Maribavir 200 mg comprimé
Posologie
LIVTENCITY doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients ayant reçu une greffe d'organe solide ou de cellules souches hématopoïétiques.
<u>Posologie </u>
La dose recommandée de LIVTENCITY est de 400 mg (deux comprimés de 200 mg) deux fois par jour, soit une dose quotidienne de 800 mg pendant 8 semaines. La durée du traitement peut devoir être individualisée en fonction des caractéristiques cliniques de chaque patient.
<u>Co-administration avec les inducteurs du CYP3A </u>
La co-administration de LIVTENCITY avec les inducteurs puissants du cytochrome P450 3A (CYP3A) comme la rifampicine, la rifabutine ou le millepertuis n'est pas recommandée en raison du risque de diminution de l'efficacité du maribavir.
Si la co-administration de LIVTENCITY avec d'autres inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (par exemple : carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital et phénytoïne) ne peut être évitée, la dose de LIVTENCITY doit être augmentée à 1 200 mg deux fois par jour (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).
<u>Oubli de dose </u>
Il convient d'indiquer aux patients que, s'ils oublient une dose de LIVTENCITY et que la prochaine dose est prévue dans les 3 heures suivantes, ils ne doivent pas prendre la dose oubliée et doivent poursuivre le traitement selon le calendrier habituel. Les patients ne doivent pas doubler leur prochaine dose ni prendre plus que la dose prescrite.
<u>Populations particulières </u>
<i>Patients âgés </i>
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubriques 5.1 et 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucune adaptation posologique de LIVTENCITY n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'administration de LIVTENCITY chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (IRT), y compris les patients sous dialyse, n'a pas été étudiée. Aucune adaptation posologique ne devrait être requise chez les patients sous dialyse en raison de la forte liaison du maribavir aux protéines plasmatiques (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucune adaptation posologique de LIVTENCITY n'est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). L'administration de LIVTENCITY chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) n'a pas été étudiée<b>. </b>On ne sait pas si l'exposition au maribavir est susceptible d'augmenter significativement chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque LIVTENCITY est administré à des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de LIVTENCITY chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Voie orale.
LIVTENCITY est destiné à l'administration orale uniquement, avec ou sans nourriture. Le comprimé pelliculé peut être pris sous la forme d'un comprimé entier, d'un comprimé écrasé ou d'un comprimé écrasé administré par sonde nasogastrique ou orogastrique.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du maribavir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). LIVTENCITY n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Le maribavir ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux stéroïdiens à usage systémique (voir rubrique 4.5).
Allaitement
On ne sait pas si le maribavir ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le
LIVTENCITY.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'homme avec LIVTENCITY. Aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction n'a été noté chez le rat dans une étude combinée de fertilité et de développement embryofœtal, cependant, une diminution de la vitesse linéaire des spermatozoïdes a été observée à des doses ≥ 100 mg/kg/jour (ce qui est estimé à < 1 fois l'exposition humaine à la dose recommandée chez l'homme [DRH]). Il n'y a pas eu d'effets sur les organes reproducteurs chez les mâles ou les femelles dans les études non cliniques effectuées chez le rat et le singe (voir
rubrique 5.3).
Il n'existe pas de données sur l'utilisation du maribavir chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). LIVTENCITY n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Le maribavir ne devrait pas affecter les concentrations plasmatiques des contraceptifs oraux stéroïdiens à usage systémique (voir rubrique 4.5).
Allaitement
On ne sait pas si le maribavir ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le
LIVTENCITY.
Fertilité
Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'homme avec LIVTENCITY. Aucun effet sur la fertilité ou les performances de reproduction n'a été noté chez le rat dans une étude combinée de fertilité et de développement embryofœtal, cependant, une diminution de la vitesse linéaire des spermatozoïdes a été observée à des doses ≥ 100 mg/kg/jour (ce qui est estimé à < 1 fois l'exposition humaine à la dose recommandée chez l'homme [DRH]). Il n'y a pas eu d'effets sur les organes reproducteurs chez les mâles ou les femelles dans les études non cliniques effectuées chez le rat et le singe (voir
rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, antiviraux à action directe, Code ATC : J05AX10.
