Maralixibat (chlorure) 9,5 mg/ml solution buvable
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution buvable
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Livmarli doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies hépatiques cholestatiques.
Syndrome d’Alagille
La dose cible recommandée est de 380 microgrammes/kg une fois par jour. La dose initiale est de 190 microgrammes/kg une fois par jour et la dose devra être augmentée à 380 microgrammes/kg une fois par jour au bout d’une semaine. Le tableau 1 présente les doses à administrer (en mL de solution) en fonction du poids. Si le traitement est mal toléré, une réduction de la dose de 380 microgrammes/kg/jour à 190 microgrammes/kg/jour ou une interruption du traitement devront être envisagées. Une nouvelle augmentation de dose peut être envisagée en fonction de la tolérance. La dose quotidienne maximale recommandée en volume pour les patients pesant plus de 70 kg est de 3 mL (28,5 mg).
Tableau 1 : Volume de solution à administrer selon le poids du patient dans le syndrome d’Alagille
Jours 1 à 7 À partir du jour 8
(190 microgrammes/kg une fois par (380 microgrammes/kg une fois par
jour) jour)
Poids du patient (kg) Volume à Taille de seringue Volume à Taille de seringue administrer une pour administrer une pour fois par jour administration fois par jour administration (mL) orale (mL) (mL) orale (mL) 5-6 0,1 0,2 7-9 0,15 0,3 0,5 10-12 0,2 0,45 13-15 0,3 0,5 0,6 16-19 0,35 0,7 1 20-24 0,45 0,9 25-29 0,5 1 30-34 0,6 1,25 35-39 0,7 1,5 1 40-49 0,9 1,75 50-59 1 2,25 60-69 1,25 2,5 3 70 ou plus 1,5 3
Cholestase intrahépatique progressive familiale (PFIC)
La dose initiale est de 285 microgrammes/kg une fois par jour (1×/j) et elle peut être augmentée après 1 à 2 semaines à 285 microgrammes/kg deux fois par jour (2×/j, matin et soir). Après 1 à 2 semaines, la dose peut être encore augmentée à 570 microgrammes/kg deux fois par jour si cliniquement justifié et si le traitement est bien toléré. Le tableau 2 présente les doses à administrer (en mL de solution) en fonction du poids. Si le traitement est mal toléré, une réduction de la dose ou une interruption du traitement devront être envisagées. Une nouvelle augmentation de dose peut être envisagée si le traitement est suffisamment toléré. La dose quotidienne maximale recommandée pour les patients pesant plus de 50 kg est un volume de 6 mL (57 mg).
Tableau 2 : Volume de solution à administrer selon le poids du patient dans la PFIC
285 microgrammes/kg 570 microgrammes/kg
Poids du patient Volume à Taille du Volume à Taille du (kg) administrer 1×/j dispensateur de administrer 2×/j dispensateur de ou 2×/j (mL) dose (mL) (mL) dose (mL) 3 0,1 0,2 4 0,1 0,25 5 0,15 0,3 0.5 6à7 0,2 0,4 0,5 8à9 0,25 0,5 10 à 12 0,35 0,6 13 à 15 0,4 0,8 1 16 à 19 0,5 1 20 à 24 0,6 1,25 25 à 29 0,8 1 1,5 3 30 à 34 0,9 2
3
285 microgrammes/kg 570 microgrammes/kg
Poids du patient Volume à Taille du Volume à Taille du (kg) administrer 1×/j dispensateur de administrer 2×/j dispensateur de ou 2×/j (mL) dose (mL) (mL) dose (mL) 35 à 39 1,25 2,25 40 à 49 1,25 2,75 50 à 59 1,5 3 3 60 à 69 2 3 70 à 79 2,25 3 80 ou plus 2,5 3
Le recours à un autre traitement devra être envisagé si la réponse clinique adéquate n’est pas obtenue chez le patient après 3 mois de traitement quotidien continu par le maralixibat.
Oubli d’une dose
En cas d’oubli, il conviendra de renoncer à la dose oubliée et de poursuivre le traitement normalement au moment prévu pour la prise suivante.
