Mepsevii 2 mg/ml, solution à diluer pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments des voies digestives et du métabolisme, code ATC : A16AB18
Mécanisme d'action
La mucopolysaccharidose VII est une maladie de surcharge lysosomale caractérisée par un déficit en bêta-glucuronidase (GUS) résultant en une accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) dans les cellules de l'ensemble de l'organisme, laquelle provoque des atteintes multisystémiques des tissus et organes.
La vestronidase alfa est une forme recombinante de la GUS humaine et est conçue pour fournir une enzyme GUS exogène pour absorption dans les lysosomes cellulaires et le catabolisme ultérieur des GAG dans les tissus atteints.
Efficacité et sécurité cliniques
Le programme clinique concernant la vestronidase alfa a inclus dans quatre essais cliniques 23 patients naïfs de traitement et âgés de 5 mois à 25 ans, atteints de MPS VII qui ont reçu de la vestronidase alfa à des doses allant jusqu'à 4 mg/kg une fois toutes les deux semaines pendant une durée maximale de 187 semaines. Dix-neuf patients étaient mineurs.
Études 301 et 202
Dans une étude de phase 3 multicentrique, randomisée, contrôlée contre placebo, croisée avec démarrage en aveugle (étude UX003-CL301, désignée étude 301), 12 patients atteints de MPS VII ont reçu 4 mg/kg de vestronidase alfa toutes les deux semaines pendant 24 à 48 semaines. Les patients ont été randomisés en aveugle dans quatre groupes : trois patients ont immédiatement reçu de la vestronidase alfa pendant 48 semaines (groupe A), trois patients ont reçu le placebo pendant huit semaines, puis de la vestronidase alfa pendant 40 semaines (groupe B), trois patients ont reçu le placebo pendant 16 semaines, puis de la vestronidase alfa pendant 32 semaines (groupe C) et trois patients ont reçu le placebo pendant 24 semaines, puis de la vestronidase alfa pendant 24 semaines (groupe D). A l'issu de l'étude 301 les patients pouvaient être inclus dans l'étude UX003-CL202 (désignée étude 202), une étude d'extension ouverte dans laquelle les patients ont été traités à la dose de 4 mg/kg de vestronidase alfa par voie intraveineuse toutes les deux semaines pendant une durée maximale de 144 semaines. Dix patients sont directement passés de la fin de l'étude 301 à la Semaine 0 de l'étude 202 tandis que 2 patients (17 %) ont eu une période sans traitement avant d'être inclus dans l'étude 202.
Parmi les 12 patients inclus dans l'étude CL301, quatre étaient des hommes et huit des femmes et étaient âgés de 8 à 25 ans (âge médian de 14 ans). Neuf patients étaient mineurs. Le diagnostic de MPS VII a été confirmé par dosage de l'activité enzymatique de GUS pour cinq patients, par génotypage pour trois patients, et par dosage enzymatique et génotypage pour quatre patients. Les patients atteints de MPS VII ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques ont été
exclus de cette étude. Du fait de la très faible population de patients atteints de MPS VII dans le monde, tous les patients pouvant participer à cette étude clinique ont été inclus, d'où l'obtention d'un groupe inhomogène. Les critères d'évaluation cliniques n'ont pas pu être évalués chez certains patients en raison de la gravité de leur maladie, de leur âge et de leur niveau de développement cognitif
(23 évaluations sur 72 [~32 %] dans six domaines pour 12 patients n'ont pas pu être réalisées à l'entrée dans l'étude).
Le critère d'évaluation primaire était la diminution, en pourcentage, de l'excrétion de GAG urinaire (dermatane-sulfate) avant le traitement par vestronidase alfa et 24 semaines après. Le principal critère d'évaluation secondaire était le score MDRI (multi-domain clinical responder index) consistant en six domaines (test de marche de six minutes [6MWT], capacité vitale forcée [CVF], antépulsion des épaules, acuité visuelle, test de Bruininks-Oseretsky sur les compétences motrices [BOT-2] – fonctions motrices fines et globales) après 24 semaines de traitement ainsi que le score total de fatigue, mesuré à l'aide de l'échelle pédiatrique d'évaluation multidimensionnelle de la fatigue PedsQL (Pediatric Quality of Life).
Les différences minimales importantes ont été prédéfinies pour les six domaines MDRI et la fatigue, à savoir : 6MWT (variation de ≥ 23 mètres et ≥ 10 % par rapport à l'entrée dans l'étude), CVF (variation absolue de 5 % ou variation relative de 10 % par rapport à l'entrée dans l'étude de la CVF en % de la valeur théorique), antépulsion des épaules (variation de l'angle de 20° de l'ampleur de mouvement des deux épaules), acuité visuelle (3 lignes, corrigée, deux yeux), BOT-2 – capacités motrices fines (motricité fine : variation de 0,72 ; dextérité manuelle : variation de 1,47), BOT-2, capacités motrices globales (équilibre : 0,57 ; vitesse de course et agilité : 0,59) ; et fatigue (10 points du score total).