Mécanisme d'action
Le maribavir est un inhibiteur compétitif de la protéine kinase UL97. L'inhibition de UL97 se produit à la phase de réplication de l'ADN viral, en inhibant la sérine/thréonine kinase UL97 par inhibition compétitive de la liaison de l'ATP au site de liaison de l'ATP de la kinase, sans affecter le processus de maturation des concatémères, abolissant l'action de la phosphotransférase ce qui inhibe la réplication et la maturation de l'ADN du CMV, l'encapsidation de l'ADN du CMV et la sortie nucléaire de l'ADN du CMV.
Activité antivirale
Le maribavir a inhibé la réplication du CMV humain par réduction du rendement viral, hybridation de l'ADN et réduction des plaques dans la lignée cellulaire des fibroblastes pulmonaires humains (MRC-5), des reins embryonnaires humains (HEK) et des fibroblastes de prépuce humain (MRHF). Les valeurs de la CE50 variaient de 0,03 à 2,2 µM selon la lignée cellulaire et le critère d'évaluation de l'essai. L'activité antivirale du maribavir en culture cellulaire a également été évaluée contre des isolats cliniques de CMV. Les valeurs médianes de la CE50 étaient de 0,1 μM (n = 10, intervalle 0,03 à 0,13 μM) et de 0,28 μM (n = 10, intervalle de 0,12 à 0,56 μM) d'après les essais d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques, respectivement. Aucune différence significative des valeurs de la CE50 entre les quatre génotypes de la glycoprotéine B du CMV humain (N = 2, 1, 4 et 1 pour gB1, gB2, gB3 et gB4, respectivement) n'a été observée.
Activité antivirale en association
Lorsque le maribavir a été testé in vitro en association avec d'autres composés antiviraux, un fort antagonisme a été observé avec le ganciclovir.
Aucun antagonisme n'a été observé en association avec le cidofovir, le foscarnet et le letermovir.
Résistance virale
En culture cellulaire
Le maribavir n'affecte pas l'ADN polymérase codée par le gène UL54 qui, lorsqu'elle présente certaines mutations, confère une résistance au ganciclovir/valganciclovir, au foscarnet et/ou au cidofovir. Des mutations conférant une résistance au maribavir ont été identifiées sur le gène UL97 : L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L et
Y617del. Ces mutations confèrent une résistance avec une augmentation de 3,5 fois à > 200 fois des valeurs de la CE50. Les variants du gène UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC et 301311del) n'ont conféré qu'une légère résistance au maribavir (augmentation de la CE50 < 5 fois), tandis que L335P conférait une résistance élevée au maribavir.
Dans les études cliniques
Dans l'étude 202 et l'étude 203 de phase II évaluant le maribavir chez 279 receveurs d'une GCSH ou d'une GOS, les données de génotypage pUL97 post-traitement de 23 des 29 patients qui ont initialement obtenu une clairance de la virémie et qui ont ensuite présenté une infection à CMV récurrente alors qu'ils étaient sous maribavir ont montré que 17 patients présentaient les mutations T409M ou H411Y et 6 patients la mutation C480F. Parmi les 25 patients qui n'ont pas répondu à un traitement par maribavir > 14 jours, 9 présentaient les mutations T409M ou H411Y, et 5 patients la mutation C480F. Un génotypage supplémentaire de pUL27 a été effectué chez 39 patients de l'étude 202 et 43 patients de l'étude 203. La seule substitution d'acides aminés associée à la résistance dans pUL27 qui n'a pas été détectée à l'inclusion de l'étude était G344D. L'analyse phénotypique des recombinants pUL27 et pUL97 a montré que les mutations T409M, H411Y et C480F de pUL97 conféraient une augmentation de 78 fois, 15 fois et 224 fois, respectivement, de la CE50 du maribavir par rapport à la souche sauvage, tandis que la mutation G344D de pUL27 n'a montré aucune différence dans la CE50 du maribavir par rapport à la souche sauvage.
Dans l'étude 303 de phase III évaluant le maribavir chez des patients présentant une résistance phénotypique au valganciclovir/ganciclovir, une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de pUL97 et pUL27 a été réalisée sur 134 séquences appariées provenant de patients traités par le maribavir. Les substitutions de pUL97 apparues sous traitement F342Y (4,5 fois), T409M (78 fois), H411L/N/Y (69, 9 et 12 fois, respectivement) et/ou C480F (224 fois) ont été détectées chez 60 patients et ont été associées à une non-réponse (47 patients étaient en échec thérapeutique et
13 patients étaient en rechute). Un patient présentant la substitution de pUL27 L193F (sensibilité au maribavir réduite de 2,6 fois) à l'inclusion de l'étude n'a pas satisfait au critère d'évaluation principal (clairance de la virémie du CMV à semaine 8). En outre, les mutations multiples suivantes ont été associées à une non-réponse ;: F342Y+T409M+H411N (78 fois), C480F+H411L+H411Y (224 fois), F342Y+H411Y (56 fois), T409M+C480F (224 fois) et H411Y+C480F (224 fois).