Populations particulières
Insuffisance rénale Le maralixibat n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Les concentrations plasmatiques du maralixibat sont minimes et son excrétion rénale est négligeable (voir rubrique 5.2). Syndrome d’Alagille : aucun ajustement posologique n’est nécessaire. PFIC : en raison de la présence de propylène glycol, la dose maximale recommandée de Livmarli chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [ClCr] ≥ 30 et < 60 mL/min) est de 285 microgrammes/kg deux fois par jour. Livmarli ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de PFIC et d’insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min ; voir rubriques 4.3 et 4.4).
Insuffisance hépatique Le maralixibat n’a pas été suffisamment étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Syndrome d’Alagille : compte tenu de l’absorption minime du maralixibat, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Une étroite surveillance est toutefois conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique terminale ou en cas de décompensation hépatique. PFIC : en raison de la présence de propylène glycol, la dose maximale recommandée de Livmarli chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée est de 285 microgrammes/kg deux fois par jour. Livmarli ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de PFIC et d’insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Population pédiatrique La sécurité et l’efficacité de Livmarli chez les enfants atteints du syndrome d’Alagille âgés de moins de 2 mois et chez les enfants atteints de PFIC âgés de moins de 3 mois n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée pour ces groupes d’âge. Syndrome d’Alagille (≥ 2 mois) : aucun ajustement posologique n’est nécessaire. PFIC (≥ 3 mois) : en raison de la présence de propylène glycol, la dose maximale recommandée de Livmarli chez les patients atteints de PFIC âgés de moins de 5 ans est de 285 microgrammes/kg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).
Il convient de prêter une attention particulière au calcul précis de la dose de Livmarli et de communiquer clairement les instructions posologiques aux aidants et aux patients afin de limiter le risque d’erreur de dosage et de surdosage.
Mode d’administration
Livmarli doit être administré par voie orale par un aidant ou par le patient à l’aide d’une seringue pour administration orale, avant un repas (au plus dans les 30 minutes précédentes) ou au cours d’un repas, le matin en cas d’administration une fois par jour, ou le matin et le soir en cas d’administration deux fois par jour.
L’utilisation de la solution buvable de Livmarli mélangée directement à un aliment ou une boisson avant administration n’a pas été étudiée et doit être évitée.
Des seringues pour administration orale de trois tailles (0,5 mL, 1 mL et 3 mL) sont fournies avec chaque flacon de Livmarli. Les tableaux 1 et 2 indiquent la taille de seringue pour administration orale adaptée en fonction du poids du patient.
Source : EMA
Contre-indications
Altération de la circulation entéro-hépatique
Grossesse
Trouble de la motilité gastro-intestinale
Source : ANSM
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du maralixibat chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur le fœtus pendant la grossesse n’est attendu dans la mesure où l’exposition systémique au maralixibat est négligeable. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Livmarli pendant la grossesse.
Allaitement
Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n’est attendu dans la mesure où l’exposition systémique de la femme qui allaite au maralixibat est négligeable. En raison de la présence de propylène glycol, par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Livmarli au cours de l’allaitement.
Fertilité
Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets du maralixibat sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets directs ou indirects sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d’action
Le maralixibat est un inhibiteur sélectif, puissant et réversible du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT), faisant l’objet d’une absorption minime.
Le maralixibat agit localement, dans la section distale de l’iléon, en réduisant la recapture des acides biliaires et en augmentant la clairance des acides biliaires par le biais du côlon, diminuant ainsi la concentration des acides biliaires dans le sérum.
Efficacité clinique dans le syndrome d’Alagille
L’efficacité du maralixibat chez les patients atteints du syndrome d’Alagille a été évaluée dans une étude de 48 semaines comprenant une période d’introduction de la substance active en ouvert sur 18 semaines, une période de retrait de traitement randomisé en double aveugle sur 4 semaines et une période d’extension en ouvert à long terme.
Trente-et-un (31) patients atteints du syndrome d’Alagille et présentant une cholestase et un prurit ont été inclus, parmi lesquels 90,3 % recevaient au moins un médicament pour le traitement du prurit lors de leur entrée dans l’étude (traitement par la rifampicine et par l’acide ursodésoxycholique chez 74,2 % et 80,6 % des patients, respectivement). L’utilisation concomitante de ces médicaments était autorisée pendant l’étude, mais les ajustements posologiques étaient interdits au cours des 22 premières semaines. Tous les patients présentaient un syndrome d’Alagille dû à la mutation JAGGED1.