Critère d'évaluation primaire : diminution des GAG urinaires
Après 24 semaines de traitement par vestronidase alfa, une réduction hautement significative, rapide et durable de l'excrétion des GAG urinaires (dermatane-sulfate) a été observée avec une variation moyenne en pourcentage, obtenue par la méthode des moindres carrés, (±ET) de -64,82 % (±2,468 %) (p < 0,0001). Les 12 patients ont présenté une réponse, laquelle a été prédéfinie comme étant une diminution ≥ 50 % de l'excrétion des GAG urinaires à au moins une visite pendant les 24 premières semaines de traitement. Par ailleurs, le niveau de réponse sur l'excrétion des GAG urinaires (variation en % à partir de la semaine 0 de l'étude) était similaire dans tous les groupes après le passage au traitement actif. Les diminutions des GAG urinaires (dermatane-sulfate) observées dans le cadre de l'étude 301 ont persisté lorsque les patients (n = 12) ont été inclus dans l'étude d'extension 202 et ont reçu du vestronidase alfa pendant maximum 3,6 ans entre les 2 études. La diminution de l'excrétion des GAG urinaires (dermatane-sulfate) a été atteinte avec une variation moyenne en pourcentage, obtenue par la méthode des moindres carrés (ET) de -62 % (4,9 %) à la semaine 0 de l'étude 202 et de -58 % (7,2 %) à la semaine 48 (n = 10). Chez les patients ayant continué après la semaine 48 de l'étude 202, la diminution moyenne en pourcentage des GAG urinaires (dermatane-sulfate) était supérieure à 70 % lors de toutes les visites d'évaluation suivantes jusqu'à la semaine 144 de
l'étude 202 (n = 4).
Principal critère d'évaluation secondaire : Indice MDRI (Multi-Domain Clinical Responder Index) et test de marche de six minutes (6MWT)
Pour les critères d'évaluation cliniques (secondaires), des réponses favorables au traitement ont été observées dans l'étude 301, mais pas chez tous les patients. Après 24 semaines de traitement par vestronidase alfa, les résultats d'ensemble MDRI, analyses prédéfinies et post-hoc (six domaines MDRI plus la fatigue), étaient positifs et ont révélé une amélioration pour les domaines à
+0,5 (p = 0,0527) et les domaines à +0,8 (p = 0,0433) notamment la fatigue, respectivement (test t). Pour les patients traités dans l'étude 202, une amélioration moyenne (ET) de l'ensemble MDRI a été observée à la semaine 24 (+0,7 [1,01] domaine) et à la semaine 48 (+0,9 [1,30] domaine).
Pour le 6MWT, la distance augmentait entre la référence et la semaine 24 du traitement dans
l'étude 301 d'une valeur, obtenue par la méthode des moindres carrés, (±ET) de 20,8 m (±16,75 m) chez 9 patients qui ont pu réaliser l'évaluation de référence et lors d'au moins une visite après la visite initiale. Six patients avaient des résultats du 6MWT à la semaine 24 de traitement. Trois d'entre eux
(50 %) avaient atteint la différence minimale importante prédéfinie à la semaine 24 de traitement et avaient durablement amélioré leur distance de marche de 65 m, 80 m et 83 m. Pour les patients traités dans l'étude 202, 8 patients ont réalisé le 6MWT à la semaine 48. Des résultats durables au 6MWT ont été observés avec une distance moyenne de 308,4 m (plage : 80-556), avec une augmentation moyenne (ET) de 19,0 m (16,4 m) par rapport à la visite initiale de l'étude 301.
Autres études
L'étude UX003-CL201 (désignée étude 201) était une étude ouverte de recherche de dose, à un bras, portant sur trois patients atteints de MPS VII âgés de 5 à 25 ans. Après 120 semaines d'exposition à la vestronidase alfa, un patient a présenté une amélioration de la capacité vitale forcée (CVF en % de la valeur théorique) de 21 % par rapport à l'entrée dans l'étude lors du test de la fonction pulmonaire, ainsi qu'une amélioration de 105 mètres au test 6MWT. Deux autres patients atteints d'une hépatosplénomégalie à l'entrée dans l'étude ont présenté une réduction du volume du foie (24 % et 53 %) et du volume de la rate (28 % et 47 %) après 36 semaines de traitement.
L'étude UX003-CL203 (désignée étude 203) était une étude ouverte non contrôlée, à un bras, portant sur huit patients de moins de cinq ans ayant reçu du vestronidase alfa à la dose de 4 mg/kg toutes les deux semaines pendant 48 semaines de traitement et jusqu'à 240 semaines supplémentaires dans le cadre d'une période d'extension optionnelle. L'étude évaluait la réduction de l'excrétion des GAG urinaires, la rapidité de la croissance et l'hépatosplénomégalie.
Réduction des GAG urinaires
Le traitement par vestronidase alfa a entraîné une réduction significative, rapide et durable
(p < 0,0001) de l'excrétion des GAG urinaires (dermatane-sulfate) avec une variation de la moyenne des moindres carrés (ET) en pourcentage de -60 % (6,6) à la Semaine 4, qui s'est maintenue à -61 % (6,4) à la Semaine 48. Les patients qui participaient à la période d'extension jusqu'à la Semaine 132 ont présenté une réduction supplémentaire des GAG urinaires (dermatane-sulfate).
Croissance
À l'inclusion, les 8 patients présentaient un retard de croissance. Le score Z de la taille debout moyen (ET) s'est amélioré de +0,196 (0,30) à la Semaine 48 par rapport à l'inclusion. Une tendance non significative à l'augmentation de la vitesse de croissance a été observée après le traitement par vestronidase alfa, passant d'un score Z moyen (ET) de -2,59 (1,49) à l'inclusion à -0,392 (2,10) après l'inclusion (p = 0,27).
Hépatomégalie
Chez tous les patients présentant une hépatomégalie évaluée par échographie à l'inclusion (n = 3/8), la taille du foie avait diminué pour atteindre une valeur normale pour leur âge et leur sexe avant la fin de l'étude.
Circonstances exceptionnelles
Ce médicament a été autorisé dans des « circonstances exceptionnelles ». Cela signifie qu'étant donné la rareté de la maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes sur ce médicament.
L'Agence européenne des médicaments vérifiera toute nouvelle information devenue disponible chaque année et ce RCP sera actualisé si nécessaire.