Mercaptopurine 50 mg comprimé

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Informations générales

Source : ANSM

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Posologie

Le traitement par mercaptopurine doit être supervisé par un médecin ou un autre professionnel de santé ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) et de leucémies aiguës myéloblastiques (LAM).

Posologie

La posologie est régie par une surveillance attentive de l'hématotoxicité et elle doit être ajustée soigneusement pour répondre aux besoins individuels du patient, conformément au protocole thérapeutique utilisé.

En fonction de la phase de traitement, les doses initiales ou les doses cibles doivent être plus faibles chez les patients présentant une absence ou une réduction de l'activité de l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT) (voir rubrique 4.4).

Chez les adultes et les enfants, la posologie habituelle est de 2,5 mg/kg de poids corporel, ou de 50 à 75 mg/m² de surface corporelle par jour. Toutefois, la posologie et la durée du traitement dépendent de la nature et de la posologie des autres agents cytotoxiques administrés en association avec la mercaptopurine.

La mercaptopurine a été utilisée dans différents schémas thérapeutiques combinés pour la leucémie aiguë ; pour plus d'informations, consulter les données de littérature et les recommandations thérapeutiques en vigueur.

Des études effectuées chez des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ont indiqué que l'administration de mercaptopurine le soir réduit le risque de rechute, par rapport à une administration le matin.

Populations spéciales

Sujets âgés

Il est recommandé de surveiller les fonctions hépatique et rénale chez ces patients et, en cas d'insuffisance hépatique ou rénale, d'envisager une réduction de la posologie de mercaptopurine .

Insuffisance rénale

Les propriétés pharmacocinétiques de la mercaptopurine n'ayant pas fait l'objet d'une étude formelle en cas d'insuffisance rénale, aucune recommandation particulière ne peut être donnée. L'insuffisance rénale pouvant entraîner un ralentissement de l'élimination de la mercaptopurine et de ses métabolites et avoir par conséquent un effet cumulatif plus important, il convient d'envisager de réduire les doses de départ chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique 5.2). Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d'éventuelles réactions indésirables liées à la dose.

Insuffisance hépatique

Les propriétés pharmacocinétiques de la mercaptopurine n'ayant pas fait l'objet d'une étude formelle en cas d'insuffisance hépatique, aucune recommandation particulière ne peut être donnée. L'élimination de la mercaptopurine pouvant être réduite chez les insuffisants hépatiques, il convient d'envisager de réduire les doses de départ chez ces patients. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter d'éventuelles réactions indésirables liées à la dose (voir rubrique 4.4 et voir rubrique 5.2).

Substitution des comprimés à la suspension orale et vice versa :

La mercaptopurine est également disponible sous forme de suspension orale. Les formes suspension orale et comprimés de la mercaptopurine ne sont pas bio-équivalentes du point de vue pic plasmatique ; il est donc conseillé d'intensifier la surveillance hématologique du patient lors d'un changement de formulation (voir rubrique 5.2).

Association aux inhibiteurs de la xanthine oxydase

En cas d'administration concomitante d'allopurinol, d'oxypurinol ou de thiopurinol (inhibiteurs de la xanthine oxydase) avec la mercaptopurine , il est très important de n'administrer que 25 % de la dose habituelle de mercaptopurine , car ces médicaments ralentissent le catabolisme de la mercaptopurine . L'administration concomitante d'autres inhibiteurs de la xanthine oxydase, tels que le fébuxostat, doit être évitée (voir rubrique 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Patients ayant un déficit en TPMT

La mercaptopurine est métabolisée par l'enzyme polymorphe TPMT. Les patients présentant un déficit héréditaire partiel ou total en thiopurine S-méthyltransférase (TPMT) sont exposés à un risque accru de toxicité sévère pour les doses habituelles de mercaptopurine , et nécessitent généralement une réduction substantielle de la dose. Pour les patients présentant un déficit homozygote en TPMT, la dose de départ optimale n'a pas été établie. Un génotypage ou un phénotypage TPMT peut être utilisé pour identifier les patients présentant une absence ou une réduction de l'activité de la TPMT. La réalisation de ces tests TPMT ne peut en aucun cas remplacer la surveillance hématologique requise chez les patients traités par PURINETHOL (voir rubrique 4.4 ainsi que la rubrique 5.2).

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène NUDT15 sont exposés à un risque supérieur d'intoxication sévère par la mercaptopurine (voir rubrique 4.4). Ces patients requièrent généralement une réduction posologique ; en particulier les porteurs homozygotes pour les variants de NUDT15 (voir rubrique 4.4). Un génotypage des variants de NUDT15 peut être envisagé avant la mise en œuvre d'un traitement par la mercaptopurine. Dans tous les cas, une étroite surveillance de la numération sanguine est nécessaire.

Mode d'administration

La mercaptopurine peut être prise lors d'un repas ou à jeun, mais les patients doivent toujours conserver le même mode d'administration. La dose ne doit pas être prise avec du lait ou des produits laitiers (voir rubrique 4.5). La mercaptopurine doit être prise au moins 1 heure avant ou 2 heures après la consommation de lait ou de produits laitiers.

Les propriétés pharmacocinétiques et l'efficacité de la mercaptopurine sont soumises à une variation au cours de la journée. Comparée à une administration le matin, l'administration le soir peut diminuer le risque de rechute. La dose quotidienne de mercaptopurine doit donc être prise le soir.