Les critères d’exclusion comprenaient l’interruption chirurgicale du cycle entéro-hépatique, les antécédents ou la présence actuelle de toute affection connue pour interférer avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion des médicaments, y compris le métabolisme des sels biliaires dans l’intestin, et la diarrhée chronique nécessitant une réhydratation intraveineuse ou une intervention nutritionnelle.
Après une période initiale d’escalade de dose de 5 semaines, les patients ont reçu un traitement en ouvert par le maralixibat à la dose de 380 microgrammes/kg une fois par jour pendant 13 semaines ; deux patients ont arrêté le traitement au cours de ces 18 premières semaines d’introduction du traitement en ouvert. Les 29 patients ayant terminé la phase d’introduction en ouvert ont ensuite été randomisés en vue de poursuivre le traitement par le maralixibat ou de recevoir le placebo correspondant (n = 16 pour le placebo, n = 13 pour le maralixibat) pendant les 4 semaines de la
période de retrait de traitement randomisé en double aveugle (semaines 19-22). Ces 29 patients sont tous allés au terme de la période de retrait de traitement randomisé en aveugle ; tous les patients ont ensuite reçu le maralixibat en ouvert à la dose de 380 microgrammes/kg une fois par jour jusqu’à la semaine 48. Pour les patients qui recevaient précédemment le placebo, une escalade de dose a alors été réalisée suivant le même schéma que lors de la période initiale.
L’âge médian des patients randomisés était de 5 ans (intervalle : 1 à 15 ans) et 66 % étaient de sexe masculin. À l’inclusion, les valeurs moyennes (écart type [ET]) des paramètres du bilan hépatique étaient les suivantes : taux d’acides biliaires sériques (ABs) 280 (213) µmol/L, aspartate aminotransférase (ASAT) 158 (68) U/L, alanine aminotransférase (ALAT) 179 (112) U/L, gamma glutamyl-transférase (GGT) 498 (399) U/L et bilirubine totale (BT) 5,6 (5,4) mg/dL.
Taux d’acides biliaires sériques (ABs) Par rapport à l’inclusion, une réduction moyenne (ET) statistiquement significative du taux d’ABs a été observée, à hauteur de 88 (120) et 96 (166,6) μmol/L respectivement aux semaines 18 et 48, lorsque les patients recevaient le maralixibat. À l’issue de la période contrôlée contre placebo, une différence statistiquement significative de moyenne des moindres carrés (ES) a été mise en évidence entre les groupes maralixibat et placebo s’agissant de l’évolution du taux d’ABs entre la semaine 18 et la semaine 22 (‑114 [48,0] µmol/L ; p = 0,025). Lorsque le groupe placebo a repris le traitement par le maralixibat, à l’issue de la période de retrait de traitement, les taux d’ABs sont redescendus au niveau précédemment observé sous traitement par le maralixibat (voir la figure 1).
Figure 1 : Évolution moyenne (± ES) du taux d’ABs sur 48 semaines par rapport à l’inclusion, chez l’ensemble des patients Phase de sevrage contrôlée contre placebo Évolution moyenne (ES) des taux
MRX contre PBO, d’ABs par rapport à l’inclusion
semaines 18 à 22, p = 0,0254 (µmol/L)
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
Semaine Incl. N
Évolution par rapport à l’inclusion, ** p < 0,01, p < 0,001
MRX = maralixibat ; PBO = placebo ; ES = erreur standard ; Incl. = inclusion
Prurit La sévérité du prurit a été évaluée au sein de la population globale (n = 31) et mesurée d’après le score ItchRO(Obs) (Itch Reported Outcome Observer). Le score ItchRO est établi par les aidants sur une échelle validée allant de 0 à 4 (0 = aucun ; 4 = très sévère) et il a été montré que des modifications ≥ 1,0 sont cliniquement significatives. L’évolution de la sévérité du prurit chez les participants traités par le maralixibat par comparaison avec ceux traités par le placebo pendant la période de retrait de traitement randomisé, ainsi que son évolution entre l’inclusion et les semaines 18 et 48 ont été mesurées. Le score ItchRO(Obs) moyen à l’inclusion était de 2,9.
