Mavacamten 2,5 mg gélule

Classe pharmacothérapeutique : médicaments en cardiologie, autres préparations cardiaques, Code ATC : C01EB24
Mécanisme d'action
Le mavacamten est un inhibiteur sélectif, allostérique et réversible de la myosine cardiaque. Le mavacamten module le nombre de têtes de myosine qui peuvent entrer dans un état générateur d'énergie, réduisant ainsi (ou, dans le cas de la CMH, normalisant) la probabilité de formation de ponts croisés systoliques et diastoliques résiduels générateurs de force. Le mavacamten fait également évoluer la population globale de têtes de myosine dans un état super relaxé, économe en énergie, mais dans lequel elles restent mobilisables. La formation excessive de ponts croisés et le dérèglement de l'état super relaxé de la myosine sont des caractéristiques mécanistiques de la CMH, qui peuvent entraîner une hypercontractilité, une relaxation altérée, une consommation d'énergie excessive et une contrainte sur la paroi myocardique. Chez les patients atteints d'une CMH, l'inhibition de la myosine cardiaque par le mavacamten normalise la contractilité, réduit l'obstruction dynamique de la chambre de chasse du ventricule gauche (CCVG) et améliore les pressions de remplissage cardiaque.
Effets pharmacodynamiques
FEVG
Dans l'étude EXPLORER-HCM, la FEVG moyenne (écart-type) au repos était de 74 % (6) à l'inclusion pour les deux groupes de traitement, les diminutions de la variation absolue moyenne de la FEVG par rapport à l'inclusion étaient de -4 % (IC à 95 % : -5,3, -2,5) pour le groupe mavacamten et de 0 % (IC à 95 % : -1,2, 1,0) pour le groupe placebo, pendant la période de traitement de
30 semaines. À la semaine 38, la FEVG moyenne après une interruption du traitement par mavacamten de 8 semaines, était similaire à la FEVG moyenne à l'inclusion pour les deux groupes de traitement.
Obstruction CCVG
Dans l'étude EXPLORER-HCM, les patients ont obtenu des diminutions du gradient CCVG moyen au repos et provoqué (Valsalva) à la semaine 4, qui se sont maintenues tout au long de la durée de l'étude de 30 semaines. À la semaine 30, les variations moyennes des gradients CCVG au repos et avec manœuvre de Valsalva par rapport à l'inclusion étaient de -39 (IC à 95 % : -44,0, -33,2) mmHg et -49 (IC à 95 % : -55,4, -43,0) mmHg, respectivement, pour le groupe mavacamten et -6 (IC à 95 % : -10,5, -0,5) mmHg et -12 (IC à 95 % : -17,6, -6,6) mmHg, respectivement, pour le groupe placebo. À la semaine 38, après 8 semaines d'arrêt du mavacamten, la FEVG et les gradients CCVG moyens étaient similaires aux valeurs à l'inclusion pour les deux groupes de traitement.
Électrophysiologie cardiaque
Dans la CMH, l'intervalle QT peut être prolongé intrinsèquement par la maladie sous-jacente, en association avec la stimulation ventriculaire, ou en association avec des médicaments susceptibles
d'allonger l'intervalle QT, couramment utilisés dans la population atteinte de CMH. Une analyse exposition/réponse portant sur l'ensemble des études cliniques réalisées auprès de patients atteints de CMH a mis en évidence un raccourcissement de l'intervalle QTcF avec le mavacamten dépendant de la concentration. La variation moyenne corrigée par le placebo par rapport à l'inclusion chez les patients atteints d'une CMHo était de -8,7 ms (limite supérieure et inférieure de l'IC à 90 % -6,7 ms et -10,8 ms, respectivement) à la C_max médiane à l'état d'équilibre de 452 ng/mL. Les patients qui présentaient les intervalles QTcF initiaux les plus longs avaient tendance à enregistrer le plus grand raccourcissement.
Conformément aux résultats non cliniques obtenus sur des cœurs normaux, une étude clinique menée chez des sujets sains a révélé que l'exposition prolongée au mavacamten à des niveaux supérieurs aux concentrations thérapeutiques et entraînant une dépression marquée de la fonction systolique, était associée à un allongement de l'intervalle QTc (< 20 ms). Aucune modification aiguë de l'intervalle QTc n'a été observée à des expositions comparables (ou supérieures) après des doses uniques. Les résultats obtenus sur des cœurs normaux sont attribués à une réponse adaptative aux changements mécaniques/fonctionnels cardiaques (dépression mécanique marquée du VG) se produisant en réponse à l'inhibition de la myosine dans les cœurs ayant une physiologie et une contractilité normales du VG.
