Metalyse 10000 unités, poudre et solvant pour solution injectable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Poudre et solvant pour solution injectable
Voie d'administration
Voie intraveineuse
Source : ANSM
Posologie
<u>Posologie</u>
Metalyse doit être utilisé par des médecins familiarisés avec l'utilisation des traitements thrombolytiques et ayant à leur disposition les moyens de surveillance adéquats.
Le traitement par Metalyse doit être instauré le plus tôt possible après le début des symptômes.
Il convient de sélectionner avec soin la présentation de ténectéplase adaptée à l'indication. Les présentations de 40 mg et 50 mg sont destinées uniquement au traitement de l'infarctus aigu du myocarde.
La dose de Metalyse est à ajuster en fonction du poids corporel et ne peut excéder 10 000 unités
(50 mg de ténectéplase). Le volume nécessaire à l'administration de la dose correcte peut être calculé au moyen du tableau ci-dessous :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids corporel du <br/>patient en kg<br/>(P)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ténectéplase<br/>(U)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ténectéplase<br/>(mg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume de la solution <br/>reconstituée<br/>(mL)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">P < 60<br/>60 ≤ P < 70<br/>70 ≤ P < 80<br/>80 ≤ P < 90<br/>P ≥ 90</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">6 000 30 6<br/>7 000 35 7<br/>8 000 40 8<br/>9 000 45 9<br/>10 000 50 10</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="4">Pour une explication détaillée, voir la rubrique 6.6 : Précautions particulières d'élimination et <br/>manipulation</td> </tr> </table><i>Sujets âgés (</i>≥ <i>75 ans)</i>
Metalyse doit être administré avec précaution chez les sujets âgés (≥ 75 ans) en raison d'un risque hémorragique plus élevé (voir l'information sur les hémorragies en rubrique 4.4 et sur l'étude STREAM en rubrique 5.1).
<i>Population pédiatrique</i>
La sécurité et l'efficacité de Metalyse chez les enfants (âgés de moins de 18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Traitements associés</u>
En association aux antiagrégants plaquettaires et aux anticoagulants, le traitement antithrombotique doit être administré conformément aux recommandations thérapeutiques en vigueur pour la prise en charge des patients présentant un infarctus du myocarde avec sus-décalage du segment ST.
Pour l'intervention coronarienne, voir rubrique 4.4.
L'héparine non fractionnée et l'énoxaparine ont été utilisées comme traitement antithrombotique en association à Metalyse dans des études cliniques.
L'administration d'acide acétylsalicylique doit être instaurée dès que possible après l'apparition des symptômes et poursuivie à vie, sauf contre-indication.
<u>Mode d'administration</u>
La solution reconstituée doit être administrée immédiatement, par voie intraveineuse. La solution reconstituée est une solution limpide, allant de l'incolore au jaune pâle.
La dose requise doit être administrée sous forme d'un bolus intraveineux unique, en 10 secondes environ.
Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Interactions
thrombolytiques <> défibrotideContre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque hémorragique accru.
Conduite à tenir
-
thrombolytiques <> antiagrégants plaquettairesA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
thrombolytiques <> anticoagulants orauxA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
thrombolytiques <> héparines (doses curatives et/ou sujet âgé)A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
-
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.
Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue de saignement avec une mortalité maternelle secondaire en raison de l'activité pharmacologique connue de la substance active, et de quelques cas d'avortements et de résorptions fœtales (ces effets ont seulement été observés lors de l'administration de doses répétées). Le ténectéplase n'est pas considéré comme étant tératogène (voir rubrique 5.3).
En cas d'infarctus du myocarde survenant pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus.
Allaitement
On ne sait pas si le ténectéplase est excrété dans le lait maternel.
La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite, et la décision d'interrompre ou non l'allaitement maternel doit être prise au cours des 24 premières heures suivant l'administration de Metalyse.
Fertilité
Aucune donnée clinique ni étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase (Metalyse).
Il existe des données limitées sur l'utilisation de Metalyse chez la femme enceinte.