Chez les patients ayant reçu le maralixibat, une évolution cliniquement significative et des réductions statistiquement significatives du score ItchRO(Obs) ont été observées par rapport à l’inclusion, à savoir ‑1,7 et ‑1,6 points, respectivement, à la semaine 18 et à la semaine 48.
Pendant la période de retrait de traitement randomisé contrôlé contre placebo, la réduction du prurit s’est maintenue chez les patients traités par le maralixibat, tandis que les scores de prurit sont revenus à leur niveau initial chez les patients du groupe placebo. La différence de moyenne des moindres carrés (ES) entre les groupes maralixibat et placebo s’agissant de l’évolution du prurit entre les semaines 18 et 22 (‑1,5 [0,3] ; IC à 95 % : ‑2,1 à ‑0,8 ; p < 0,0001 ; voir la figure 2) a été statistiquement significative. Après reprise du traitement par maralixibat, le score de prurit des patients du groupe placebo s’est à nouveau amélioré lors de la semaine 28. Chez les patients traités par le maralixibat, la réduction du prurit s’est maintenue jusqu’à la semaine 48.
Figure 2 : Évolution de la moyenne hebdomadaire du score de sévérité ItchRO(Obs) mesuré le matin par rapport à l’inclusion, sur 48 semaines, en fonction du groupe de randomisation, chez l’ensemble des patients Phase de sevrage contrôlée contre placebo
MRX contre PBO, score ItchRO(Obs) par rapport à
semaines 18 à 22, p < 0,0001 Évolution moyenne (ES) du
l’inclusion
MRX-PBO-MRX (N = 16) MRX-MRX-MRX (N = 13)
Semaine Incl. N Évolution par rapport à l’inclusion, ‡ p < 0,0001 MRX = maralixibat ; PBO = placebo ; ES = erreur standard ; Incl. = inclusion
Pour le cholestérol et la sévérité des xanthomes, des améliorations d’ampleur variable ont été observées au cours du traitement par le maralixibat.
Le mécanisme d’action du maralixibat conduisant à la recapture des acides biliaires devrait être similaire dans toutes les tranches d’âge. Les données démontrant l’efficacité chez les patients âgés de moins de 12 mois atteints du syndrome d’Alagille sont limitées. Au cours d’une étude en ouvert, avec groupe unique, menée chez 8 patients âgés de 2 à 10 mois atteints du syndrome d’Alagille, l’évolution moyenne (ET ; médiane ; intervalle) du score de prurit sur l’échelle de grattage évalué par le médecin (Clinician Scratch Scale) (allant de 0 = aucun à 4 = mutilation cutanée, hémorragie et cicatrices manifestes) à la semaine 13 a été de ‑0,2 (1,91 ; ‑1,0 ; ‑3,0 à 3,0) et l’évolution moyenne (ET ; médiane ; intervalle) du taux d’ABs a été de ‑88,91 µmol/L (113,348 ; ‑53,65 ; ‑306,1 à 14,4). Chez deux patients, le prurit et le taux d’ABs se sont tous deux améliorés.
Efficacité clinique dans la PFIC
L’efficacité du maralixibat a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur une durée de 26 semaines (MRX‑502). Au total, 93 patients diagnostiqués PFIC sur la base d’une cholestase intrahépatique avec prurit persistant, anomalies des paramètres du bilan hépatique et/ou mise en évidence d’une atteinte hépatique progressive et âgés de plus de 12 mois et de moins de 18 ans, ont été inclus dans l’étude. Un génotypage a été réalisé pour confirmer le type de
PFIC. Le prurit persistant était défini comme un prurit d’une durée > 6 mois avec un score de prurit moyen sur l’échelle ItchRO[Obs] supérieur ou égal à 1,5 dans les 4 semaines précédant l’inclusion.