Efficacité et sécurité cliniques
Étude EXPLORER-HCM
L'efficacité du mavacamten a été évaluée dans une étude de phase III en double aveugle, randomisée, contrôlée versus placebo, en groupes parallèles, multicentrique et internationale, réalisée auprès de 251 patients adultes atteints d'une CMHo de classe NYHA II et III et présentant une FEVG ≥ 55 %, un gradient CCVG maximal ≥ 50 mmHg au repos ou avec provocation au moment du diagnostic de la CMHo, et un gradient CCVG avec manœuvre de Valsalva ≥ 30 mmHg à la sélection. La majorité des patients ont reçu le traitement de fond de la CMH, pour un total de 96 % pour le groupe mavacamten (bêta-bloquants 76 %, inhibiteurs des canaux calciques 20 %) et de 87 % pour le groupe placebo (bêta-bloquants 74 %, inhibiteurs des canaux calciques 13 %).
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir une dose initiale de mavacamten de 5 mg (123 patients) ou un placebo correspondant (128 patients) une fois par jour pendant 30 semaines. La dose était ajustée régulièrement afin d'optimiser la réponse des patients (diminution du
gradient CCVG évalué avec manœuvre de Valsalva) et de maintenir la FEVG ≥ 50 % ; elle était également guidée par les concentrations plasmatiques du mavacamten. Pour les posologies allant de 2,5 mg à 15 mg, un total de 60 patients ont reçu 5 mg et 40 patients ont reçu 10 mg. Pendant l'étude, 3 des 7 patients sous mavacamten ont enregistré une FEVG < 50 % avant la visite à la semaine 30 et ont interrompu temporairement leur traitement ; 2 patients ont redémarré le traitement à la même dose et 1 patient a vu sa dose réduite de 10 mg à 5 mg.
L'attribution des traitements était stratifiée par la classe NYHA (II ou III) initiale, traitement en cours par des bêta-bloquants (oui ou non) et type d'ergomètre (tapis roulant ou bicyclette ergométrique) utilisé pour l'évaluation de la consommation maximale d'oxygène (VO₂ max). Les patients sous bithérapie de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques ou disopyramide ou ranolazine, étaient exclus. Les patients atteints d'un trouble infiltrant ou d'une maladie de surcharge provoquant une hypertrophie cardiaque qui ressemblerait à la CMHo, comme la maladie de Fabry, l'amylose ou le syndrome de Noonan avec hypertrophie du VG, étaient également exclus.
Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales étaient équilibrées entre le groupe mavacamten et le groupe placebo. L'âge moyen était de 59 ans, 54 % (mavacamten) contre 65 % (placebo) étaient de sexe masculin, l'indice de masse corporelle (IMC) moyen était de 30 kg/m², la fréquence cardiaque moyenne de 63 bpm, la pression artérielle moyenne de 128/76 mmHg, et 90 % étaient d'origine caucasienne. À l'inclusion, environ 73 % des sujets randomisés étaient en classe NYHA II et 27 % en classe NYHA III. Le gradient moyen avec manœuvre de Valsalva était de
73 mmHg. Huit pour cent avaient déjà subi une thérapie de réduction septale, 75 % étaient sous bêta-bloquants, 17 % étaient sous inhibiteurs des canaux calciques, 14 % avaient des antécédents de fibrillation atriale, et 23 % étaient porteurs d'un défibrillateur-cardioverteur implantable (23 %). Dans
l'étude EXPLORER-HCM, 85 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 45 patients ont été traités par mavacamten.
Le critère d'évaluation principal comprenait la variation de la capacité physique à la semaine 30, mesurée par la VO₂ max, et les symptômes, mesurés par la classification fonctionnelle NYHA (définis comme une amélioration de la VO₂ max de ≥ 1,5 mL/kg/min et une amélioration de la classe NYHA d'un moins 1 OU une amélioration de la VO₂ max de ≥ 3,0 mL/kg/min et sans aggravation de la classe
NYHA).
Une proportion plus importante de patients traités par mavacamten a atteint les critères d'évaluation principaux et secondaires à la semaine 30 par rapport au placebo (voir tableau 4).
