Mabthera 500 mg, solution à diluer pour perfusion

Groupe pharmaco-thérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC02.
Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Cet antigène s'exprime dans plus de 95 % des cellules B des lymphomes non-hodgkiniens.
Il est présent sur les cellules B normales et malignes, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus normaux. Cet antigène ne s'internalise pas lors de la liaison à l'anticorps et il n'est pas libéré de la surface cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps.
Le fragment Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et le fragment Fc peut générer des fonctions d'effecteurs immunitaires qui entraînent la lyse de ces lymphocytes. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire induite par les effecteurs sont une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), faisant intervenir la liaison du fragment C1q, et une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), passant par un ou plusieurs des récepteurs Fcγ de la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK. Il a aussi été démontré que le rituximab en se liant à l'antigène CD20 des lymphocytes B induit une mort cellulaire par apoptose.
Le nombre des lymphocytes B périphériques a chuté au-dessous de la normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour une hémopathie maligne, la reconstitution lymphocytaire B a débuté dans les 6 mois suivant l'instauration du traitement et s'est normalisée généralement dans les 12 mois après la fin de celui-ci, bien que cela puisse prendre plus de temps chez certains patients (jusqu' à une période médiane de reconstitution de 23 mois après la phase d'induction). Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate en lymphocytes B périphériques a été observée après deux perfusions de 1000 mg de MabThera effectuées à 14 jours d'intervalle. Les numérations de lymphocytes B périphériques commencent à augmenter dès la 24^e semaine et la majorité des patients présente des signes de repopulation à la 40^e semaine, que MabThera soit administré en monothérapie ou en association au méthotrexate. Une faible proportion de patients a eu une déplétion prolongée en lymphocytes B périphériques durant 2 ans ou plus après la dernière dose de MabThera. Chez les patients atteints de GPA et de PAM, le nombre de lymphocytes B périphériques a diminué au-dessous de 10 cellules/µl après deux perfusions hebdomadaires de 375 mg/m² de rituximab et est resté à ce niveau chez la plupart des patients jusqu'à 6 mois. Une reconstitution lymphocytaire, avec des valeurs > 10 cellules/µl, a été observée chez la majorité des patients : 81 % des patients à 12 mois, et 87 % à 18 mois.
Expérience clinique dans les lymphomes non-hodgkiniens et dans la leucémie lymphoïde chronique
Lymphome folliculaire
Monothérapie
Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 4 semaines
Dans l'essai pivotal, 166 patients présentant un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m² de MabThera par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Le taux de réponse globale dans la population en intention de traiter (ITT) a été de 48 % (IC_{95 %} 41 % - 56 %) avec 6 % de réponse complète (RC) et 42 % de réponse partielle (RP). Le temps médian jusqu'à progression de la maladie (TTP) pour les patients répondeurs a été de 13,0 mois. Dans une analyse en sous groupe, le taux de réponse globale a été plus élevé chez les patients appartenant aux sous-types histologiques B, C et D (International Working Formulation) par comparaison au sous-type A (58 % versus 12 %). Le taux de réponse globale a été plus élevé chez les patients dont la lésion la plus importante mesurait moins de 5 cm dans son plus grand diamètre, comparé aux patients présentant des lésions supérieures à 7 cm (53 % versus 38 %). Enfin, ce taux a été plus élevé chez les patients présentant une rechute chimio-sensible comparé à celui obtenu chez les patients présentant une rechute chimio-résistante (définie par une durée de réponse < 3 mois) (50 % versus 22 %). Chez les patients traités auparavant par greffe autologue de moelle osseuse (AGMO), le taux de réponse globale a été de 78 % versus
43 % chez les patients n'ayant pas bénéficié d'une AGMO. Parmi les variables suivantes: l'âge, le sexe, le grade du lymphome, le diagnostic initial, la présence ou non de masse tumorale importante, l'élévation ou non des LDH, la présence d'une atteinte extra-ganglionnaire, aucune n'a eu d'effet statistiquement significatif (test exact de Fisher) sur la réponse au traitement par MabThera. Une corrélation statistiquement significative a été établie entre les taux de réponse et l'atteinte médullaire. 40 % des patients présentant une atteinte médullaire ont répondu, contre 59 % pour les patients n'en présentant pas (p=0,0186). Cette relation n'a pas été confirmée par une analyse de régression logistique progressive dans laquelle les facteurs suivants ont été identifiés comme étant des facteurs pronostiques: type histologique, bcl-2 positif à l'inclusion, résistance à la dernière chimiothérapie et masse tumorale importante.
Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 8 semaines
Dans un essai multicentrique à un seul bras, 37 patients présentant un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu
375 mg/m² de MabThera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant huit semaines. Le taux de réponse global a été de 57 % (intervalle de confiance à 95 % ; 41 % - 73 % ; RC 14 %, RP 43 %), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 19,4 mois (valeurs extrêmes 5,3 à 38,9 mois).
Traitement initial, masse tumorale importante, administration une fois par semaine pendant 4 semaines Dans les données poolées de trois essais, 39 patients ayant une masse tumorale importante (lésion
≥ 10 cm de diamètre), un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu une dose de MabThera de 375 mg/m² en perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre semaines. Le taux de réponse global a été de 36 % (IC_{95 %} 21 % - 51 % ; RC 3 %, RP 33 %), avec un TTP pour les patients répondeurs médian de 9,6 mois (valeurs extrêmes 4,5 à 26,8 mois).
Retraitement, administration une fois par semaine pendant 4 semaines
Dans un essai multicentrique à un seul bras, 58 patients ayant une masse tumorale importante, un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, qui avaient présenté une réponse clinique objective à une cure précédente de MabThera, ont été retraités avec une dose de 375 mg/m² de MabThera en perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant quatre semaines. Trois de ces patients avaient déjà reçu deux cures de MabThera avant inclusion et ont donc reçu une troisième cure au cours de l'étude. Deux des patients ont été retraités à deux reprises pendant l'étude. En ce qui concerne les 60 reprises de traitement effectuées au cours de l'étude, le taux de réponse global a été de 38 % (IC_{95 %} 26 % - 51 % ; RC 10 %, RP 28 %), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 17,8 mois (valeurs extrêmes 5,4 – 26,6). Ce résultat se compare favorablement au TTP obtenu après la première cure de MabThera (12,4 mois).
Traitement initial, en association à une chimiothérapie
Dans une étude ouverte randomisée, un total de 322 patients, non traités précédemment, présentant un lymphome folliculaire, a été randomisé pour recevoir soit une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide 750 mg/m² le jour 1, vincristine 1,4 mg/m² jusqu'à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/m²/jour les jours 1 - 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cures, soit 375 mg/m² de MabThera associé à CVP (R-CVP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cure. Un total de 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) a reçu le traitement et a été analysé en terme d'efficacité. Le suivi médian des patients était de 53 mois. R-CVP a conduit à un bénéfice significatif par rapport à CVP pour le critère principal, le temps jusqu'à échec du traitement (27 mois contre 6,6 mois, p< 0,0001, test log-rang). La proportion de patients présentant une réponse tumorale (RC, RC _{non-confirmée}, RP) était significativement supérieure (p< 0,0001 test du chi 2) dans le bras R-CVP (80,9 %) par rapport au bras CVP (57,2 %). Le traitement par R-CVP a prolongé de façon significative le temps jusqu'à progression de la maladie ou le décès par rapport au traitement par CVP, 33,6 mois et 14,7 mois respectivement (p< 0,0001, test log-rank). La durée médiane de réponse au traitement était de 37,7 mois dans le bras R-CVP et de 13,5 mois dans le bras CVP (p< 0,0001, test log-rank).
Une différence clinique significative a été constatée entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survie globale (p= 0,029, test log-rank stratifié par centre) : le taux de survie à 53 mois était de 80,9 % pour les patients dans le bras R-CVP comparé à 71,1 % pour les patients dans le bras CVP.
Les résultats issus de 3 autres études randomisées utilisant MabThera en association à une chimiothérapie autre que CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interféron-α) ont aussi montré des améliorations significatives des taux de réponse, des paramètres dépendants du temps et de la survie globale. Les résultats clés de ces 4 études sont résumés dans le tableau 8.
Tableau 8 Résumé des résultats clés des 4 études de phase III randomisées évaluant le bénéfice de MabThera avec différents régimes de chimiothérapie dans le lymphome folliculaire