Les patients étaient exclus de l’étude en cas de cirrhose décompensée, d’antécédents ou de présence actuelle de toute affection connue pour interférer avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’excrétion des médicaments, y compris le métabolisme des sels biliaires dans l’intestin, ou de diarrhée chronique nécessitant l’administration de liquides en intraveineuse ou une intervention nutritionnelle.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 en vue de recevoir 570 microgrammes/kg de maralixibat (n = 47) ou un placebo par voie orale (n = 46) deux fois par jour pendant 26 semaines, avec une période d’escalade de dose de 4 à 6 semaines en débutant à la dose de 142 microgrammes/kg deux fois par jour. Au total, 92,5 % des patients (44/47 sous maralixibat et 42/46 sous placebo) ont terminé la période d’étude de 26 semaines, 7 patients ayant arrêté l’étude (4 retraits du consentement, 1 EI de diarrhée légère, 1 transplantation hépatique et 1 progression de la maladie). Les patients ayant terminé l’étude pivot étaient éligibles pour participer à l’étude d’extension en ouvert (MRX‑503).
Les critères d’efficacité de l’étude pivot comprenaient l’évolution de la sévérité du prurit, des taux d’acides biliaires sériques, des paramètres du bilan hépatique et de la croissance.
Les critères d’efficacité ont été évalués chez les patients dont les résultats de test génétique concordaient avec les variants bi-alléliques responsables de la PFIC (n = 64) : ABCB11/BSEP (PFIC2) n = 31 ; ATP8B1/FIC1 (PFIC1) n = 13 ; ABCB4/MDR3 (PFIC3) n = 9 ; TJP2 (PFIC4) n = 7 ; MYO5B (PFIC6) n = 4. Il y avait davantage de sujets de sexe féminin (53,1 %) et l’âge moyen était de 4,6 ans (intervalle : 1 à 15 ans). La plupart des patients recevaient un traitement stable par l’acide ursodésoxycholique (89,1 %) ou la rifampicine (51,6 %) à l’inclusion. Les valeurs moyennes (écart type [ET]) des paramètres du bilan hépatique à l’inclusion étaient les suivantes : taux d’acides biliaires sériques de 263 (143) μmol/L, ASAT de 113 (82) U/L, ALAT de 107 (87) U/L, bilirubine totale (BT) de 69,8 (70,1) µmol/L, bilirubine directe (BD) de 50,6 (52,4) µmol/L. La moyenne (ET) des scores de sévérité matinale du prurit sur l’échelle ItchRO[Obs] à l’inclusion était de 2,8 (0,87). Il n’y avait aucune différence significative entre les groupes de traitement s’agissant des caractéristiques initiales ou des paramètres liés à la maladie.
Taux d’acides biliaires sériques (ABs) La différence entre les groupes de traitement par maralixibat et par placebo sur l’évolution moyenne du taux d’acides biliaires sériques total entre l’inclusion et la moyenne des semaines 18, 22 et 26 a été statistiquement significative, avec une variation de moyenne des moindres carrés (MMC) par rapport au placebo de -160 µmol/L (IC à 95 % : -220,8 ; -100,0) (figure 3).
Figure 3 : Évolution observée des taux d’acides biliaires sériques moyens au fil du temps dans la PFIC de type 1, 2, 3, 4 et 6 (étude MRX-502) Taux d’acides biliaires sériques (µmol/L)
+3 (-42,3 ; 48,1)
Maralixibat vs. placebo -160 (-220,8 ; -100,0) p < 0,0001
-157 (-200,3 ; -114,7)
Semaine Incl. Sem. 2 Sem. 6 Sem. 10 Sem. 14 Sem. 18 Sem. 22 Sem. 26
Incl. = inclusion ; Sem. = semaine. Les valeurs observées sont affichées. Les statistiques présentées sont les moyennes des semaines 18, 22 et 26 calculées en utilisant une pondération égale des 3 estimations spécifiques à chaque visite obtenues à l’aide d’un modèle mixte pour mesures répétées (MMMR), avec l’évolution par rapport à l’inclusion comme variable dépendante et en utilisant comme effets catégoriels fixes le groupe de traitement, le type de PFIC, la visite d’analyse et l’interaction traitement/visite, ainsi que les covariables fixes continues du score initial et de l’interaction score initial/visite. L’estimation de la moyenne des moindres carrés et l’intervalle de confiance à 95 % sont présentés.
