbA1c compris entre 7 et 10,5 % et étant traités avec la dapagliflozine (inhibiteur de SGLT2) et la metformine. Les patients étant parvenus à la fin de la période initiale d'étude de 24 semaines étaient éligibles à la participation à une extension de l'étude contrôlée à long terme sur 28 semaines (52 semaines).
Les personnes traitées avec la saxagliptine en ajout à la dapagliflozine et à la metformine (n = 153) ont présenté des réductions statistiquement significatives (valeur de p < 0,0001) plus importantes de l'HbA1c comparativement au groupe placebo en ajout à la dapagliflozine et à la metformine (n = 162) à 24 semaines (voir tableau 2). L'effet observé sur l'HbA1c à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52. Dans cette étude, le profil de sécurité de la saxagliptine en ajout à la dapagliflozine plus metformine pendant la période de traitement à long terme a été comparable à celui observé pendant la période de traitement de 24 semaines, ainsi qu'à celui observé dans l'essai dans lequel la saxagliptine et la dapagliflozine ont été administrées simultanément comme traitement adjuvant aux patients traités par la metformine (décrit ci-dessous).
Proportion de patients atteignant un taux d'HbA1c < 7%
La proportion des patients atteignant un taux d'HbA1c < 7 % à la semaine 24 était plus élevée dans le groupe saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine plus metformine, avec 35,3 % des patients (IC à 95 % [28,2 ; 42,4]), que dans le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine, 23,1 % des patients (IC à 95 % [16,9 ; 29,3]). L'effet observé sur l'HbA1c à la semaine 24 était maintenu à la semaine 52.
Tableau 5 Principaux résultats d'efficacité d'études d'association à la saxagliptine et à la metformine contrôlées versus placebo
Taux
initiaux
moyens
d'HbA1c
(%)
Variation
moyenne1 des taux
d'HbA1c
par rapport aux
valeurs initiales
(%)
Variation moyenne des taux d'HbA1c par rapport au placebo (%) (IC à
95 %)
Etudes en ajout/études en association initiale à la metformine
24 semaines
Saxa 5 mg une fois par jour en ajout à la
metformine ; Etude CV181014 (n=186) 8,1 -0,7 -0,8 (-1,0 ; -0,6)2
Saxa 5 mg une fois par jour en
association initiale à la metformine ;
Etude CV1810393
Population totale (n=306) 9,4 -2,5 -0,5 (-0,7 ; -0,4)4
Population avec valeur initiale 10,8 -3,3 -0,6 (-0,9 ; -0,3)5
d'HbA1c ≥ 10 % (n=107)
12 semaines
Saxa 2,5 mg deux fois par jour en ajout à
la metformine ; Etude CV181080 (n=74) 7,9 -0,6 -0,3 (-0,6 ; -0,1)6
Etudes en ajout/études en association à des traitements supplémentaires
En association à l'insuline (+/-
metformine)
Saxa 5 mg une fois par jour, Etude
CV181057 :
Population générale (n=300) 8,7 -0,7 -0,4 (-0,6 ; -0,2)2
24 semaines
Saxa 5 mg une fois par jour en ajout à la
metformine et à un sulfamide
hypoglycémiant ;
Etude D1680L00006 (n=257) 8,4 -0,7 -0,7 (-0,9 ; -0,5)2
Saxa 5 mg une fois par jour en ajout à la
metformine et à la dapaglifozine 7,9 -0,5 -0,4 (-0,5 ; -0,2)7
Etude CV181168 (n=315)
n = patients randomisés.
1Variation moyenne ajustée par rapport à l'inclusion, ajustée en fonction de la valeur initiale (ANCOVA).
2 p < 0,0001 par rapport au placebo.
3 Augmentation posologique de la metformine de 500 à 2000 mg par jour en fonction de la tolérance.
4 La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + metformine et metformine seule (p < 0,0001).
5 La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + metformine et metformine seule.
6 valeur de p = 0,0063 (entre les groupes de comparaison significatif à α = 0,05)
7 La variation moyenne du taux d'HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine 5 mg + dapagliflozine +metformine et dapaglifozine + metformine (p < 0,0001).
La saxagliptine et la dapagliflozine en ajout au traitement à la metformine
Un total de 534 patients adultes atteints de diabète de type 2 présentant un contrôle inadéquat de la glycémie avec la metformine seule (HbA1c 8 % - 12 %) ont participé à cette étude de 24 semaines,randomisée, en double aveugle, contrôlée avec comparateur actif dans le but de comparer l'association de la saxagliptine et de la dapagliflozine en ajout simultané à la metformine, par rapport à la saxagliptine ou à la dapagliflozine ajoutée à la metformine. Les patients ont été randomisés dans l'un des trois groupes de traitement en double aveugle afin de recevoir la saxagliptine 5 mg et la dapagliflozine 10 mg, ajoutées à la metformine, la saxagliptine 5 mg et le placebo ajoutés à la metformine ou la dapagliflozine 10 mg et le placebo, ajoutés à la metformine.
A 24 semaines, le groupe saxagliptine et dapagliflozine a atteint des réductions significativement plus importantes de l'HbA1c que le groupe saxagliptine ou le groupe dapagliflozine (voir tableau 6).
Tableau 6 Taux d'HbA1c à la semaine 24 dans une étude contrôlée avec comparateur actif ayant pour objectif de comparer l'association de saxagliptine et dapagliflozine ajoutée simultanément à la metformine avec la saxagliptine ou la dapagliflozine ajoutée à la metformine
Paramètre d'efficacité Saxagliptine
5 mg
+ dapagliflozine
10 mg
+ metformine
N=1792
Saxagliptine
5 mg
+ metformine
N=1762
Dapagliflozine
10 mg
+ metformine
N=1792
HbA1c (%) à la semaine 241
Valeur initiale (moyenne) 8,93 9,03 8,87
Variation par rapport à la valeur initiale
(moyenne ajustée3)
(Intervalle de confiance [IC] à 95%)
−1.47
(−1,62 ; −1.31)
−0,88
(−1.03 ; −0.72)
−1,20
(−1.35 ; −1.04)
Différence par rapport à la saxagliptine +
metformine (moyenne ajustée3)
(IC 95%)
−0,594
(−0,81 ; −0,37)
- -
Différence par rapport à la dapagliflozine
+ metformine (moyenne ajustée3)
(IC 95%)
−0,275
(−0,48 ; −0,05)
- -