Etude	Traitement, N	Suivi médian, mois	Taux de réponse globale, %	Réponse complète (RC), %	TTP / TTF / SSP / EFS	Taux de SG, %
M39021	CVP, 159 R-CVP, 162	53	57 81	10 41	TTP médian : 14,7 mois 33,6 mois p< 0,0001	53 mois 71,1 80,9 p= 0,029
GLSG'00	CHOP, 205 R-CHOP, 223	18	90 96	17 20	TTF médian : 2,6 ans Non atteint p< 0,001	18 mois 90 95 p= 0,016
OSHO-39	MCP, 96 R-MCP, 105	47	75 92	25 50	SSP médiane : 28,8 mois Non atteint p< 0,0001	48 mois 74 87 p= 0,0096
FL2000	CHVP-IFN, 183 R-CHVP-IFN, 175	42	85 94	49 76	EFS médiane : 36 mois Non atteint p< 0,0001	42 mois 84 91 p= 0,029

EFS : Survie sans événement
TTP : Temps jusqu'à progression ou décès
SSP : Survie sans progression
TTF : Temps jusqu'à l'échec du traitement
Taux SG : Taux de survie globale au moment des analyses
Traitement d'entretien
Lymphome folliculaire non précédemment traité
Dans un essai international multicentrique prospectif en ouvert de phase III, 1193 patients présentant un lymphome folliculaire avancé non précédemment traité ont reçu un traitement d'induction par R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ou R-FCM (n=44), selon le choix de l'investigateur. Un total de 1078 patients ont répondu au traitement d'induction, dont 1018 ont été randomisés entre le traitement d'entretien par MabThera (n=505) et le groupe observation (n=513). Les caractéristiques à l'inclusion et le stade de la maladie étaient bien équilibrés entre les deux groupes. Le traitement d'entretien par MabThera a consisté en une perfusion unique de MabThera à la dose de 375 mg/m² de surface corporelle, administrée tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période maximale de deux ans.
L'analyse principale pré-spécifiée a été effectuée à une durée médiane d'observation de 25 mois après la randomisation, le traitement d'entretien par MabThera a entraîné une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère principal d'efficacité, la survie sans progression évaluée par l'investigateur, comparé au groupe observation chez les patients présentant un lymphome folliculaire non précédemment traité (tableau 9).
Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera a également été observé sur les critères secondaires d'efficacité : survie sans événement, temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome, temps jusqu'à nouvelle chimiothérapie et le taux de réponse globale dans l'analyse principale (tableau 9).
Les données du suivi prolongé des patients dans l'étude (suivi médian de 9 ans) ont confirmé le bénéfice à long terme du traitement d'entretien par MabThera en termes de survie sans progression, survie sans événement, temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome et temps jusqu'à nouvelle chimiothérapie (tableau 9).
Tableau 9. Résumé des résultats d'efficacité du traitement d'entretien par MabThera versus Observation de l'analyse principale définie dans le protocole et après un suivi médian de 9 ans (analyse finale)

	Analyse principale (suivi médian : 25 mois)	Analyse finale (suivi médian : 9 ans)
	Observation N=513 MabThera N=505	Observation N=513 MabThera N=505
Critère principal d'efficacité Survie sans progression (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque	NA NA <0,0001 0,50 (0,39, 0,64) 50%	4,06 ans 10,49 ans <0,0001 0,61 (0,52, 0,73) 39%
Critères secondaires d'efficacité Survie globale (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque	NA NA 0,7246 0,89 (0,45, 1,74) 11%	NA NA 0,7948 1,04 (0,77, 1,40) -6%
Survie sans événement (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque	38 mois NA <0,0001 0,54 (0,43, 0,69) 46%	4,04 ans 9,25 ans <0,0001 0,64 (0,54, 0,76) 36%
Temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque	NA NA 0,0003 0,61 (0,46, 0,80) 39%	6,11 ans NA <0,0001 0,66 (0,55, 0,78) 34%
Temps jusqu'à nouvelle chimiothérapie (médiane) valeur de p log-rank hazard ratio (IC à 95%) réduction du risque	NA NA 0,0011 0,60 (0,44, 0,82) 40%	9,32 ans NA 0,0004 0,71 (0,59, 0,86) 39%
Taux de réponse globale* valeur du p issue du test de Khi-2 odds ratio (IC à 95%)	55% 74% <0,0001 2,33 (1,73, 3,15)	61% 79% <0,0001 2,43 (1,84, 3,22)
Taux de réponse complète (RC/RCnc)* valeur du p issue du test de Khi-2 odds ratio (IC à 95%)	48% 67% <0,0001 2,21 (1,65, 2,94)	53% 67% <0,0001 2,34 (1,80, 3,03)