Résistance croisée
Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans les études cliniques. Dans l'étude 303 de phase III, 44 patients du groupe maribavir présentaient des substitutions associées à la résistance (SAR) apparues sous traitement par le traitement attribué par l'investigateur (TAI). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou la F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, 1 (4 %) a satisfait au critère d'évaluation principal. Dans l'ensemble, seuls huit parmi ces 44 patients ont satisfait au critère d'évaluation principal.
Les substitutions F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L et Y617del de pUL97 associées à la résistance au vGCV/GCV réduisent la sensibilité au maribavir de > 4,5 fois. Les autres voies de résistance au vGCV/GCV n'ont pas été évaluées pour la résistance croisée avec le maribavir. Les substitutions de l'ADN polymérase pUL54 conférant une résistance au vGCV/GCV, au cidofovir ou au foscarnet sont restées sensibles au maribavir.
Les substitutions de pUL97 F342Y et C480F sont des substitutions associées à la résistance apparue sous traitement par le maribavir qui confèrent une réduction de la sensibilité au vGCV/GCV > 1,5 fois, réduction qui est associée à la résistance phénotypique au vGCV/GCV. La signification clinique de cette résistance croisée avec le vGCV/GCV pour ces substitutions n'a pas été déterminée. Le virus résistant au maribavir est resté sensible au cidofovir et au foscarnet. De plus, aucun rapport ne fait état de substitutions de pUL27 associées à la résistance au maribavir qui auraient été évaluées quant à la
résistance croisée avec le vGCV/GCV, le cidofovir ou le foscarnet. Étant donné l'absence de substitutions associées à la résistance pour ces médicaments dans le gène pUL27, aucune résistance croisée n'est attendue pour les substitutions de pUL27 liées au maribavir.
Efficacité clinique
Une étude de supériorité de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par un traitement actif (étude SHP620-303) a évalué l'efficacité et la sécurité du traitement par LIVTENCITY par rapport au traitement attribué par l'investigateur (TAI) chez 352 receveurs de GCSH et de GOS atteints d'une infection à CMV réfractaire au traitement par le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir, avec ou sans résistance confirmée à un ou plusieurs agents anti-CMV. Une infection à CMV réfractaire a été définie comme l'échec documenté d'obtenir une diminution de > 1 log10 de la concentration d'ADN du CMV dans le sang total ou le plasma après une période de traitement de 14 jours ou plus avec le ganciclovir intraveineux/valganciclovir oral, le foscarnet intraveineux ou le cidofovir intraveineux. Cette définition a été appliquée à l'infection à CMV actuelle et à l'agent anti-CMV le plus récemment administré.
Les patients ont été stratifiés en fonction du type de greffe (GCSH ou GOS) et des concentrations d'ADN du CMV à la sélection, puis randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour ou le TAI (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir) pendant
8 semaines et suivi d'une phase de suivi de 12 semaines.
L'âge moyen des patients de l'étude était de 53 ans et la plupart des patients étaient des hommes (61 %), blancs (76 %) et non hispaniques ou latinos (83 %), avec des distributions similaires dans les deux bras de traitement. Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion sont résumées dans le Tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Résumé des caractéristiques de la maladie de la population de l'étude 303, à l'inclusion.
CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques,
TAI = traitement anti-CMV attribué par l'investigateur, max = maximum, min = minimum, N = nombre de patients,
GOS =greffe d'organe solide.
a L'inclusion a été définie comme la dernière valeur à la date ou avant la date de la première dose du traitement attribué dans le cadre de l'étude, ou la date de la randomisation pour les patients qui n'ont pas reçu le traitement attribué dans le cadre de l'étude.
b Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients de l'ensemble randomisé dans chaque colonne. Agent anti-CMV le plus récent, utilisé pour confirmer les critères d'éligibilité d'infection réfractaire.
c La greffe la plus récente.
d Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients dans la catégorie.
e La charge virale a été définie pour l'analyse à partir des résultats de l'ADN du CMV à l'inclusion par qPCR plasmatique réalisée par le laboratoire central spécialisé, comme élevée (≥ 91 000 UI/mL), intermédiaire (≥ 9 100 et < 91 000 UI/mL) et faible (< 9 100 UI/mL).
f Confirmé par le comité de validation des critères d'évaluation (EAC).
g Les patients pouvaient présenter un syndrome à CMV et une maladie invasive des tissus.
