Melphalan (chlorhydrate) 50 mg/10 ml (5 mg/ml) poudre et solvant pour solution injectable/pour perfusion

Le traitement par melphalan doit être supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des thérapies anticancéreuses.

Informations générales

Le melphalan est destiné à une utilisation soit en intraveineuse, soit en perfusion artérielle régionale. Le melphalan ne peut être administré sans autogreffe de cellules souches hématopoïétiques à des doses supérieures à 140 mg/m.

Posologie

Myélome multiple

Dose classique

Le melphalan est administré seul sur une base intermittente ou en association avec d'autres médicaments cytotoxiques. L'administration de prednisone a également été incluse dans de nombreux traitements.

En monothérapie, une posologie typique de melphalan en intraveineuse est de 0,4 mg/kg de poids corporel (16 mg/m de surface corporelle) répétée à des intervalles appropriés (par ex. une fois toutes les 4 semaines), à condition qu'il y ait eu un rétablissement de la numération globulaire du sang périphérique au cours de cette période.

Forte dose

Les traitements à forte dose utilisent généralement des doses en intraveineuse uniques entre 100 et 200 mg/m de surface corporelle (approximativement 2,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel), mais une greffe de cellules souches hématopoïétiques est essentielle en cas d'administration de doses supérieures à 140 mg/m de surface corporelle.

Adénocarcinome ovarien

En monothérapie et en intraveineuse, une dose de 1 mg/kg de poids corporel (approximativement 40 mg/m de surface corporelle) administrée à des intervalles de 4 semaines est souvent été utilisée.

En association avec d'autres médicaments cytotoxiques, des doses intraveineuses de 0,3 à 0,4 mg/kg de poids corporel (12 à 16 mg/m de surface corporelle) sont utilisées à des intervalles de 4 à 6 semaines.

Neuroblastome avancé

Des doses comprises entre 100 et 240 mg/m de surface corporelle (parfois réparties de façon égale sur 3 jours consécutifs), assorties d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques, sont utilisées seules ou en association avec une radiothérapie et/ou d'autres médicaments cytotoxiques.

Mélanome malin

Une perfusion hyperthermique régionale de melphalan est utilisée comme adjuvant en cas de chirurgie pour un mélanome malin au stade précoce et comme traitement palliatif pour une maladie avancée, mais localisée. Pour des informations détaillées sur la technique de perfusion et le dosage appliqué, il convient de consulter la littérature scientifique. L'intervalle posologique usuel pour les perfusions effectuées dans les membres supérieurs est de 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel, et pour les perfusions dans les membres inférieurs de 0,8 à 1,5 mg/kg de poids corporel.

Sarcome des tissus mous

Une perfusion hyperthermique régionale de melphalan est utilisée pour la gestion de tous les stades de sarcome des tissus mous localisé, habituellement en association avec la chirurgie. L'intervalle posologique typique pour les perfusions effectuées dans les membres supérieurs est de 0,6 à 1,0 mg/kg de poids corporel, et pour les perfusions dans les membres inférieurs de 1 à 1,4 mg/kg de poids corporel.

Populations particulières

Population pédiatrique

Le melphalan, à des doses classiques, n'est que rarement indiqué chez les enfants et des lignes directrices posologiques ne peuvent être formulées.

Le melphalan à haute dose, en association avec une greffe de cellules souches hématopoïétiques, est utilisé pour le neuroblastome chez l'enfant et des lignes directrices posologiques basées sur la surface corporelle peuvent être utilisées.

Personnes âgées

Bien que le melphalan soit fréquemment utilisé à une dose classique chez les personnes âgées, il n'existe aucune information spécifique disponible sur son administration dans ce sous-groupe de patients. L'expérience relative à l'utilisation de fortes doses de melphalan chez les patients âgés est limitée. Il convient donc de garantir un état des performances et un fonctionnement organique adéquats avant d'utiliser de fortes doses de melphalan chez les patients âgés.

Patients insuffisants rénaux

La clairance du melphalan, bien que variable, peut être réduite en cas d'insuffisance rénale.

Les données de pharmacocinétique actuellement disponibles ne justifient pas une recommandation absolue de réduction posologique à l'administration de melphalan chez les insuffisants rénaux. Toutefois, par prudence, une diminution de la posologie initiale peut être envisagée jusqu'à ce que la tolérance au traitement soit établie.

Lorsque le melphalan est utilisé à une posologie intraveineuse classique (8-40 mg/m de surface corporelle), il est recommandé de réduire la dose initiale de moitié et de déterminer le dosage ultérieur en fonction du degré de suppression hématologique.