*A la fin du traitement d'entretien/ de l'observation : les résultats de l'analyse finale sont basés sur un suivi médian de 73 mois.
NA: non atteint(e) ; RCnc : réponse complète non confirmée.
Le traitement d'entretien par MabThera a montré un bénéfice cohérent dans tous les sous-groupes testés, définis dans le protocole : sexe (masculin, féminin), âge (< 60 ans, ≥ 60 ans), score FLIPI (<= 1, 2 ou >= 3), traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et quelle que soit la qualité de la réponse au traitement d'induction (réponse complète [RC/RCnc] ou partielle [RP]). Des analyses exploratoires sur le bénéfice du traitement d'entretien ont montré un effet moins marqué chez les patients âgés (> 70 ans), cependant les effectifs étaient faibles.
Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire
Dans un essai international multicentrique prospectif ouvert de phase III, 465 patients présentant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ont été randomisés dans une première étape entre un traitement d'induction par CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone ; n=231) et l'association MabThera plus CHOP (R-CHOP ; n=234). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques initiales des patients et de statut de la maladie. Dans une seconde étape, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle à la suite du traitement d'induction ont été randomisés entre un traitement d'entretien par MabThera (n=167) et l'observation (n=167). Le traitement d'entretien par MabThera consistait en une perfusion de 375 mg/m² de surface corporelle tous les trois mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.
L'analyse finale de l'efficacité a inclus tous les patients randomisés dans chacune des deux parties de l'étude. Après une durée médiane d'observation de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le R-CHOP a significativement amélioré l'évolution des lymphomes folliculaires en rechute ou réfractaires comparativement au CHOP (voir tableau 10).
Tableau 10 Phase d'induction : résumé des résultats sur l'efficacité de CHOP versus R-CHOP (durée médiane d'observation : 31 mois)

	CHOP	R-CHOP	Valeur de p	Réduction du risque1
Critère principal d'efficacité Taux de Réponse Globale 2) Réponse Complète (RC) 2) Réponse Partielle (RP) 2)	74 % 16 % 58 %	87 % 29 % 58 %	0,0003 0,0005 0,9449	ND ND ND

¹⁾ Les estimations ont été calculées par la méthode des hazard ratios
²⁾ Dernière réponse tumorale évaluée par l'investigateur. Le test statistique « principal » pour la « réponse » a été le trend test RC versus RP versus absence de réponse (p < 0,0001)
Abréviations : ND : non disponible ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle
Chez les patients randomisés lors de la phase d'entretien de l'étude, la durée médiane d'observation a été de 28 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par MabThera a amélioré de façon cliniquement et statistiquement significative le critère principal, la SSP (délai entre la randomisation pour le traitement d'entretien et la rechute, la progression de la maladie ou le décès) comparativement à l'observation seule (p < 0,0001, test log-rank). La SSP médiane a été de 42,2 mois dans le bras entretien par MabThera comparé à 14,3 mois dans le bras observation. Le risque de progression de la maladie ou de décès (régression selon le modèle de Cox) était réduit de 61 % avec le traitement d'entretien par MabThera comparativement à l'observation (IC95 % : 45 %-72 %). Le taux de survie sans progression (Kaplan-Meier) à 12 mois était de 78 % dans le groupe traitement d'entretien par MabThera contre 57 % dans le groupe observation. Une analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera par rapport à l'observation (p=0,0039, test log-rank). Le traitement d'entretien par MabThera a réduit le risque de décès de 56 % (IC95 % : 22 %-75 %).
Tableau 11 Phase d'entretien : résumé des résultats d'efficacité de MabThera vs observation (durée médiane d'observation : 28 mois)

