Melphalan 50 mg/10 ml (5 mg/ml) poudre et solvant pour solution injectable

En raison de l'effet myélosuppresseur du melphalan, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Événements thromboemboliques

Une thromboprophylaxie doit être administrée pendant au moins les 5 premiers mois de traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risques sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).

La survenue d'un quelconque évènement thromboembolique impose l'interruption du traitement et l'initiation d'un traitement par anticoagulant standard. Après stabilisation de l'état du patient sous traitement anticoagulant et dès que les complications liées à l'évènement thromboembolique sont sous contrôle, ALKERAN en association avec du lénalidomide et de la prednisone ou de la thalidomide et de la prednisone ou de la dexaméthasone peut être repris à la dose d'origine, en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice-risque. Le patient doit poursuivre le traitement anticoagulant pendant toute la durée du traitement par ALKERAN.

Préparation de la solution d'ALKERAN

La solution pour injection doit être préparée à température ambiante en reconstituant la poudre lyophilisée avec la solution fournie. Si la température est trop basse, la poudre lyophilisée peut ne pas se reconstituer correctement et des particules non dissoutes peuvent être observées.

Les 10 ml de solution sont à ajouter rapidement en une fois, dans le flacon contenant la poudre lyophilisée. Agiter vigoureusement ce dernier sans attendre (au moins 50 secondes) jusqu'à l'obtention d'une solution limpide, sans particules visibles. Chaque flacon de poudre lyophilisée doit être reconstitué individuellement de cette manière. Ajouter la solution trop lentement et attendre de secouer le flacon peut donner lieu à la formation de particules insolubles.

Il faut également noter que l'agitation peut former un nombre important de bulles d'air. Celles-ci peuvent être présentes jusqu'à 2 ou 3 minutes comme la solution est assez visqueuse. Cela peut compliquer l'évaluation de la limpidité de la solution obtenue.

La solution obtenue contient 5 mg/ml de melphalan anhydre à un pH d'environ 6,5.

La solution d'ALKERAN a une stabilité limitée et devra être préparée immédiatement avant utilisation.

La solution reconstituée ne doit pas être utilisée au-delà de 1 heure.

Ne pas congeler ou réfrigérer la solution reconstituée car cela provoque la formation d'un précipité.

Posologie

• Myélome multiple, lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non Hodgkiniens), leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique, adénocarcinome mammaire, adénocarcinome ovarien en intensification thérapeutique.

• Le schéma posologique est le suivant : une dose de 100 à 200 mg/m de surface corporelle (environ 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel). La dose peut être répartie sur deux ou trois jours consécutifs. Une autogreffe de cellules souches du sang est indispensable à partir d'une dose d'environ 140 mg/m.

• Traitement du neuroblastome de l'enfant :

• Pour consolider une réponse obtenue avec le traitement conventionnel, à une dose comprise entre 100 et 240 mg/m de surface corporelle, (parfois répartie en 3 jours consécutifs) avec autogreffe médullaire, la perfusion est utilisée soit seule, soit en association avec une radiothérapie et/ou d'autres produits cytostatiques.

• Chez le sujet âgé :

• Bien que le melphalan soit souvent employé conformément à la posologie conventionnelle chez les patients âgés, il n'existe pas de recommandation posologique pour son utilisation.

• L'expérience acquise sur l'utilisation du melphalan chez les patients âgés est limitée. La pharmacocinétique du melphalan par voie intraveineuse n'a pas mis en lumière de corrélation entre l'âge et l'élimination du melphalan ou avec la demi-vie d'élimination finale du melphalan. L'insuffisance de données disponibles ne permet pas de justifier de recommandations spécifiques quant aux ajustements posologiques pour les patients âgés qui reçoivent du melphalan par voie intraveineuse ; de plus, le peu de données disponibles laissent penser qu'il convient de poursuivre la pratique actuelle des ajustements posologiques reposant sur l'état général du patient gériatrique et le degré de myélosuppression atteint au cours du traitement.

• Patients insuffisants rénaux :

• La posologie doit dans tous les cas être réduite de moitié et ajustée par la suite en fonction de la réponse au traitement (voir rubrique 4.4).

Mode d'administration

• ALKERAN ne doit être administré que par voie intraveineuse.

Un risque d'extravasation est possible avec l'administration d'ALKERAN par voie intraveineuse périphérique.

L'administration sera interrompue immédiatement, en cas d'extravasation.

Il est recommandé d'injecter la solution d'ALKERAN lentement, habituellement dans une voie veineuse centrale.

Pour l'administration de fortes doses l'injection directe par voie centrale est recommandée.

La solution d'ALKERAN peut être aussi administrée diluée dans une poche de perfusion si l'administration directe n'est pas possible.

La solution doit être diluée uniquement dans du chlorure de sodium à 0,9 % (m/v) et l'administration doit être terminée dans les 1 h 30 suivant la reconstitution.

Il est recommandé de faire passer la perfusion à une température ambiante proche de 25°C.

En cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation visible dans la solution diluée, la préparation devra être jetée.

La solution d'ALKERAN a une stabilité réduite lorsqu'elle est diluée dans un soluté de perfusion et le taux de dégradation augmente rapidement avec l'élévation de la température.

Modalités de manipulation

<table> <tbody><tr> <td> La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Voir également la rubrique 6.6. </td> </tr> </tbody></table>

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

Contraception chez les hommes et chez les femmes

En raison de la génotoxicité du melphalan (voir rubrique 5.3), les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et éviter de devenir enceintes au cours du traitement par ALKERAN et pendant 6 mois après la fin du traitement.

Pour les mêmes raisons, les hommes ayant une partenaire en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives efficaces et être informés de ne pas concevoir d'enfant au cours du traitement par ALKERAN et pendant 3 mois après la fin du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation du melphalan chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation du melphalan au cours de la grossesse peut induire des malformations congénitales et/ou induire une létalité embryonnaire et fœtale.

L'utilisation d'ALKERAN devra être évitée autant que possible durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le fœtus.

Allaitement

L'allaitement est déconseillé en cours de traitement.

Fertilité

Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femme pré-ménopausée, ce qui engendre une aménorrhée chez un grand nombre de patientes.

Diverses études menées sur l'animal ont démontré que le melphalan peut avoir un effet indésirable sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3). Par conséquent, il est possible que le melphalan puisse causer une stérilité temporaire ou permanente chez les patients de sexe masculin. Par conséquent, il est conseillé aux hommes de consulter pour un conseil génétique avant d'initier un traitement par ALKERAN. Une conservation d'échantillons de sperme pourrait être envisagée.