Les résultats des études non cliniques menées avec le ténectéplase ont mis en évidence la survenue de saignement avec une mortalité maternelle secondaire en raison de l'activité pharmacologique connue de la substance active, et de quelques cas d'avortements et de résorptions fœtales (ces effets ont seulement été observés lors de l'administration de doses répétées). Le ténectéplase n'est pas considéré comme étant tératogène (voir rubrique 5.3).
En cas d'infarctus du myocarde survenant pendant la grossesse, les bénéfices du traitement doivent être évalués au regard des risques potentiels encourus.
Allaitement
On ne sait pas si le ténectéplase est excrété dans le lait maternel.
La prudence est de rigueur lors de l'utilisation de Metalyse chez une femme qui allaite, et la décision d'interrompre ou non l'allaitement maternel doit être prise au cours des 24 premières heures suivant l'administration de Metalyse.
Fertilité
Aucune donnée clinique ni étude non clinique sur la fertilité n'est disponible avec le ténectéplase (Metalyse).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques, enzymes ; Code ATC : B01A D11
Mécanisme d'action
Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du plasminogène. Il est obtenu à partir du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration de ténectéplase, une consommation dose-dépendante d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation est cohérente avec l'effet escompté de l'activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune production cliniquement significative d'anticorps n'a été détectée à 30 jours.
Efficacité et sécurité cliniques
Les données relatives aux taux de perméabilité, collectées au cours des essais angiographiques de phase I et II, suggèrent que l'efficacité du ténectéplase administré sous la forme d'un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l'infarctus aigu du myocarde est dose-dépendante.
Étude ASSENT-2
Au cours d'une étude de mortalité à large échelle sur environ 17 000 patients (ASSENT-2), le ténectéplase a montré une efficacité thérapeutique équivalente à l'altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours, limite supérieure de l'IC 95 % pour le risque relatif : 1,124). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p = 0,0003). Cette différence s'est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés (4,3 % contre 5,5 %, p = 0,0002). L'incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase.
Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus aigu du myocarde ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes.
Étude ASSENT-4
L'étude ASSENT-4 PCI, effectuée chez 4 000 patients présentant un infarctus du myocarde massif, avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase à la dose complète associé à un bolus unique d'héparine non fractionnée pouvant atteindre 4 000 UI, administré avant la réalisation d'une ICP primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes, permettait d'obtenir de meilleurs résultats que l'ICP primaire seule. L'essai a été arrêté prématurément, après la randomisation de
1 667 patients, en raison d'un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase. L'incidence des événements constitutifs du critère principal d'évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours, a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire, à savoir ténectéplase suivi immédiatement d'une ICP classique : 18,6 % (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe ICP seule, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes, pour le critère principal d'évaluation à 90 jours, était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours.
Tous les événements constitutifs du critère d'évaluation clinique composite étaient numériquement en faveur du protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 % versus 4,8 %, p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06. Les critères secondaires (récidive d'infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau cible) étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d'infarctus : 6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 %,
p = 0,0041.
Les événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d'administration de ténectéplase avant l'ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 %, p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral : 1,8 % versus 0 %, p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118 ; saignements mineurs : 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873 ; occlusion aiguë d'un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001.
Étude STREAM
L'étude STREAM a été conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'une stratégie pharmaco-invasive versus une stratégie d'ICP primaire standard dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage
du segment ST et ne pouvant subir une ICP primaire dans l'heure suivant le premier contact médical. La stratégie pharmaco-invasive consistait en un traitement fibrinolytique précoce avec ténectéplase en bolus associé à un traitement antiagrégant plaquettaire et un traitement anticoagulant suivi par une angiographie dans les 6 à 24 heures ou une intervention coronarienne de sauvetage.