Pour de fortes doses de melphalan en intraveineuse (100 à 240 mg/m de surface corporelle), la nécessité d'une réduction des doses dépend du degré de l'insuffisance rénale, qu'il y ait greffe de cellules souches hématopoïétiques ou non, et des besoins thérapeutiques. Comme référence, pour le traitement par melphalan à fortes doses sans greffe de cellules souches hématopoïétiques chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 mL/min.), une réduction de moitié de la dose est habituelle.

Une forte dose de melphalan, assortie d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques, est appliquée avec succès même chez les patients dialysés présentant une insuffisance rénale en stade terminal. Pour davantage de détails, il convient de consulter la littérature pertinente.

Événement thromboembolique

Une thromboprophylaxie doit être administrée au moins pendant les 5 premiers mois du traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de thrombose supplémentaires. La décision de mettre en place des mesures prophylactiques antithrombotiques doit être prise après une évaluation minutieuse des facteurs de risque sous-jacents de chaque patient (voir rubriques 4.4 et 4.8).

La survenue d'un quelconque événement thromboembolique impose l'interruption du traitement et l'initiation d'un traitement par anticoagulant standard. Après stabilisation de l'état du patient sous traitement par anticoagulant et dès que les complications liées à l'événement thromboembolique sont sous contrôle, le melphalan en association avec le lénalidomide et la prednisone ou le thalidomide et la prednisone ou la dexaméthasone peut être recommencé à la dose initiale en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque. Le patient doit poursuivre le traitement par anticoagulant tout au long du traitement par melphalan.

Mode d'administration

Pour une administration en intraveineuse, il est recommandé d'administrer le melphalan en l'injectant lentement dans une solution pour perfusion à débit rapide par le biais d'un port d'injection nettoyé. Si l'injection directe dans une perfusion à débit rapide n'est pas appropriée, le melphalan peut être administré dilué dans une poche à perfusion.

Il convient d'être vigilant pour éviter toute extravasation de melphalan et au cas où l'administration intraveineuse directe s'avérerait difficile, on envisagera l'emploi d'un cathéter veineux central.

Si une forte dose de melphalan est administrée avec ou sans greffe autologue de moelle osseuse, une administration par le biais d'un cathéter veineux central est recommandée. Étant donné les dangers éventuels et le niveau de soins de soutien requis (voir rubrique 4.4), l'administration de fortes doses de melphalan doit être limitée à des centres spécialisés, disposant des équipements appropriés, et être uniquement réalisée par des cliniciens expérimentés.

Pour une perfusion artérielle régionale, il convient de consulter la littérature pour une méthodologie détaillée.

Pendant l'administration intraveineuse, protéger le patient d'un contact externe avec le melphalan solution pour injection/perfusion (voir rubrique 4.4).

Injection/perfusion

Pour des instructions relatives à la reconstitution et, si applicable, à la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Après reconstitution, le médicament doit présenter l'aspect d'une solution limpide, voir section 6.6.

Contraception des hommes et des femmes en âge de procréer

Comme pour tout traitement cytotoxique, les patients masculins et féminins qui prennent MELPHALAN SUN doivent utiliser des moyens contraceptifs efficaces et fiables jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement. L'utilisation de contraceptifs hormonaux doit être évitée dans le cancer ovarien.

Grossesse

Les données sur l'utilisation du melphalan chez la femme enceinte sont limitées voire inexistantes. Des études menées chez les animaux ont mis en évidence des effets toxiques sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque chez l'être humain est inconnu, mais en raison des propriétés mutagènes et de la similarité structurelle du melphalan avec des composés tératogènes connus, il est possible que le melphalan puisse induire des malformations congénitales chez les enfants des patients traités. Le melphalan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la patiente requiert un traitement par melphalan.

Allaitement

On ignore si le melphalan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. En raison de ses propriétés mutagènes, MELPHALAN SUN est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le melphalan induit une dépression de la fonction ovarienne chez la femme préménopausée, induisant ainsi une aménorrhée chez un grand nombre de patientes.

Diverses études menées chez les animaux ont démontré que le melphalan peut présenter des effets indésirables sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3). Il se peut dès lors que le melphalan puisse avoir des effets indésirables temporaires ou permanents sur la fertilité masculine. Il est recommandé que les hommes qui suivent un traitement par melphalan ne conçoivent pas d'enfant pendant leur traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement. La cryopréservation de sperme avant le traitement est recommandée.