Maralixibat (chlorure) 9,5 mg/ml solution buvable

Classe pharmacothérapeutique : traitement de la bile et du foie, autres médicaments pour le traitement de la bile, Code ATC : A05AX04
Mécanisme d’action
Le maralixibat est un inhibiteur sélectif, puissant et réversible du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT), faisant l’objet d’une absorption minime.
Le maralixibat agit localement, dans la section distale de l’iléon, en réduisant la recapture des acides biliaires et en augmentant la clairance des acides biliaires par le biais du côlon, diminuant ainsi la concentration des acides biliaires dans le sérum.
Efficacité et sécurité cliniques
L’efficacité du maralixibat chez les patients atteints du syndrome d’Alagille a été évaluée dans une étude de 48 semaines comprenant une période d’introduction de la substance active en ouvert sur 18 semaines, une période de retrait de traitement randomisé en double aveugle sur 4 semaines et une période d’extension en ouvert à long terme.
Trente-et-un (31) patients atteints du syndrome d’Alagille et présentant une cholestase et un prurit ont été inclus, parmi lesquels 90,3 % recevaient au moins un médicament pour le traitement du prurit lors de leur entrée dans l’étude (traitement par la rifampicine et par l’acide ursodésoxycholique chez 74,2 % et 80,6 % des patients, respectivement). L’utilisation concomitante de ces médicaments était autorisée pendant l’étude, mais les ajustements posologiques étaient interdits au cours des 22 premières semaines. Tous les patients présentaient un syndrome d’Alagille dû à la mutation JAGGED1.
Les critères d’exclusion comprenaient l’interruption chirurgicale du cycle entéro-hépatique, les antécédents ou la présence actuelle de toute affection connue pour interférer avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion des médicaments, y compris le métabolisme des sels biliaires dans l’intestin, et la diarrhée chronique nécessitant une réhydratation intraveineuse ou une intervention nutritionnelle.
Après une période initiale d’escalade de dose de 5 semaines, les patients ont reçu un traitement en ouvert par le maralixibat à la dose de 380 microgrammes/kg une fois par jour pendant 13 semaines ; deux patients ont arrêté le traitement au cours de ces 18 premières semaines d’introduction du traitement en ouvert. Les 29 patients ayant terminé la phase d’introduction en ouvert ont ensuite été randomisés en vue de poursuivre le traitement par le maralixibat ou de recevoir le placebo correspondant (n = 16 pour le placebo, n = 13 pour le maralixibat) pendant les 4 semaines de la période de retrait de traitement randomisé en double aveugle (semaines 19-22). Ces 29 patients sont tous allés au terme de la période de retrait de traitement randomisé en aveugle ; tous les patients ont ensuite reçu le maralixibat en ouvert à la dose de 380 microgrammes/kg une fois par jour jusqu’à la semaine 48. Pour les patients qui recevaient précédemment le placebo, une escalade de dose a alors été réalisée suivant le même schéma que lors de la période initiale.
L’âge médian des patients randomisés était de 5 ans (intervalle : 1 à 15 ans) et 66 % étaient de sexe masculin. À l’inclusion, les valeurs moyennes (écart type [ET]) des paramètres du bilan hépatique étaient les suivantes : taux d’acides biliaires sériques (ABs) 280 (213) µmol/L, aspartate aminotransférase (ASAT) 158 (68) U/L, alanine aminotransférase (ALAT) 179 (112) U/L, gamma glutamyl-transférase (GGT) 498 (399) U/L et bilirubine totale (BT) 5,6 (5,4) mg/dL.
Taux d’acides biliaires sériques (ABs) Par rapport à l’inclusion, une réduction moyenne (ET) statistiquement significative du taux d’ABs a été observée, à hauteur de 88 (120) et 96 (166,6) μmol/L respectivement aux semaines 18 et 48, lorsque les patients recevaient le maralixibat. À l’issue de la période contrôlée contre placebo, une différence statistiquement significative de moyenne des moindres carrés (ES) a été mise en évidence entre les groupes maralixibat et placebo s’agissant de l’évolution du taux d’ABs entre la semaine 18 et la semaine 22 (‑114 [48,0] µmol/L ; p = 0,025). Lorsque le groupe placebo a repris le traitement par le maralixibat, à l’issue de la période de retrait de traitement, les taux d’ABs sont redescendus au niveau précédemment observé sous traitement par le maralixibat (voir la figure 1).