La population de l'étude comprenait 1 892 patients randomisés par IVRS (Interactive voice response system). Le critère d'évaluation principal, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive ou un réinfarctus survenant dans les 30 jours, a été atteint chez 12,4 % (116/939) des patients du bras pharmaco-invasif versus 14,3 % (135/943) des patients du bras ICP primaire (risque relatif de 0,86 [0,68 à 1,09]).
Chaque composant du critère d'évaluation principal composite de la stratégie pharmaco-invasive par rapport à l'ICP primaire a été observé respectivement avec les fréquences suivantes :
L'incidence observée des saignements majeurs et mineurs autres qu'intracrâniens a été similaire dans les deux groupes :
Incidence des accidents vasculaires cérébraux totaux et hémorragies intracrâniennes :
* Les incidences dans les deux groupes sont celles attendues chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST traités par fibrinolytiques ou ICP primaire (comme observé dans les études antérieures).
** L'incidence dans le groupe pharmaco-invasif est telle qu'attendue pour la fibrinolyse avec le ténectéplase (comme observé dans des études antérieures).
Après une réduction de dose de ténectéplase de moitié chez les patients ≥ 75 ans, aucune hémorragie intracrânienne n'a été observée (0 sur 97 patients) (IC à 95 % : 0,0 à 3,7) versus 8,1 % (3 sur
37 patients) (IC à 95 % : 1,7 à 21,9) avant la réduction de dose. Les limites de l'intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de dose se chevauchent.
Chez les patients ≥ 75 ans, l'incidence observée du critère principal d'efficacité composite pour la stratégie pharmaco-invasive et l'ICP primaire a été la suivante : avant la réduction de dose 11/37 (29,7 %) (IC à 95 % : 15,9 à 47,0) versus 10/32 (31,3 %) (IC à 95 % : 16,1 à 50,0) ; après réduction de dose : 25/97 (25,8 %) (IC à 95 % : 17,4 à 35,7) versus 25/88 (24,8 %) (IC à 95 % : 19,3 à 39,0). Dans les deux groupes, les limites de l'intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de dose se chevauchent.
Mécanisme d'action
Le ténectéplase est une protéine recombinante fibrino-spécifique de l'activateur tissulaire du plasminogène. Il est obtenu à partir du t-PA endogène par des modifications intervenues au niveau de trois sites de sa structure protéique. Il se fixe sur le composant fibrineux du thrombus (caillot sanguin) et transforme sélectivement le plasminogène lié au thrombus en plasmine, laquelle dégrade la matrice fibrineuse du thrombus. Par rapport au t-PA endogène, le ténectéplase possède une plus grande spécificité pour la fibrine et une plus grande résistance à l'inactivation par son inhibiteur endogène (PAI-1).
Effets pharmacodynamiques
Après l'administration de ténectéplase, une consommation dose-dépendante d'alpha2-antiplasmine (inhibiteur soluble de la plasmine) a été observée, se traduisant par une augmentation du taux de synthèse systémique de la plasmine. Cette manifestation est cohérente avec l'effet escompté de l'activation du plasminogène. Au cours des études comparatives, des diminutions de moins de 15 % du taux de fibrinogène et de moins de 25 % du taux de plasminogène ont été observées chez les sujets traités à la dose maximale de ténectéplase (10 000 U correspondant à 50 mg), alors que les sujets traités par l'altéplase présentaient des baisses de près de 50 % des taux de fibrinogène et de plasminogène. Aucune production cliniquement significative d'anticorps n'a été détectée à 30 jours.
Efficacité et sécurité cliniques
Les données relatives aux taux de perméabilité, collectées au cours des essais angiographiques de phase I et II, suggèrent que l'efficacité du ténectéplase administré sous la forme d'un bolus intraveineux unique pour dissoudre les thrombi artériels liés à l'infarctus aigu du myocarde est dose-dépendante.