Paramètres d'efficacité	Délai médian jusqu'à l'événement (mois) (Estimation Kaplan-Meier)			Réduction du risque
	Observation (N = 167)	MabThera (N=167)	Valeur de p (Log-rank)
Survie sans progression (SSP)	14,3	42,2	<0,0001	61 %
Survie globale	NA	NA	0,0039	56 %
Temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome Survie sans maladie a	20,1 16,5	38,8 53,7	<0,0001 0,0003	50 % 67 %
Analyse en sous-groupes SSP CHOP R-CHOP RC RP SG CHOP R-CHOP	11,6 22,1 14,3 14,3 NA NA	37,5 51,9 52,8 37,8 NA NA	<0,0001 0,0071 0,0008 <0,0001 0,0348 0,0482	71 % 46 % 64 % 54 % 55 % 56 %

NA : non atteint(e) ; ^a : uniquement applicable aux patients obtenant une RC
Le bénéfice du traitement d'entretien par MabThera a été confirmé dans tous les sous-groupes analysés quel que soit le protocole d'induction (CHOP ou R-CHOP) ou la qualité de la réponse au traitement d'induction (RC ou RP) (tableau 11). Le traitement d'entretien par MabThera a significativement prolongé la SSP des patients ayant répondu au traitement d'induction par CHOP (SSP médiane : 37,5 mois vs 11,6 mois, p < 0,0001) ou par R-CHOP (SSP médiane : 51,9 mois vs 22,1 mois, p=0,0071). Malgré des effectifs réduits dans les sous-groupes, le traitement d'entretien par MabThera a conféré un bénéfice significatif de survie globale, tant chez les patients répondeurs à CHOP qu'à R-CHOP, mais un suivi plus long est nécessaire afin de confirmer cette observation.
Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B de l'adulte
Dans un essai randomisé, ouvert, 399 patients âgés (de 60 à 80 ans), naïfs, présentant un lymphome agressif diffus à grandes cellules B ont reçu, soit une chimiothérapie CHOP standard (cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicine 50 mg/m², vincristine 1,4 mg/m² jusqu'à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/m²/jour les jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pour huit cycles, soit une chimiothérapie CHOP associée à MabThera 375 mg/m² (R-CHOP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cycle.
L'analyse finale d'efficacité a inclus tous les patients randomisés (197 CHOP, 202 R-CHOP), avec une durée médiane de suivi d'environ 31 mois. A l'inclusion, les deux groupes de patients traités étaient bien équilibrés quant aux caractéristiques et l'état de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP était associé à une amélioration de la survie sans événement (critère principal d'efficacité : les événements étaient le décès, la rechute ou la progression du lymphome ou l'instauration d'un nouveau traitement anti lymphome) cliniquement et statistiquement significatifs (p=0,0001). Les estimations de la durée médiane de la survie sans événement étaient de 35 mois (Kaplan-Meier) dans le bras R-CHOP, contre 13 mois dans le bras CHOP, représentant une diminution du risque de 41 %. A 24 mois, l'estimation de la survie globale était de 68,2 % dans le bras R-CHOP
contre 57,4 % dans le bras CHOP. Une analyse ultérieure de la durée globale de survie, avec une durée médiane de suivi de 60 mois, a confirmé le bénéfice du protocole R-CHOP par rapport au protocole CHOP (p=0,0071), représentant une réduction du risque de 32 %.
L'analyse de tous les objectifs secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a confirmé les effets du protocole R-CHOP par rapport au protocole CHOP. Le taux de réponse complète après 8 cycles de R-CHOP était de 76,2 % contre 62,4 % dans le groupe CHOP (p=0,0028). Le risque de progression de la maladie était réduit de 46 % et le risque de rechute de 51 %. Dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, IPI ajusté à l'âge, stade de Ann Arbor, ECOG, β₂ microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, masse tumorale importante, sites extra-nodaux, envahissement de la moelle osseuse) les risques ratios de la survie sans événement et de la survie globale (du protocole R-CHOP comparé au protocole CHOP) étaient respectivement inférieurs à 0,83 et 0,95. Le protocole R-CHOP était associé à une amélioration de l'évolution à la fois chez les patients à haut et à faible risque selon l'IPI ajusté à l'âge.
Résultats biologiques
Sur 67 patients chez lesquels ont été recherchés des anticorps humains anti-murin (HAMA), aucun cas
n'a été trouvé positif. Sur 356 recherches d'anticorps anti-médicament (ADA), moins de 1,1 % (4
patients) étaient positives.
Leucémie lymphoïde chronique
Dans deux essais randomisés en ouvert, un total de 817 patients atteints de LLC non précédemment traités et 552 patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, ont été randomisés afin de recevoir soit une chimiothérapie FC (fludarabine 25 mg/m², cyclophosphamide 250 mg/m², jours 1 à 3) toutes les 4 semaines, pour un total de 6 cycles, soit MabThera en association à une chimiothérapie FC (R-FC). MabThera a été administré à la posologie de 375 mg/m² pendant le premier cycle, le jour précédant la chimiothérapie, puis à la posologie de 500 mg/m² le premier jour des cycles suivants. Les patients étaient exclus de l'étude LLC en rechute ou réfractaire s'ils avaient été précédemment traités par des anticorps monoclonaux ou s'ils étaient réfractaires (défini comme un échec à obtenir une rémission partielle d'au moins 6 mois) à la fludarabine ou à un analogue nucléosidique. L'analyse d'efficacité a porté sur un total de 810 patients (403 R-FC, 407 FC) pour l'étude LLC en première ligne (Tableaux 12a et 12b) et 552 patients (276 R-FC, 276 FC) pour l'étude LLC en rechute ou réfractaire (Tableau 13).
Dans l'étude LLC en première ligne, après une durée médiane d'observation de 48,1 mois, la survie sans progression médiane a été de 55 mois dans le groupe R-FC et de 33 mois dans le groupe FC (p < 0,0001, test de log-rank). L'analyse de la survie globale a montré un bénéfice significatif du traitement R-FC par rapport à la chimiothérapie FC seule (p=0,0319, test de log-rank) (Tableau 12a). Le bénéfice en terme de survie sans progression a été observé de façon homogène dans la plupart des sous-groupes de patients analysés en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion (stades A à C de Binet) (Tableau 12b).
Tableau 12a Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique
Résumé des résultats d'efficacité de MabThera + FC vs FC seule - durée médiane d'observation : 48,1 mois