Le principal critère d'efficacité était la clairance confirmée de la virémie à CMV (concentration plasmatique d'ADN du CMV inférieure à la limite inférieure de quantification (< LLOQ ; c'est-à-dire < 137 UI/mL)) à la semaine 8, que l'un ou l'autre des traitements attribués dans le cadre de l'étude ait été interrompu ou non avant la fin des 8 semaines de traitement prévues. Le principal critère d'évaluation secondaire était la clairance de la virémie à CMV et le contrôle des symptômes de
l'infection à CMV à la semaine 8, avec maintien de cet effet du traitement jusqu'à la semaine 16 de l'étude. Le contrôle des symptômes de l'infection à CMV a été défini comme la résolution ou l'amélioration de la maladie invasive des tissus ou du syndrome à CMV pour les patients symptomatiques à l'inclusion, ou l'absence de nouveaux symptômes pour les patients qui étaient asymptomatiques à l'inclusion.
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, LIVTENCITY était supérieur au TAI (56 % contre 24 %, respectivement, p < 0,001). En ce qui concerne le principal critère d'évaluation secondaire, 19 % contre 10 % ont obtenu à la fois la clairance de la virémie à CMV et le contrôle des symptômes de l'infection à CMV dans les groupes LIVTENCITY et TAI, respectivement (p = 0,013) (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Analyse du critère d'efficacité principal et du principal critère d'efficacité secondaire (population randomisée) de l'étude 303
IC = intervalle de confiance ; CMV = cytomégalovirus ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ;
TAI = traitement anti-CMV attribué par l'investigateur ; N = nombre de patients ; GOS = greffe d'organe solide.
a La méthode de la moyenne pondérée de Cochran-Mantel-Haenszel a été utilisée pour la différence des proportions ajustée (maribavir-TAI), l'IC à 95 % correspondant et la valeur p après ajustement selon le type de greffe et la concentration plasmatique d'ADN du CMV à la référence.
b Le contrôle des symptômes de l'infection à CMV a été défini comme la résolution ou l'amélioration de la maladie invasive des tissus ou du syndrome à CMV pour les patients symptomatiques à la référence, ou l'absence de nouveaux symptômes pour les patients qui étaient asymptomatiques à la référence.
L'effet du traitement était homogène selon le type de greffe, le groupe d'âge et la présence d'un syndrome/d'une maladie à CMV à l'inclusion. Cependant, LIVTENCITY était moins efficace pour les patients présentant des concentrations d'ADN du CMV plus élevées (≥ 50 000 UI/mL) et les patients présentant une absence de résistance génotypique (voir Tableau 5).
Tableau 5 : Pourcentage de répondeurs par sous-groupe dans l'étude 303
CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques,
GOS = greffe d'organe solide
Récidive
Le critère d'évaluation secondaire de récidive de la virémie à CMV a été rapporté chez 57 % des patients traités par le maribavir et chez 34 % des patients traités par le TAI. Parmi ceux-ci, 18 % des patients du groupe maribavir ont présenté une récidive de la virémie à CMV pendant le traitement, contre 12 % dans le groupe TAI. La récidive de la virémie à CMV au cours du suivi a été observée chez 39 % des patients du groupe maribavir et chez 22 % des patients du groupe TAI.
Mortalité globale : La mortalité toutes causes confondues a été évaluée pour l'ensemble de la période d'étude. Un pourcentage similaire de patients dans chaque groupe de traitement est décédé au cours de l'essai (LIVTENCITY 11 % [27/235] ; TAI 11 % [13/117]).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LIVTENCITY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'infection à cytomégalovirus (voir rubrique 4.2).
Mécanisme d'action
Le maribavir est un inhibiteur compétitif de la protéine kinase UL97. L'inhibition de UL97 se produit à la phase de réplication de l'ADN viral, en inhibant la sérine/thréonine kinase UL97 par inhibition compétitive de la liaison de l'ATP au site de liaison de l'ATP de la kinase, sans affecter le processus de maturation des concatémères, abolissant l'action de la phosphotransférase ce qui inhibe la réplication et la maturation de l'ADN du CMV, l'encapsidation de l'ADN du CMV et la sortie nucléaire de l'ADN du CMV.