1 LRM = Analyse de mesures répétées en longitudinale (en utilisant les valeurs avant le traitement de secours).
2 Patients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d'efficacité.
3 Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale.
4 Valeur de p < 0,0001.
5 Valeur de p =0,0166.
Proportion de patients atteignant un taux d'HbA1c < 7%
Dans le groupe traité avec l'association saxagliptine et dapagliflozine, 41,4 % (IC à 95 % [34,5 ; 48,2]) des patients ont atteint des taux d'HbA1c inférieurs à 7 % par rapport à 18,3 % (IC à 95 % [13,0 ; 23,5]) des patients dans le groupe saxagliptine et 22,2 % (IC à 95 % [16,1 ; 28,3]) des patients du groupe dapagliflozine.
Étude SAVOR : évaluation des événements vasculaires chez des patients atteints de diabète sous
saxagliptine (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus- Thrombolysis in Myocardial Infarction)
L'étude SAVOR était un essai examinant les résultats cardiovasculaires (CV) de 16 492 patients présentant une HbA1c ≥ 6,5 % et < 12 % (12 959 présentant une maladie cardiovasculaire établie ;
3 533 présentant uniquement des facteurs de risque multiples), ayant été randomisés pour recevoir la saxagliptine (n = 8 280) ou un placebo (n = 8 212), en complément des soins standard en vigueur localement pour l'HbA1c et les facteurs de risque CV. La population de l'étude a inclus des patients ≥ 65 ans (n = 8 561) et ≥ 75 ans (n = 2 330), présentant une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale (n = 13 916) ainsi qu'une altération de la fonction rénale modérée
(n = 2 240) ou sévère (n = 336).
Le critère principal de sécurité d'emploi (non-infériorité) et d'efficacité (supériorité) a été un paramètre composite regroupant le délai avant la première survenue de l'un des événements indésirables CV majeurs (major adverse CV events, MACE) quel qu'il soit parmi les suivants : mortalité CV, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral ischémique non fatal.
Après un suivi moyen de deux ans, l'étude a atteint son critère de sécurité d'emploi principal, démontrant ainsi que la saxagliptine en complément d'un traitement de fond en cours n'augmente pas le risque cardiovasculaire chez des patients atteints de diabète de type 2 par rapport au placebo.
Aucun bénéfice n'a été observé sur les MACE ou sur la mortalité toute cause.
Tableau 7 : Critères d'évaluation clinique principaux et secondaires par groupe de traitement dans l'étude SAVOR *
Critère d'évaluation Saxagliptine
(N = 8 280)
Placebo
(N = 8 212)
Risque relatif
(IC à 95 %)
Sujets ayant
présenté des
événements
n (%)
Taux
d'événements
pour 100
années-
patients
Sujets ayant
présenté des
événements
n (%)
Taux
d'événements
pour 100
années-
patients
Critère d'évaluation
principal composite :
MACE
613
(7,4)
3,76 609
(7,4)
3,77 1,00
(0,89 ; 1,12)‡; §; #
Critère d'évaluation
secondaire
composite : MACE
plus
1 059
(12,8)
6,72 1 034
(12,6)
6,60 1,02
(0,94 ; 1,11)
Mortalité toute cause 420
(5,1)
2,50 378
(4,6)
2,26 1,11
(0,96 ; 1,27)

