Maprotiline chlorhydrate 25 mg comprimé

Absorption

La biodisponibilité de la maprotiline est très variable d'un sujet à l'autre (de 45 à 95 % environ). En raison d'un effet de premier passage hépatique éventuellement important, la biodisponibilité de la maprotiline peut ainsi être réduite après administration par voie orale d'environ 50 % au maximum par rapport à l'administration parentérale.

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 8 à 24 heures après l'administration.

Distribution

Le volume de distribution est élevé, en moyenne de 25 l/kg. La clairance totale plasmatique de la maprotiline, calculée après administration intraveineuse, est de 1,1 l/min.

La maprotiline traverse la barrière hémato-encéphalique ainsi que le placenta et passe dans le lait maternel.

Liaison aux protéines plasmatiques :

La liaison aux protéines est importante et proche de 90 %.

Biotransformation

Le foie joue un rôle majeur dans le processus de métabolisation des antidépresseurs imipraminiques après captation (effet de premier passage) puis biotransformation intense, ce qui explique :

· la forte valeur de la clairance plasmatique, rapportée au débit sanguin hépatique (1,5 l/min)

· le très faible pourcentage de composés actifs retrouvés dans les urines.

Le métabolisme hépatique de la maprotiline concerne plus de 95 % de la dose administrée.

Le principal métabolite de la maprotiline est la desméthylmaprotiline, composé actif, à la suite d'une réaction catalysée principalement par le CYP2D6 et accessoirement par le CYP1A2. Les concentrations plasmatiques des desméthylmaprotiline restent toujours inférieures à celle de la maprotiline. La suite du schéma métabolique de la maprotiline et de la desméthylmaprotiline s'opère par conjugaison avec l'acide glucuronique, formant des métabolites hydrosolubles éliminés dans les urines ou la bile.

Elimination

Seulement 2 % de la dose administrée de maprotiline s'éliminent sous forme inchangée dans les urines. La demi-vie plasmatique de la maprotiline est d'environ 45 heures. Egalement, 1 % de la dose est éliminé sous forme de desméthylmaprotiline.

La majorité des produits éliminés sont des glycuroconjugués des métabolites primaires (75 %), les deux tiers étant éliminés par voie urinaire et environ un tiers par les fécès.

Relation concentration-activité

Pour la maprotiline, la fourchette thérapeutique communément retenue se situe entre 180 et 400 ng/ml. En pratique courante, le dosage plasmatique de la maprotiline n'est pas nécessaire pour assurer le suivi thérapeutique.

Toutefois, on distingue 2 groupes de malades pour lesquels le monitoring des concentrations plasmatiques peut être souhaitable :

· les patients à risque : sujet âgé, pathologie cardiaque, hépatique, rénale, enfant (voir rubrique 4.4),

· les patients résistant au traitement ou chez lesquels les effets indésirables sont marqués ou encore polymédiqués (voir rubrique 4.5).

Populations à risque

· sujet âgé : le métabolisme hépatique diminue et donc la clairance totale avec augmentation des concentrations à l'équilibre, et de la demi-vie. Il importe alors de diminuer les doses, au moins dans un premier temps.

· insuffisants hépatiques et rénaux : il convient de diminuer la posologie de la maprotiline.

Linéarité/Non-linéarité

Bien que les concentrations varient significativement d'une personne à l'autre, des taux stables de maprotiline sont directement proportionnels à la dose utilisée.

Insuffisance hépatique

Étant donné que le médicament est principalement éliminé par métabolisation, un impact significatif sur la clairance du médicament est normalement attendu chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2). La maprotiline est contre-indiquée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Sensibilité ethnique

Bien que l'impact de la sensibilité ethnique sur la pharmacocinétique de la maprotiline n'ait pas été étudié de façon approfondie, la métabolisation de la maprotiline est régie par des facteurs génétiques, qui entraînent suivant les cas une métabolisation faible ou importante du médicament.

Métaboliseurs lents ou ultrarapides concernant le CYP2D6

Chez les personnes ayant un phénotype de métaboliseur lent pour le CYP2D6 (5 à 10 % de la population caucasienne), l'exposition à la maprotiline est normalement 270 % plus élevée environ que chez les personnes ayant un phénotype de métaboliseur rapide, ce qui renforce et prolonge l'effet pharmacologique chez ces patients.

En dépit de l'absence de rapports concernant la pharmacocinétique de la maprotiline et de la desméthylmaprotiline chez les personnes ayant un phénotype de métaboliseur ultrarapide, on considère que la métabolisation de la maprotiline et de la desméthylmaprotiline est accélérée chez ce type de patients. L'effet de Ludiomil est probablement réduit chez ces personnes et un ajustement de la posologie peut s'avérer nécessaire.

Les études précliniques conventionnelles de toxicité aiguë et chronique, génotoxicité, cancérogenèse, tératogenèse et toxicité sur la reproduction conduites avec la maprotiline n'ont révélé aucun risque potentiel pour l'homme. La maprotiline est un puissant irritant cutané.

Les effets observés au cours des études précliniques l'ont été à des doses suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'homme pour être non pertinents au plan clinique.

A l'exception des effets irritants cutanés de la maprotiline, les effets indésirables survenus au cours des études précliniques n'ont été observés qu'aux fortes doses. Ils ont été attribués à l'activité pharmacologique de la maprotiline.