Activité antivirale
Le maribavir a inhibé la réplication du CMV humain par réduction du rendement viral, hybridation de l'ADN et réduction des plaques dans la lignée cellulaire des fibroblastes pulmonaires humains (MRC-5), des reins embryonnaires humains (HEK) et des fibroblastes de prépuce humain (MRHF). Les valeurs de la CE50 variaient de 0,03 à 2,2 µM selon la lignée cellulaire et le critère d'évaluation de l'essai. L'activité antivirale du maribavir en culture cellulaire a également été évaluée contre des isolats cliniques de CMV. Les valeurs médianes de la CE50 étaient de 0,1 μM (n = 10, intervalle 0,03 à 0,13 μM) et de 0,28 μM (n = 10, intervalle de 0,12 à 0,56 μM) d'après les essais d'hybridation de l'ADN et de réduction des plaques, respectivement. Aucune différence significative des valeurs de la CE50 entre les quatre génotypes de la glycoprotéine B du CMV humain (N = 2, 1, 4 et 1 pour gB1, gB2, gB3 et gB4, respectivement) n'a été observée.
Activité antivirale en association
Lorsque le maribavir a été testé in vitro en association avec d'autres composés antiviraux, un fort antagonisme a été observé avec le ganciclovir.
Aucun antagonisme n'a été observé en association avec le cidofovir, le foscarnet et le letermovir.
Résistance virale
En culture cellulaire
Le maribavir n'affecte pas l'ADN polymérase codée par le gène UL54 qui, lorsqu'elle présente certaines mutations, confère une résistance au ganciclovir/valganciclovir, au foscarnet et/ou au cidofovir. Des mutations conférant une résistance au maribavir ont été identifiées sur le gène UL97 : L337M, F342Y, V353A, V356G, L397R, T409M, H411L/N/Y, D456N, V466G C480F, P521L et
Y617del. Ces mutations confèrent une résistance avec une augmentation de 3,5 fois à > 200 fois des valeurs de la CE50. Les variants du gène UL27 (R233S, W362R, W153R, L193F, A269T, V353E, L426F, E22stop, W362stop, 218delC et 301311del) n'ont conféré qu'une légère résistance au maribavir (augmentation de la CE50 < 5 fois), tandis que L335P conférait une résistance élevée au maribavir.
Dans les études cliniques
Dans l'étude 202 et l'étude 203 de phase II évaluant le maribavir chez 279 receveurs d'une GCSH ou d'une GOS, les données de génotypage pUL97 post-traitement de 23 des 29 patients qui ont initialement obtenu une clairance de la virémie et qui ont ensuite présenté une infection à CMV récurrente alors qu'ils étaient sous maribavir ont montré que 17 patients présentaient les mutations T409M ou H411Y et 6 patients la mutation C480F. Parmi les 25 patients qui n'ont pas répondu à un traitement par maribavir > 14 jours, 9 présentaient les mutations T409M ou H411Y, et 5 patients la mutation C480F. Un génotypage supplémentaire de pUL27 a été effectué chez 39 patients de l'étude 202 et 43 patients de l'étude 203. La seule substitution d'acides aminés associée à la résistance dans pUL27 qui n'a pas été détectée à l'inclusion de l'étude était G344D. L'analyse phénotypique des recombinants pUL27 et pUL97 a montré que les mutations T409M, H411Y et C480F de pUL97 conféraient une augmentation de 78 fois, 15 fois et 224 fois, respectivement, de la CE50 du maribavir par rapport à la souche sauvage, tandis que la mutation G344D de pUL27 n'a montré aucune différence dans la CE50 du maribavir par rapport à la souche sauvage.
Dans l'étude 303 de phase III évaluant le maribavir chez des patients présentant une résistance phénotypique au valganciclovir/ganciclovir, une analyse de la séquence d'ADN de l'ensemble des régions codantes de pUL97 et pUL27 a été réalisée sur 134 séquences appariées provenant de patients traités par le maribavir. Les substitutions de pUL97 apparues sous traitement F342Y (4,5 fois), T409M (78 fois), H411L/N/Y (69, 9 et 12 fois, respectivement) et/ou C480F (224 fois) ont été détectées chez 60 patients et ont été associées à une non-réponse (47 patients étaient en échec thérapeutique et
13 patients étaient en rechute). Un patient présentant la substitution de pUL27 L193F (sensibilité au maribavir réduite de 2,6 fois) à l'inclusion de l'étude n'a pas satisfait au critère d'évaluation principal (clairance de la virémie du CMV à semaine 8). En outre, les mutations multiples suivantes ont été associées à une non-réponse ;: F342Y+T409M+H411N (78 fois), C480F+H411L+H411Y (224 fois), F342Y+H411Y (56 fois), T409M+C480F (224 fois) et H411Y+C480F (224 fois).