* Population en intention de traiter
† Risque relatif ajusté selon la fonction rénale initiale et la catégorie initiale de risque de maladie cardiovasculaire.
‡ Valeur de p < 0,001 pour la non-infériorité (basée sur un RR < 1,3) par rapport au placebo.
§ Valeur de p = 0,99 pour la supériorité (basée sur un RR < 1,0) par rapport au placebo.
# Les événements se sont accumulés de manière constante au cours du temps, et les taux d'événements pour lasaxagliptine et pour le placebo n'ont pas montré de divergence notable avec le temps.
¶ La signification n'a pas été testée.
Les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, l'un des composants du critère composite secondaire, sont survenues plus fréquemment dans le groupe de la saxagliptine (3,5 %) par rapport au groupe placebo (2,8 %), avec une signification statistique nominale en faveur du placebo (HR = 1,27 ; [IC à 95 % : 1,07 ; 1,51] ; p = 0,007). Aucun facteur clinique pertinent relié à l'augmentation du risque relatif sous saxagliptine n'a pu être identifié de manière certaine. Quel que soit le traitement assigné, les sujets à haut risque d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque sont ceux présentant les facteurs de risque connus d'insuffisance cardiaque, notamment des antécédents d'insuffisance cardiaque avant inclusion ou des altérations de la fonction rénale. Cependant, il n'y a pas eu d'augmentation du risque relatif concernant les critères composites principaux, secondaires ou la mortalité toute cause entre les patients traités par saxagliptine et ceux traités par placebo, présentant à l'inclusion des antécédents d'insuffisance cardiaque ou des altérations de la fonction rénale.
Un autre critère secondaire, mortalité toute cause, est survenu à une fréquence de 5,1 % dans le groupe saxagliptine et de 4,6 % dans le groupe placebo (voir Tableau 7). La mortalité CV était équilibréeentre les groupes de traitement. Il y avait un déséquilibre numérique pour la mortalité non-CV, avec plus d'événements sous saxagliptine (1,8 %) que sous placebo (1,4 %) [HR = 1,27 ; (IC à 95 % : 1,00 ; 1,62) ; p = 0,051].
Le taux d'HbA1c a été inférieur avec la saxagliptine par rapport au placebo dans une analyse exploratoire.
Metformine
L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :
- une réduction significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0034) ;
- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine :
7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 12,7 événements pour
1000 années-patients (p = 0,017) ;
- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine : 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul : 20,6 événements pour
1000 années-patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants ou insuline : 18,9 événements pour
1000 années-patients (p = 0,021) ;
- une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine :
11 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 18 événements pour
1000 années-patients (p= 0,01).
Sujets âgés
Dans les sous-groupes de l'étude SAVOR composés de patients de tranches d'âge supérieures à 65 et à 75 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi ont été conformes à celles observées dans la population globale de l'étude.
L'étude de contrôle glycémique sur 52 semaines GENERATION a été menée chez 720 patients âgés, dont la moyenne d'âge était de 72,6 ans ; 433 sujets (60,1 %) étaient âgés de moins de 75 ans et
287 sujets (39,9 %) étaient âgés de ≥ 75 ans. Le critère d'évaluation principal a été la proportion de patients atteignant une HbA1c < 7 % sans hypoglycémie confirmée ou sévère. Aucune différence n'est
apparue au niveau du pourcentage de sujets répondeurs : 37,9 % des patients recevant la saxagliptine et 38,2 % des patients traités par le glimépiride ont atteint le critère principal. Une proportion inférieure de patients du groupe de la saxagliptine (44,7 %) par rapport au groupe du glimépiride (54,7 %) a atteint la valeur seuil de l'HbA1c de 7,0 %. Une proportion inférieure de patients dans le groupe de la saxagliptine (1,1 %) a présenté un événement hypoglycémique confirmé ou sévère par rapport au groupe du glimépiride (15,3 %).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Komboglyze dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique souffrant de diabète de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • hypoglycémie

  • trouble gastro-intestinal

pill

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Source : BDPM

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