Tableau 4 : Analyse des critères composites principaux et secondaires de
l'étude EXPLORER-HCM

	Mavacamten N = 123	Placebo N = 128
Patients atteignant le critère d'évaluation principal à la semaine 30, n (%)	45 (37 %)	22 (17 %)
Différence entre les traitements (IC à 95 %)	19,4 (8,67, 30,13)
Valeur de p	0,0005
Variation du gradient CCVG maximal post-exercice entre l'inclusion et la semaine 30, mmHg	N = 123	N = 128
Moyenne (écart-type)	-47 (40)	-10 (30)
Différence entre les traitements* (IC à 95 %)	-35 (-43, -28)
Valeur de p	< 0,0001
Variation de la VO2 max entre l'inclusion et la semaine 30, mL/kg/min	N = 123	N = 128
Moyenne (écart-type)	1,4 (3)	-0,05 (3)
Différence entre les traitements* (IC à 95 %)	1,4 (0,6, 2)
Valeur de p	< 0,0006
Patients avec amélioration de la classe NYHA ≥ 1 à la semaine 30	N = 123	N = 128
N, (%)	80 (65 %)	40 (31 %)
Différence entre les traitements (IC à 95 %)	34 (22, 45)
Valeur de p	< 0,0001
Variation du score CSS du questionnaire KCCQ-23 entre l'inclusion et la semaine 30†	N = 92	N = 88
Moyenne (écart-type)	14 (14)	4 (14)
Différence entre les traitements* (IC à 95 %)	9 (5, 13)
Valeur de p	< 0,0001
Inclusion	N = 99	N = 97
Moyenne (écart-type)	71 (16)	71 (19)
Variation du score de domaine de l'essoufflement du questionnaire HCMSQ entre l'inclusion et la semaine 30‡	N = 85	N = 86
Moyenne (écart-type)	-2,8 (2,7)	-0,9 (2,4)
Différence entre les traitements* (IC à 95 %)	-1,8 (-2,4, -1,2)
	Mavacamten N = 123	Placebo N = 128
Valeur de p	< 0,0001
Inclusion	N = 108	N = 109
Moyenne (écart-type)	4,9 (2,5)	4,5 (3,2)

* Différence des moindres carrés
† Score CSS du questionnaire KCCQ-23 = score clinique global du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23. Le score CSS du questionnaire KCCQ-23 est dérivé du score total des symptômes (TSS) et du score des restrictions physiques (RP) du questionnaire KCCQ-23. Le score CSS varie de 0 à 100, les scores les plus élevés représentant un meilleur état de santé. Un effet significatif du traitement sur le score CSS du questionnaire KCCQ-23 favorisant le mavacamten a d'abord été observé à la semaine 6 et s'est stabilisé jusqu'à la semaine 30.
‡ HCMSQ SoB = Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness of Breath. Le score de domaine de l'essoufflement du questionnaire HCMSQ SoB mesure la fréquence et la sévérité de l'essoufflement. Le score de domaine de l'essoufflement du questionnaire HCMSQ SoB varie de 0 à 18, les scores les plus faibles représentant un essoufflement moins important. Un effet significatif du traitement sur l'essoufflement du questionnaire HCMSQ SoB favorisant le mavacamten a d'abord été observé à la semaine 4 et s'est stabilisé jusqu'à la semaine 30.
Une série de caractéristiques démographiques, de caractéristiques pathologiques initiales et de médicaments concomitants pris à l'inclusion ont été examinés pour leur retentissement sur les résultats. Les résultats de l'analyse principale étaient systématiquement en faveur du mavacamten pour tous les sous-groupes analysés.
Étude VALOR-HCM
L'efficacité du mavacamten a été évaluée dans une étude de phase III de 16 semaines, randomisée, contrôlée versus placebo, menée en double aveugle auprès de 112 patients atteints de CMHo symptomatique qui étaient éligibles à la thérapie de réduction septale (TRS). Les patients atteints de CMHo symptomatique sévère réfractaire au traitement et de classe NYHA III/IV ou NYHA II avec syncope ou quasi-syncope à l'effort ont été inclus dans l'étude. Les patients devaient présenter un gradient CCVG maximal ≥ 50 mmHg au repos ou avec provocation, et une FEVG ≥ 60 %. Les patients devaient avoir été adressés par un professionnel de santé ou avoir fait l'objet d'un examen approfondi dans les 12 derniers mois aux fins de la TRS et ont activement envisagé la programmation de la procédure.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir le traitement par mavacamten ou le placebo une fois par jour. La dose était ajustée régulièrement dans l'intervalle de doses de 2,5 mg à 15 mg afin d'optimiser la réponse du patient.
Les caractéristiques initiales démographiques et relatives à la maladie étaient équilibrées entre le groupe mavacamten et le groupe placebo. L'âge moyen était de 60,3 ans, 51 % étaient de sexe masculin, l'IMC moyen était de 31 kg/m², la fréquence cardiaque moyenne de 64 bpm, la pression artérielle moyenne de 131/74 mmHg, et 89 % étaient d'origine caucasienne. À l'inclusion, environ 7 % des sujets randomisés étaient de classe NYHA II et 92 % étaient de classe NYHA III. 46 % étaient sous monothérapie par bêta-bloquants, 15 % étaient sous monothérapie par inhibiteurs des canaux calciques, 33 % étaient sous bithérapie de bêta-bloquants et d'inhibiteurs des canaux calciques, et 20 % étaient sous disopyramide seul ou en association avec d'autres traitements. Dans l'étude VALOR-HCM, 45 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 24 patients ont été traités par mavacamten.