Résistance croisée
Une résistance croisée a été observée entre le maribavir et le ganciclovir/valganciclovir (vGCV/GCV) en culture cellulaire et dans les études cliniques. Dans l'étude 303 de phase III, 44 patients du groupe maribavir présentaient des substitutions associées à la résistance (SAR) apparues sous traitement par le traitement attribué par l'investigateur (TAI). Parmi ceux-ci, 24 présentaient la SAR C480F ou la F342Y apparues sous traitement, toutes deux ayant une résistance croisée à la fois au ganciclovir/valganciclovir et au maribavir. Parmi ces 24 patients, 1 (4 %) a satisfait au critère d'évaluation principal. Dans l'ensemble, seuls huit parmi ces 44 patients ont satisfait au critère d'évaluation principal.
Les substitutions F342S/Y, K355del, V356G, D456N, V466G, C480R, P521L et Y617del de pUL97 associées à la résistance au vGCV/GCV réduisent la sensibilité au maribavir de > 4,5 fois. Les autres voies de résistance au vGCV/GCV n'ont pas été évaluées pour la résistance croisée avec le maribavir. Les substitutions de l'ADN polymérase pUL54 conférant une résistance au vGCV/GCV, au cidofovir ou au foscarnet sont restées sensibles au maribavir.
Les substitutions de pUL97 F342Y et C480F sont des substitutions associées à la résistance apparue sous traitement par le maribavir qui confèrent une réduction de la sensibilité au vGCV/GCV > 1,5 fois, réduction qui est associée à la résistance phénotypique au vGCV/GCV. La signification clinique de cette résistance croisée avec le vGCV/GCV pour ces substitutions n'a pas été déterminée. Le virus résistant au maribavir est resté sensible au cidofovir et au foscarnet. De plus, aucun rapport ne fait état de substitutions de pUL27 associées à la résistance au maribavir qui auraient été évaluées quant à la
résistance croisée avec le vGCV/GCV, le cidofovir ou le foscarnet. Étant donné l'absence de substitutions associées à la résistance pour ces médicaments dans le gène pUL27, aucune résistance croisée n'est attendue pour les substitutions de pUL27 liées au maribavir.
Efficacité clinique
Une étude de supériorité de phase III, multicentrique, randomisée, en ouvert et contrôlée par un traitement actif (étude SHP620-303) a évalué l'efficacité et la sécurité du traitement par LIVTENCITY par rapport au traitement attribué par l'investigateur (TAI) chez 352 receveurs de GCSH et de GOS atteints d'une infection à CMV réfractaire au traitement par le ganciclovir, le valganciclovir, le foscarnet ou le cidofovir, avec ou sans résistance confirmée à un ou plusieurs agents anti-CMV. Une infection à CMV réfractaire a été définie comme l'échec documenté d'obtenir une diminution de > 1 log10 de la concentration d'ADN du CMV dans le sang total ou le plasma après une période de traitement de 14 jours ou plus avec le ganciclovir intraveineux/valganciclovir oral, le foscarnet intraveineux ou le cidofovir intraveineux. Cette définition a été appliquée à l'infection à CMV actuelle et à l'agent anti-CMV le plus récemment administré.
Les patients ont été stratifiés en fonction du type de greffe (GCSH ou GOS) et des concentrations d'ADN du CMV à la sélection, puis randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour ou le TAI (ganciclovir, valganciclovir, foscarnet ou cidofovir) pendant
8 semaines et suivi d'une phase de suivi de 12 semaines.
L'âge moyen des patients de l'étude était de 53 ans et la plupart des patients étaient des hommes (61 %), blancs (76 %) et non hispaniques ou latinos (83 %), avec des distributions similaires dans les deux bras de traitement. Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion sont résumées dans le Tableau 3 ci-dessous.