Le pourcentage de répondeurs pour le taux d’acides biliaires sériques a été de 45,5 % avec le maralixibat contre 6,5 % sous placebo, soit une différence (IC à 95 %) de 39,0 % (16,5 % ; 58,2 %). Les participants étaient considérés comme répondeurs pour le taux d’acides biliaires sériques s’ils présentaient un taux d’ABs moyen < 102 µmol/L (valable uniquement si le taux d’ABs à l’inclusion était ≥ 102 µmol/L) OU une réduction moyenne ≥ 75 % par rapport à l’inclusion. Pour déterminer la réponse, les valeurs moyennes des taux d’ABs aux semaines 18, 22 et 26 ont été utilisées.
Prurit
Une différence entre les groupes de traitement par maralixibat et par placebo a été démontrée en faveur du maralixibat s’agissant de l’évolution moyenne du score de sévérité matinale du prurit sur l’échelle ItchRO(Obs) entre l’inclusion et les semaines 15–26, avec une variation de MMC par rapport au placebo de -1,200 (IC à 95 % : -1,727 ; -0,674 ; figure 4).
Figure 4 : Moyenne hebdomadaire observée des scores de prurit matinaux quotidiens au fil du temps dans la PFIC de type 1, 2, 3, 4 et 6 (étude MRX-502) Score ItchRO(Obs) observé
-0,610 (-1,000 ; -0,221)
Maralixibat vs. placebo -1,200 (-1,727 ; -0,674) p < 0,0001
-1,811 (-2,178 ; -1,444)
Semaine Incl. Sem. 6 Sem. 10 Sem. 14 Sem. 18 Sem. 22 Sem. 26
Incl. = inclusion ; Sem. = semaine. Les valeurs observées sont affichées. Les statistiques présentées sont les moyennes des périodes des semaines 15-18, 19-22 et 23-26 calculées en utilisant une pondération égale des 3 estimations spécifiques à chaque visite obtenues à l’aide d’un modèle mixte pour mesures répétées (MMMR), avec l’évolution par rapport à l’inclusion comme variable dépendante et en utilisant comme effets catégoriels fixes le groupe de traitement, le type de PFIC, la visite d’analyse et l’interaction traitement/visite, ainsi que les covariables fixes continues du score initial et de l’interaction score initial/visite. L’estimation de la moyenne des moindres carrés et l’intervalle de confiance à 95 % sont présentés.
Le tableau 4 présente les résultats de la comparaison des scores ItchRO(Obs) entre le maralixibat et le placebo.
Tableau 4 : Proportion de répondeurs pour le prurit (étude MRX-502)
Type de répondeur Maralixibat Placebo Catégorie (n = 33) (n = 31) Répondeurs ItchRO(Obs) ; score moyen ≤ 1 OU évolution par rapport à l’inclusion de ≤ -1,0 Répondeurs (%) 63,6 25,8 Valeur de p pour la différence vs. placebo (IC à 95 %) 0,0023 37.8 (11,3 ; 59,4) Les valeurs de p pour la comparaison entre les groupes de traitement par maralixibat et par placebo ont été calculées en utilisant un test exact de Barnard. Les intervalles de confiance exacts à 95 % sont basés sur une statistique score.
Les analyses exploratoires ont montré une réduction plus importante (amélioration) des scores moyens de troubles du sommeil dans le groupe traité par le maralixibat par comparaison avec le groupe placebo. Les analyses exploratoires ont montré des améliorations de la bilirubine durant le traitement par le maralixibat (tableau 5). Les taux de bilirubine totale qui étaient anormaux à l’inclusion s’étaient normalisés à la semaine 26 chez 40 % (10/25) des patients sous maralixibat, contre 0 % (0/18) des patients sous placebo. Une augmentation plus importante (amélioration) du z-score de poids a été observée dans le groupe traité par le maralixibat par comparaison avec le placebo (variation de MMC par rapport au placebo : 0,227 [IC à 95 % : 0,012 ; 0,442 ; tableau 5]).