Source : BDPM

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Contre-indications

  • Allaitement

  • Syndrome de Lesch-Nyhan

  • Vaccination par vaccins vivants

interactions

Interactions

antipurines <> inhibiteurs de la xanthine oxydase
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Insuffisance médullaire éventuellement grave.
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> vaccins vivants atténués
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.
Conduite à tenir
- Et pendant les 6 mois suivant l'arrêt de la chimiothérapie. - Et, à l'exception de l'hydroxycarbamide dans son indication chez le patient drépanocytaire.
antipurines <> ribavirine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque majoré d'effets indésirables graves, par inhibition du métabolisme de l'immunomodulateur par la ribavirine.
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> olaparib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l’effet myélosuppresseur du cytotoxique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Conduite à tenir
-
antipurines <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque hémorragique.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'antivitamine K à la mise en route du traitement par l'immunomodulateur et après son arrêt.
cytotoxiques <> antivitamines K
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroit, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie.
Conduite à tenir
Contrôle plus fréquent de l'INR.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
antipurines <> dérivés de l'acide aminosalicylique (ASA)
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de l'effet myélosuppresseur de l'immunomodulateur par inhibition de son métabolisme hépatique par le dérivé de l'ASA, notamment chez les sujets présentant un déficit partiel en thiopurine méthyltransférase (TPMT).
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> flucytosine
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration de la toxicité hématologique
Conduite à tenir
-
cytotoxiques <> immunosuppresseurs
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lympho-prolifératif.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
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Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes :

La preuve de la tératogénicité de la mercaptopurine chez l'homme est ambiguë. Les femmes et les hommes sexuellement actifs doivent avoir recours à des méthodes de contraception efficaces durant le traitement et pendant au moins trois mois après avoir reçu la dernière dose. Des études pré-cliniques indiquent des effets embryotoxiques et embryolétaux (voir rubrique 5.3).

Grossesse :

La mercaptopurine ne doit pas être administrée aux patientes enceintes ou susceptibles de l'être sans une évaluation minutieuse du rapport bénéfice/risque.

La transmission transplacentaire et transamniotique de la mercaptopurine et de ses métabolites de la mère au fœtus a été démontrée.

Des cas de naissance prématurée et de faible poids ont été signalés après une exposition maternelle à la mercaptopurine. Des anomalies congénitales et des cas d'avortements spontanés après une exposition maternelle ou paternelle ont également été rapportés. Des anomalies congénitales multiples ont été signalées suite au traitement de la mère par la 6-mercatopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Un rapport épidémiologique plus récent suggère qu'il n'y a pas d'augmentation du risque de naissances avant terme, de faible poids à la naissance à terme ou d'anomalies congénitales chez les femmes exposées à la mercaptopurine pendant la grossesse.

Il est recommandé que les femmes et les nouveau-nés exposés à la mercaptopurine pendant la grossesse soient surveillés pour détecter des troubles hématologiques et du système immunitaire.

Allaitement :

La mercaptopurine a été identifiée dans le colostrum et dans le lait maternel de femmes sous traitement par l'azathioprine ; les femmes sous mercaptopurine ne doivent donc pas allaiter.

Fertilité :

L'effet du traitement par la mercaptopurine sur la fécondité humaine n'est pas connu, mais il existe des rapports faisant état d'une paternité/maternité accomplie après un traitement pendant l'enfance ou l'adolescence. Une oligospermie profonde transitoire a été rapportée à la suite d'une exposition à la mercaptopurine en association avec des corticostéroïdes.

Exposition maternelle :

Des enfants normaux sont nés après un traitement par mercaptopurine comme agent de chimiothérapie unique pendant la grossesse, notamment lorsque cette dernière a été administrée avant la conception ou après le premier trimestre de grossesse. Des avortements et des naissances prématurées ont été observés après l'exposition maternelle. Des anomalies congénitales multiples ont été rapportées après un traitement maternel à la mercaptopurine en association avec d'autres agents de chimiothérapie.

Exposition paternelle :

Des anomalies congénitales et des avortements spontanés ont été observés après exposition paternelle à la mercaptopurine .

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Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, antimétabolites, analogues de la purine, Code ATC : L01BB02

Mécanisme d'action

La mercaptopurine est une prodrogue inactive, qui agit comme antagoniste de la purine, mais nécessite une absorption cellulaire et un anabolisme intracellulaire en nucléotides thioguanidiques pour développer une cytotoxicité. Les métabolites de la mercaptopurine inhibent la synthèse de novo de la purine et les interconversions entre les nucléotides puriques. Les nucléotides thioguanidiques sont également incorporés dans les acides nucléiques, ce qui contribue aux effets cytotoxiques du principe actif.

Il existe en général une résistance croisée entre la mercaptopurine et la 6-thioguanine.

Effets pharmacodynamiques

L'effet cytotoxique de la mercaptopurine peut être lié à des niveaux de nucléotides thioguanine dérivés de mercaptopurine dans les globules rouges, mais pas à une concentration plasmatique de mercaptopurine .

Source : BDPM

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Effets indésirables

  • anémie

  • leucopénie

  • myélosuppression

  • pancytopénie

  • thrombocytopénie

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Liste des spécialités disponibles

Source : BDPM

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