Tableau 3 : Résumé des caractéristiques de la maladie de la population de l'étude 303, à l'inclusion.
| Caractéristiquea | TAI (N = 117) |
LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour (N = 235) |
| Traitement par le TAI avant la randomisation, n (%)b | ||
| Ganciclovir/ Valganciclovir | 98 (84) | 204 (87) |
| Foscarnet | 18 (15) | 27 (12) |
| Cidofovir | 1 (1) | 4 (2) |
| Traitement par le TAI après la randomisation, n (%) | ||
| Foscarnet | 47 (41) | N/A |
| Ganciclovir/ Valganciclovir | 56 (48) | N/A |
| Cidofovir | 6 (5) | N/A |
| Foscarnet+ Ganciclovir/Valganciclovir | 7 (6) | N/A |
| Type de greffe, n (%) | ||
| GCSH | 48 (41) | 93 (40) |
| GOSc | 69 (59) | 142 (60) |
| Reind | 32 (46) | 74 (52) |
| Poumond | 22 (32) | 40 (28) |
| Cœurd | 9 (13) | 14 (10) |
| Multipled | 5 (7) | 5 (4) |
| Foied | 1 (1) | 6 (4) |
| Pancréasd | 0 | 2 (1) |
| Intestind | 0 | 1 (1) |
| Catégorie de concentration d'ADN du CMV rapportée par le laboratoire central, n (%)e |
||
| Élevée | 7 (6) | 14 (6) |
| Intermédiaire | 25 (21) | 68 (29) |
| Faible | 85 (73) | 153 (65) |
| Infection à CMV symptomatique à l'inclusionf | ||
| Non | 109 (93) | 214 (91) |
| Ouif | 8 (7) | 21 (9) |
| Syndrome à CMV (GOS uniquement), n (%)d, f, g | 7 (88) | 10 (48) |
| Maladie invasive des tissus, n (%)f, d, g | 1 (13) | 12 (57) |
CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques,
TAI = traitement anti-CMV attribué par l'investigateur, max = maximum, min = minimum, N = nombre de patients,
GOS =greffe d'organe solide.
a L'inclusion a été définie comme la dernière valeur à la date ou avant la date de la première dose du traitement attribué dans le cadre de l'étude, ou la date de la randomisation pour les patients qui n'ont pas reçu le traitement attribué dans le cadre de l'étude.
b Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients de l'ensemble randomisé dans chaque colonne. Agent anti-CMV le plus récent, utilisé pour confirmer les critères d'éligibilité d'infection réfractaire.
c La greffe la plus récente.
d Les pourcentages sont basés sur le nombre de patients dans la catégorie.
e La charge virale a été définie pour l'analyse à partir des résultats de l'ADN du CMV à l'inclusion par qPCR plasmatique réalisée par le laboratoire central spécialisé, comme élevée (≥ 91 000 UI/mL), intermédiaire (≥ 9 100 et < 91 000 UI/mL) et faible (< 9 100 UI/mL).
f Confirmé par le comité de validation des critères d'évaluation (EAC).
g Les patients pouvaient présenter un syndrome à CMV et une maladie invasive des tissus.
Le principal critère d'efficacité était la clairance confirmée de la virémie à CMV (concentration plasmatique d'ADN du CMV inférieure à la limite inférieure de quantification (< LLOQ ; c'est-à-dire < 137 UI/mL)) à la semaine 8, que l'un ou l'autre des traitements attribués dans le cadre de l'étude ait été interrompu ou non avant la fin des 8 semaines de traitement prévues. Le principal critère d'évaluation secondaire était la clairance de la virémie à CMV et le contrôle des symptômes de
l'infection à CMV à la semaine 8, avec maintien de cet effet du traitement jusqu'à la semaine 16 de l'étude. Le contrôle des symptômes de l'infection à CMV a été défini comme la résolution ou l'amélioration de la maladie invasive des tissus ou du syndrome à CMV pour les patients symptomatiques à l'inclusion, ou l'absence de nouveaux symptômes pour les patients qui étaient asymptomatiques à l'inclusion.
En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, LIVTENCITY était supérieur au TAI (56 % contre 24 %, respectivement, p < 0,001). En ce qui concerne le principal critère d'évaluation secondaire, 19 % contre 10 % ont obtenu à la fois la clairance de la virémie à CMV et le contrôle des symptômes de l'infection à CMV dans les groupes LIVTENCITY et TAI, respectivement (p = 0,013) (voir Tableau 4).
