Metalyse 5000 unités (25 mg), poudre pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, enzymes ; Code ATC : B01A D11
Mécanisme d'action
Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du plasminogène. Il est obtenu à partir du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration de ténectéplase, une consommation dose-dépendante d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation est cohérente avec l'effet escompté de l'activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune production cliniquement significative d'anticorps n'a été détectée à 30 jours.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude AcT
L'essai Alteplase Compared to Tenecteplase (AcT) était un essai pragmatique prospectif, randomisé, contrôlé, en ouvert, basé sur des registres, avec évaluation en aveugle des critères d'évaluation, visant à comparer le ténectéplase intraveineux à l'altéplase intraveineux afin d'apporter des preuves de la non-infériorité du ténectéplase par rapport à l'altéplase chez des patients présentant un AVC ischémique aigu, traités dans les 4 heures 30 suivant le dernier moment où ils avaient été vus en bonne santé, et par ailleurs éligibles à une thrombolyse intraveineuse conformément aux directives en vigueur. Le critère principal de l'étude a été atteint, apportant ainsi la preuve d'une non-infériorité du ténectéplase 0,25 mg/kg (dose maximale de 25 mg) par rapport à l'altéplase 0,9 mg/kg (dose maximale de 90 mg) : 296 (36,9 %) des 802 patients du groupe ténectéplase et 266 (34,8 %) des 765 patients du groupe altéplase présentaient un score mRS de 0 ou 1 après 90 à 120 jours (différence de risque non ajustée : 2,1 % [IC à 95 % : -2,6 à 6,9]. Les résultats étaient similaires dans la population ITTm et
PPm.
Les principaux critères de sécurité étaient les suivants : hémorragie cérébrale symptomatique, angio-œdème bucco-lingual et saignement extracrânien nécessitant une transfusion sanguine (avec, pour ces trois critères, un délai de survenue de 24 heures suivant la thrombolyse), et mortalité toutes causes confondues à 90 jours.
Aucune différence significative n'a été observée pour le taux d'hémorragie cérébrale symptomatique à 24 heures. Les taux d'hémorragie intracrânienne identifiée à l'imagerie (l'évaluateur étant soumis à l'aveugle concernant les symptômes du patient et son groupe de traitement) n'ont pas mis en évidence de différence entre les deux groupes, et les taux d'hématome parenchymateux de type 2 (c.-à-d. hématome occupant ≥ 30 % du territoire ischémié avec effet de masse visible) identifié à l'imagerie étaient similaires aux taux observés d'hémorragie cérébrale symptomatique dans l'essai. Quatre-vingt-dix jours après le traitement, aucune différence significative n'était observée pour la mortalité à 90 jours. Les cas d'angio-œdème bucco-lingual et de saignement périphérique nécessitant une transfusion sanguine étaient rares et leur fréquence était similaire dans les deux groupes (voir le tableau 2).
Tableau 2 : Incidence des principaux critères d'évaluation de la sécurité dans les groupes ténectéplase et altéplase

	Groupe ténectéplase	Groupe altéplase	Différence de risque (IC à 95 %)
Hémorragie cérébrale symptomatique à 24 heures	27/800 (3,4 %)	24/763 (3,2 %)	0,2 (-1,5 à 2,0)
Hémorragie intracrânienne identifiée à l'imagerie	154/800 (19,3 %)	157/763 (20,6 %)	-1,3 (-5,3 à 2,6)
Saignement extracrânien nécessitant une transfusion sanguine	6/800 (0,8 %)	6/763 (0,8 %)	0,0 (-0,9 à 0,8)
Décès dans les 90 jours suivant la randomisation (n = 1 554)	122/796 (15,3 %)	117/758 (15,4 %)	-0,1 (-3,7 à 3,5)
Angio-œdème bucco-lingual	9/800 (1,1 %)	9/763 (1,2 %)	-0,1 (-1,1 à 1,0)
Hématome parenchymateux de type 2 (hématome occupant ≥ 30 % du territoire ischémié avec effet de masse visible)	21/800 (2,6 %)	18/763 (2,4 %)	0,3 (-1,3 à 1,8)

Étude EXTEND-IA TNK
L'objectif de l'étude EXTEND-IA TNK était d'évaluer la non-infériorité du ténectéplase, par rapport à l'altéplase, en termes d'obtention d'une reperfusion à l'angiographie initiale, après administration dans les 4 heures 30 suivant la survenue d'un AVC ischémique chez des patients devant recevoir un traitement endovasculaire.
Des patients présentant un AVC ischémique avec occlusion de la carotide interne, de l'artère basilaire ou de l'artère cérébrale moyenne et éligibles à la thrombectomie ont été randomisés pour recevoir le ténectéplase 0,25 mg/kg ou l'altéplase 0,9 mg/kg dans les 4 heures 30 suivant la survenue des symptômes. Chaque groupe de traitement comptait 101 patients. Le critère principal était l'obtention d'une reperfusion supérieure à 50 % du territoire ischémié ou l'absence de thrombus visible au moment de l'évaluation angiographique initiale. La non-infériorité du ténectéplase a été évaluée dans un premier temps, puis sa supériorité.
Le critère principal a été observé chez 22 % des patients traités par ténectéplase, contre 10 % des patients traités par altéplase (différence d'incidence : 12 % ; IC à 95 % : 2 à 21 ; rapport d'incidence : 2,2 ; IC à 95 % : 1,1 à 4,4).
Les critères secondaires comprenaient le score mRS à 90 jours.
La proportion de scores mRS de 0 ou 1 à 90 jours était de 51 % dans le groupe ténectéplase et de 43 %
dans le groupe altéplase (rapport d'incidence ajusté : 1,2 ; IC à 95 % : 0,9 à 1,6).
Une hémorragie intracrânienne symptomatique est survenue chez 1 % des patients dans les deux groupes. Dix patients (10 %) sont décédés dans le groupe ténectéplase, contre 18 (18 %) dans le groupe altéplase ; ce résultat n'était pas significatif dans l'analyse de régression logistique prédéfinie. La plupart des décès étaient liés à une progression de l'AVC majeur (9 dans le groupe ténectéplase et 14 dans le groupe altéplase). Le ténectéplase 0,25 mg/kg a présenté un profil de sécurité similaire à celui de l'altéplase 0,9 mg/kg.
Plusieurs études non interventionnelles ont comparé le ténectéplase (0,25 mg/kg) à l'altéplase
(0,9 mg/kg) chez des patients présentant un AVC ischémique aigu avec ou sans occlusion d'un gros vaisseau, traités dans les 4 heures 30 suivant l'apparition des symptômes. Ces études observationnelles ont permis d'obtenir des estimations ajustées (ou appariées sur le score de propension), ont inclus plus de 2 900 patients présentant un AVC ischémique aigu (provenant d'études qui comptaient plus de 100 patients traités par ténectéplase) et ont mis en évidence que le profil de sécurité et d'efficacité du ténectéplase était toujours similaire en comparaison à l'altéplase.