Étude ASSENT-2
Au cours d'une étude de mortalité à large échelle sur environ 17 000 patients (ASSENT-2), le ténectéplase a montré une efficacité thérapeutique équivalente à l'altéplase en termes de réduction de la mortalité (6,2 % pour les deux traitements à 30 jours, limite supérieure de l'IC 95 % pour le risque relatif : 1,124). L'incidence des saignements autres que d'origine intracrânienne a été significativement plus faible dans le groupe ténectéplase (26,4 % contre 28,9 %, p = 0,0003). Cette différence s'est traduite par une baisse significative du nombre de patients transfusés (4,3 % contre 5,5 %, p = 0,0002). L'incidence des hémorragies intracrâniennes a été de 0,93 % pour le groupe ténectéplase et de 0,94 % pour le groupe altéplase.
Les données de perméabilité coronaire et des données cliniques restreintes ont montré que des patients présentant un infarctus aigu du myocarde ont été traités avec succès plus de 6 heures après le début des symptômes.
Étude ASSENT-4
L'étude ASSENT-4 PCI, effectuée chez 4 000 patients présentant un infarctus du myocarde massif, avait pour objectif de montrer si un prétraitement par ténectéplase à la dose complète associé à un bolus unique d'héparine non fractionnée pouvant atteindre 4 000 UI, administré avant la réalisation d'une ICP primaire programmée dans un délai de 60 à 180 minutes, permettait d'obtenir de meilleurs résultats que l'ICP primaire seule. L'essai a été arrêté prématurément, après la randomisation de
1 667 patients, en raison d'un taux de mortalité numériquement plus élevé dans le groupe ICP plus ténectéplase. L'incidence des événements constitutifs du critère principal d'évaluation, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive dans un délai de 90 jours, a été significativement plus élevée dans le groupe recevant le traitement exploratoire, à savoir ténectéplase suivi immédiatement d'une ICP classique : 18,6 % (151/810) contre 13,4 % (110/819) dans le groupe ICP seule, p = 0,0045. Cette différence significative entre les groupes, pour le critère principal d'évaluation à 90 jours, était déjà présente en intra-hospitalier et à 30 jours.
Tous les événements constitutifs du critère d'évaluation clinique composite étaient numériquement en faveur du protocole ICP seul : décès : 6,7 % versus 4,9 %, p = 0,14 ; choc cardiogénique : 6,3 % versus 4,8 %, p = 0,19 ; insuffisance cardiaque congestive : 12,0 % versus 9,2 %, p = 0,06. Les critères secondaires (récidive d'infarctus et nouvelle revascularisation du vaisseau cible) étaient significativement augmentés dans le groupe prétraité par ténectéplase : récidive d'infarctus : 6,1 % versus 3,7 %, p = 0,0279 ; nouvelle revascularisation du vaisseau cible : 6,6 % versus 3,4 %,
p = 0,0041.
Les événements indésirables suivants étaient plus fréquents en cas d'administration de ténectéplase avant l'ICP : hémorragie intracrânienne : 1 % versus 0 %, p = 0,0037 ; accident vasculaire cérébral : 1,8 % versus 0 %, p < 0,0001 ; saignements majeurs : 5,6 % versus 4,4 %, p = 0,3118 ; saignements mineurs : 25,3 % versus 19,0 %, p = 0,0021 ; transfusions sanguines : 6,2 % versus 4,2 %, p = 0,0873 ; occlusion aiguë d'un vaisseau : 1,9 % versus 0,1 %, p = 0,0001.
Étude STREAM
L'étude STREAM a été conçue pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'une stratégie pharmaco-invasive versus une stratégie d'ICP primaire standard dans les 3 heures suivant la survenue des symptômes chez des patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage
du segment ST et ne pouvant subir une ICP primaire dans l'heure suivant le premier contact médical. La stratégie pharmaco-invasive consistait en un traitement fibrinolytique précoce avec ténectéplase en bolus associé à un traitement antiagrégant plaquettaire et un traitement anticoagulant suivi par une angiographie dans les 6 à 24 heures ou une intervention coronarienne de sauvetage.