Tableau 4 : Analyse du critère d'efficacité principal et du principal critère d'efficacité secondaire (population randomisée) de l'étude 303
| TAI (N = 117) n (%) |
LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour (N = 235) n (%) |
|
| Critère d'évaluation principal : Clairance de la virémie à CMV à la semaine 8 | ||
| Total | ||
| Répondeurs | 28 (24) | 131 (56) |
| Différence ajustée de la proportion de répondeurs (IC à 95 %)a | 32,8 (22,8 ; 42,7) | |
| valeur p : ajustéea | < 0,001 | |
| Principal critère d'évaluation secondaire : Clairance de la virémie à CMV et contrôle des symptômes de l'infection à CMVb à la semaine 8, avec maintien jusqu'à la semaine 16b |
||
| Total | ||
| Répondeurs | 12 (10) | 44 (19) |
| Différence ajustée de la proportion de répondeurs (IC à 95 %)a | 9,45 (2,0 ; 16,9) | |
| valeur p : ajustéea | 0,013 | |
IC = intervalle de confiance ; CMV = cytomégalovirus ; GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques ;
TAI = traitement anti-CMV attribué par l'investigateur ; N = nombre de patients ; GOS = greffe d'organe solide.
a La méthode de la moyenne pondérée de Cochran-Mantel-Haenszel a été utilisée pour la différence des proportions ajustée (maribavir-TAI), l'IC à 95 % correspondant et la valeur p après ajustement selon le type de greffe et la concentration plasmatique d'ADN du CMV à la référence.
b Le contrôle des symptômes de l'infection à CMV a été défini comme la résolution ou l'amélioration de la maladie invasive des tissus ou du syndrome à CMV pour les patients symptomatiques à la référence, ou l'absence de nouveaux symptômes pour les patients qui étaient asymptomatiques à la référence.
L'effet du traitement était homogène selon le type de greffe, le groupe d'âge et la présence d'un syndrome/d'une maladie à CMV à l'inclusion. Cependant, LIVTENCITY était moins efficace pour les patients présentant des concentrations d'ADN du CMV plus élevées (≥ 50 000 UI/mL) et les patients présentant une absence de résistance génotypique (voir Tableau 5).
Tableau 5 : Pourcentage de répondeurs par sous-groupe dans l'étude 303
| TAI (N = 117) |
LIVTENCITY 400 mg deux fois par jour (N = 235) |
|||
| n/N | % | n/N | % | |
| Type de greffe | ||||
| GOS | 18/69 | 26 | 79/142 | 56 |
| GCSH | 10/48 | 21 | 52/93 | 56 |
| Charge virale d'ADN du CMV à l'inclusion | ||||
| Basse | 21/85 | 25 | 95/153 | 62 |
| Intermédiaire/élevée | 7/32 | 22 | 36/82 | 44 |
| Résistance génotypique à d'autres agents anti-CMV | ||||
| Oui | 14/69 | 20 | 76/121 | 63 |
| Non | 11/34 | 32 | 42/96 | 44 |
| Syndrome/maladie à CMV à l'inclusion | ||||
| Oui | 1/8 | 13 | 10/21 | 48 |
| Non | 27/109 | 25 | 121/214 | 57 |
| Groupe d'âge | ||||
| 18 à 44 ans | 8/32 | 25 | 28/55 | 51 |
| 45 à 64 ans | 19/69 | 28 | 71/126 | 56 |
| ≥ 65 ans | 1/16 | 6 | 32/54 | 59 |
CMV = cytomégalovirus, ADN = acide désoxyribonucléique, GCSH = greffe de cellules souches hématopoïétiques,
GOS = greffe d'organe solide
Récidive
Le critère d'évaluation secondaire de récidive de la virémie à CMV a été rapporté chez 57 % des patients traités par le maribavir et chez 34 % des patients traités par le TAI. Parmi ceux-ci, 18 % des patients du groupe maribavir ont présenté une récidive de la virémie à CMV pendant le traitement, contre 12 % dans le groupe TAI. La récidive de la virémie à CMV au cours du suivi a été observée chez 39 % des patients du groupe maribavir et chez 22 % des patients du groupe TAI.
Mortalité globale : La mortalité toutes causes confondues a été évaluée pour l'ensemble de la période d'étude. Un pourcentage similaire de patients dans chaque groupe de traitement est décédé au cours de l'essai (LIVTENCITY 11 % [27/235] ; TAI 11 % [13/117]).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec LIVTENCITY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement de l'infection à cytomégalovirus (voir rubrique 4.2).
Source : EMA
Effets indésirables
agueusie
diarrhée
dysgueusie
désordre du goût
fatigue
hypogueusie
nausée
vomissement
Source : ANSM
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