Le mavacamten s'est montré supérieur au placebo dans la réponse au critère composite principal à la semaine 16 (voir tableau 5). Le critère d'évaluation principal était un critère composite de
la proportion de patients décidant de procéder à une TRS à la semaine 16 ou avant, ou
la proportion de patients demeurant éligibles à la TRS (gradient CCVG ≥ 50 mmHg et classe NYHA III/IV ou classe NYHA II avec syncope ou quasi-syncope à l'effort) à la semaine 16.
Les effets du traitement par mavacamten sur l'obstruction de la CCVG, la capacité fonctionnelle, l'état de santé et les biomarqueurs cardiaques ont été évalués entre l'inclusion et la semaine 16 à partir de la variation post-exercice des paramètres suivants : gradient CCVG, proportion de patients présentant une amélioration de la classe NYHA, score CSS du questionnaire KCCQ-23, NT-proBNP et troponine cardiaque I. Dans l'étude VALOR-HCM, les tests hiérarchiques des critères d'efficacité secondaires ont montré une amélioration significative dans le groupe mavacamten par rapport au groupe placebo (voir tableau 5).
Tableau 5 : Analyse des critères composites principaux et secondaires de
l'étude VALOR-HCM

	Mavacamten N = 56	Placebo N = 56
Patients atteignant le critère composite principal à la semaine 16, n (%)	10 (17,9)	43 (76,8)
Différence entre les traitements (IC à 95 %)	58,9 (44,0 ; 73,9)
Valeur de p	< 0,0001
Décision du patient de procéder à une TRS	2 (3,6)	2 (3,6)
Éligibilité à la TRS selon les critères des recommandations	8 (14,3)	39 (69,6)
Statut de la TRS impossible à évaluer (imputé comme répondant au critère d'évaluation principal)	0 (0,0)	2 (3,6)
Variation du gradient CCVG maximal post-exercice entre l'inclusion et la semaine 16, (mmHg)	N = 55	N = 53
Moyenne (écart-type)	-39,1 (36,5)	-1,8 (28,8)
Différence entre les traitements* (IC à 95 %)	-37,2 (-48,1 ; -26,2)
Valeur de p	< 0,0001
Patients présentant une amélioration de la classe NYHA ≥ 1 à la semaine 16	N = 55	N = 53
N (%)	35 (62,5 %)	12 (21,4 %)
Différence entre les traitements (IC à 95 %)	41,1 (24,5 %, 57,7 %)
Valeur de p	< 0,0001
Variation du score CSS du questionnaire KCCQ-23 entre l'inclusion et la semaine 16†	N = 55	N = 53
Moyenne (écart-type)	10,4 (16,1)	1,8 (12,0)
Différence entre les traitements* (IC à 95 %)	9,5 (4,9 ; 14,0)
Valeur de p	< 0,0001
Inclusion	N = 56	N = 56
Moyenne (écart-type)	69,5 (16,3)	65,6 (19,9)
Variation du NT-proBNP entre l'inclusion et la semaine 16	N = 55	N = 53
Ratio des moyennes géométriques en ng/L	0,35	1,13
Ratio des moyennes géométriques pour le mavacamten/placebo (IC à 95 %)	0,33 (0,27 ; 0,42)
Valeur de p	< 0,0001
Variation de la troponine cardiaque I entre l'inclusion et la semaine 16	N = 55	N = 53
Ratio des moyennes géométriques en ng/L	0,50	1,03
Ratio des moyennes géométriques pour le mavacamten/placebo (IC à 95 %)	0,53 (0,41 ; 0,70)
Valeur de p	< 0,0001

* Différence des moindres carrés.
† Score CSS du questionnaire KCCQ-23 = score clinique global du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-23. Le score CSS du questionnaire KCCQ-23 est dérivé du score total des symptômes (TSS) et du
score des restrictions physiques (RP) du questionnaire KCCQ-23. Le score CSS varie de 0 à 100, les scores les plus élevés représentant un meilleur état de santé.
Dans l'étude VALOR-HCM, le critère d'évaluation secondaire du NT-proBNP à la semaine 16 (voir tableau 5) a montré une diminution durable, à partir de l'inclusion après le traitement par mavacamten par rapport au placebo, similaire à celle observée dans l'étude EXPLORER-HCM à la semaine 30. L'analyse exploratoire de l'indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) et de l'indice de volume atrial gauche (IVAG) a montré des réductions chez les patients traités par mavacamten par rapport au placebo dans les études EXPLORER-HCM et VALOR-HCM.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec CAMZYOS dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de la CMH (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'utilisation pédiatrique).