La population de l'étude comprenait 1 892 patients randomisés par IVRS (Interactive voice response system). Le critère d'évaluation principal, un critère composite comprenant le décès ou un choc cardiogénique ou une insuffisance cardiaque congestive ou un réinfarctus survenant dans les 30 jours, a été atteint chez 12,4 % (116/939) des patients du bras pharmaco-invasif versus 14,3 % (135/943) des patients du bras ICP primaire (risque relatif de 0,86 [0,68 à 1,09]).
Chaque composant du critère d'évaluation principal composite de la stratégie pharmaco-invasive par rapport à l'ICP primaire a été observé respectivement avec les fréquences suivantes :
| Stratégie pharmaco-invasive (n = 944) |
ICP primaire (n = 948) |
p | |
| Critère composite : décès, choc cardiogénique, insuffisance cardiaque congestive, réinfarctus |
116/939 (12,4 %) | 135/943 (14,3 %) | 0,21 |
| Mortalité toutes causes confondues Choc cardiogénique Insuffisance cardiaque congestive Réinfarctus |
43/939 (4,6 %) 41/939 (4,4 %) 57/939 (6,1 %) 23/938 (2,5 %) |
42/946 (4,4 %) 56/944 (5,9 %) 72/943 (7,6 %) 21/944 (2,2 %) |
0,88 0,13 0,18 0,74 |
| Mortalité cardiaque | 31/939 (3,3 %) | 32/946 (3,4 %) | 0,92 |
L'incidence observée des saignements majeurs et mineurs autres qu'intracrâniens a été similaire dans les deux groupes :
| Stratégie pharmaco-invasive (n = 944) |
ICP primaire (n = 948) |
p | |
| Saignement majeur non intracrânien | 61/939 (6,5 %) | 45/944 (4,8 %) | 0,11 |
| Saignement mineur non intracrânien | 205/939 (21,8 %) | 191/944 (20,2 %) | 0,40 |
Incidence des accidents vasculaires cérébraux totaux et hémorragies intracrâniennes :
| Stratégie pharmaco-invasive (n = 944) |
ICP primaire (n = 948) |
p | |
| Accident vasculaire cérébral total (tout type) | 15/939 (1,6 %) | 5/946 (0,5 %) | 0,03* |
| Hémorragie intracrânienne Hémorragie intracrânienne après l'amendement au protocole diminuant la dose de moitié chez les patients ≥ 75 ans |
9/939 (0,96 %) 4/747 (0,5 %) |
2/946 (0,21 %) 2/758 (0,3 %) |
0,04** 0,45 |
* Les incidences dans les deux groupes sont celles attendues chez les patients présentant un infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST traités par fibrinolytiques ou ICP primaire (comme observé dans les études antérieures).
** L'incidence dans le groupe pharmaco-invasif est telle qu'attendue pour la fibrinolyse avec le ténectéplase (comme observé dans des études antérieures).
Après une réduction de dose de ténectéplase de moitié chez les patients ≥ 75 ans, aucune hémorragie intracrânienne n'a été observée (0 sur 97 patients) (IC à 95 % : 0,0 à 3,7) versus 8,1 % (3 sur
37 patients) (IC à 95 % : 1,7 à 21,9) avant la réduction de dose. Les limites de l'intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de dose se chevauchent.
Chez les patients ≥ 75 ans, l'incidence observée du critère principal d'efficacité composite pour la stratégie pharmaco-invasive et l'ICP primaire a été la suivante : avant la réduction de dose 11/37 (29,7 %) (IC à 95 % : 15,9 à 47,0) versus 10/32 (31,3 %) (IC à 95 % : 16,1 à 50,0) ; après réduction de dose : 25/97 (25,8 %) (IC à 95 % : 17,4 à 35,7) versus 25/88 (24,8 %) (IC à 95 % : 19,3 à 39,0). Dans les deux groupes, les limites de l'intervalle de confiance des incidences observées avant et après la réduction de dose se chevauchent.
Source : EMA
Effets indésirables
angor
anomalie de la fréquence cardiaque
arythmie
hypotension
hémorragie
Source : ANSM
Liste des spécialités disponibles
Source : BDPM
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