Figure 1 : Évolution moyenne (± ES) du taux d’ABs sur 48 semaines par rapport à l’inclusion, chez l’ensemble des patients
Phase de sevrage contrôlée contre placebo Évolution moyenne (ES) des taux
MRX contre PBO, d’ABs par rapport à l’inclusion
semaines 18 à 22, p = 0,0254 (µmol/L)
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
Semaine Incl. N
Évolution par rapport à l’inclusion, ** p < 0,01,  p < 0,001
MRX = maralixibat ; PBO = placebo ; ES = erreur standard ; Incl. = inclusion
Prurit La sévérité du prurit a été évaluée au sein de la population globale (n = 31) et mesurée d’après le score ItchRO(Obs) (Itch Reported Outcome Observer). Le score ItchRO est établi par les aidants sur une échelle validée allant de 0 à 4 (0 = aucun ; 4 = très sévère) et il a été montré que des modifications ≥ 1,0 sont cliniquement significatives. L’évolution de la sévérité du prurit chez les participants traités par le maralixibat par comparaison avec ceux traités par le placebo pendant la période de retrait de traitement randomisé, ainsi que son évolution entre l’inclusion et les semaines 18 et 48 ont été mesurées. Le score ItchRO(Obs) moyen à l’inclusion était de 2,9.
Chez les patients ayant reçu le maralixibat, une évolution cliniquement significative et des réductions statistiquement significatives du score ItchRO(Obs) ont été observées par rapport à l’inclusion, à savoir ‑1,7 et ‑1,6 points, respectivement, à la semaine 18 et à la semaine 48.
Pendant la période de retrait de traitement randomisé contrôlé contre placebo, la réduction du prurit s’est maintenue chez les patients traités par le maralixibat, tandis que les scores de prurit sont revenus à leur niveau initial chez les patients du groupe placebo. La différence de moyenne des moindres carrés (ES) entre les groupes maralixibat et placebo s’agissant de l’évolution du prurit entre les semaines 18 et 22 (‑1,5 [0,3] ; IC à 95 % : ‑2,1 à ‑0,8 ; p < 0,0001 ; voir la figure 2) a été statistiquement significative. Après reprise du traitement par maralixibat, le score de prurit des patients du groupe placebo s’est à nouveau amélioré lors de la semaine 28. Chez les patients traités par le maralixibat, la réduction du prurit s’est maintenue jusqu’à la semaine 48.
Figure 2 : Évolution de la moyenne hebdomadaire du score de sévérité ItchRO(Obs) mesuré le matin par rapport à l’inclusion, sur 48 semaines, en fonction du groupe de randomisation, chez l’ensemble des patients Phase de sevrage contrôlée contre placebo
MRX contre PBO, score ItchRO(Obs) par rapport à
semaines 18 à 22, p < 0,0001 Évolution moyenne (ES) du
l’inclusion
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
Semaine Incl. N Évolution par rapport à l’inclusion, ‡ p < 0,0001 MRX = maralixibat ; PBO = placebo ; ES = erreur standard ; Incl. = inclusion
Pour le cholestérol et la sévérité des xanthomes, des améliorations d’ampleur variable ont été observées au cours du traitement par le maralixibat.
Le mécanisme d’action du maralixibat conduisant à la recapture des acides biliaires devrait être similaire dans toutes les tranches d’âge. Les données démontrant l’efficacité chez les patients âgés de moins de 12 mois atteints du syndrome d’Alagille sont limitées. Au cours d’une étude en ouvert, avec groupe unique, menée chez 8 patients âgés de 2 à 10 mois atteints du syndrome d’Alagille, l’évolution moyenne (ET ; médiane ; intervalle) du score de prurit sur l’échelle de grattage évalué par le médecin (Clinician Scratch Scale) (allant de 0 = aucun à 4 = mutilation cutanée, hémorragie et cicatrices manifestes) à la semaine 13 a été de ‑0,2 (1,91 ; ‑1,0 ; ‑3,0 à 3,0) et l’évolution moyenne (ET ; médiane ; intervalle) du taux d’ABs a été de ‑88,91 µmol/L (113,348 ; ‑53,65 ; ‑306,1 à 14,4). Chez deux patients, le prurit et le taux d’ABs se sont tous deux améliorés.
Population pédiatrique
L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Livmarli dans un ou plusieurs sous‑groupes de la population pédiatrique chez les patients atteints du syndrome d’Alagille (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.