Tableau 5 : Paramètres du bilan hépatique et paramètres de croissance pour le maralixibat vs. placebo sur la période de traitement de 26 semaines chez les participants atteints de PFIC dans l’étude pivot (MRX-502, analyses exploratoires)
Critère d’efficacité Placebo Maralixibat (n = 31) (n = 33) Alanine aminotransférase (U/L) Inclusion (moyenne [ES]) 127,3 (18,68) 87,8 (10,77) Variation de MMC entre l’incl. [ES] et les -7,0 (11,13) 9,7 (10,36) semaines 18-26 Différence de MMC par rapport au placebo (IC à 95 %) 16,6 (-13,31 ; 46,60)
Aspartate aminotransférase (U/L) Inclusion (moyenne [ES]) 129,8 (18,12) 96,9 (9,57) Variation de MMC entre l’incl. [ES] et les -0,4 (14,91) 13,6 (14,05) semaines 18-26 Différence de MMC par rapport au placebo (IC à 95 %) 14,1 (-26,57 ; 54,69)
Bilirubine totale (µmol/L) Inclusion (moyenne [ES]) 69,1 (13,69) 70,4 (11,32) Variation de MMC entre l’incl. [ES] et les 15,9 (12,37) -18,3 (11,65) semaines 18-26 Différence de MMC par rapport au placebo (IC à 95 %) -34,3 (-68,06 ; -0,46)
Bilirubine directe (µmol/L) Inclusion (moyenne [ES]) 50,2 (10,28) 50,9 (8,40) Variation de MMC entre l’incl. [ES] et les 13,5 (9,52) -12,9 (8,97) semaines 18-26 Différence de MMC par rapport au placebo (IC à 95 %) -26,4 (-52,46 ; -0,26)
z-score de taille Inclusion (moyenne [ES]) -2,06 (0,27) -2,08 (0,23) Variation de MMC entre l’incl. [ES] et les -0,13 (0,09) 0,08 (0,09) semaines 18-26 Différence de MMC par rapport au placebo (IC à 95 %) 0,21 (-0,04 ; 0,5)
z-score de poids Inclusion (moyenne [ES]) -1,28 (0,24) -1,75 (0,23) Variation de MMC entre l’incl. [ES] et les 0,12 (0,08) 0,35 (0,07) semaines 18-26 Différence de MMC par rapport au placebo (IC à 95 %) 0,23 (0,01 ; 0,4)
ES = erreur standard ; MMC = moyenne des moindres carrés ; IC = intervalle de confiance ; incl. = inclusion. Les valeurs à l’inclusion sont des valeurs observées. Les valeurs de MMC sont des moyennes des semaines 18, 22 et 26 calculées en utilisant une pondération égale des 3 estimations spécifiques à chaque visite obtenues à l’aide d’un modèle mixte pour mesures répétées (MMMR), avec l’évolution par rapport à l’inclusion comme variable dépendante et en utilisant comme effets catégoriels fixes le groupe de traitement, le type de PFIC, la visite d’analyse et l’interaction traitement/visite, ainsi que les covariables fixes continues du score initial et de l’interaction score initial/visite.
Parmi les 64 patients de l’étude pivot (MRX‑502) dont les résultats de test génétique concordaient avec les variants bi-alléliques responsables de la PFIC, 57 ont été inclus dans une analyse intermédiaire de l’étude d’extension en ouvert qui est en cours (MRX‑503). La durée médiane du traitement par le maralixibat chez ces patients était de 47,3 semaines (intervalle : 4,1 semaines – 119,4 semaines). Un maintien des effets du traitement par le maralixibat sur les taux d’acides biliaires sériques et les taux de bilirubine ainsi que sur le prurit a été mis en évidence. Une amélioration supplémentaire des z-scores de taille et de poids a été observée.
Lors d’une étude de sécurité en ouvert, avec groupe unique (MRX‑801) menée chez 10 patients âgés de 1 à 11 mois et atteints de PFIC (le prurit actif n’était pas un critère requis), une diminution des taux d’ABs, de bilirubine totale et de bilirubine directe a été observée chez certains patients à la semaine 13. Deux patients ont également présenté une amélioration de leur prurit.
Circonstances exceptionnelles
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu’en raison de la rareté de cette maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
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