Paramètres d'efficacité	Délai médian jusqu'à l'événement (mois) (Estimation Kaplan-Meier)			Réduction du risque
	FC (N = 409)	R-FC (N=408)	Valeur de p (Log-Rank)
Survie sans progression (SSP)	32,8	55,3	<0,0001	45 %
Survie globale	NA	NA	0,0319	27%
Survie sans événement	31,3	51,8	<0,0001	44%
Taux de réponse (RC, RPn ou RP) Taux de réponse complète	72,6% 16,9%	85,8% 36,0%	<0,0001 <0,0001	n.a. n.a.
Durée de la réponse*	36,2	57,3	<0,0001	44%
Survie sans maladie**	48,9	60,3	0,0520	31%
Temps jusqu'à un nouveau traitement	47,2	69,7	<0,0001	42%

Taux de réponse et taux de RC analysés en utilisant le test du chi 2. NA : non atteint ; n.a. : non applicable
* : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP
** : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC
Tableau 12b Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique
Hazard ratios de la survie sans progression en fonction du stade Binet (analyse en sous-groupes, en ITT) - durée médiane d'observation : 48,1 mois

Survie sans progression (SSP)	Nombre de patients		Hazard Ratio (IC à 95%)	Valeur de p (test de Wald, non ajusté)
	FC	R-FC
Stade A de Binet	22	18	0,39 (0,15 ; 0,98)	0,0442
Stade B de Binet	259	263	0,52 (0,41 ; 0,66)	<0,0001
Stade C de Binet	126	126	0,68 (0,49 ; 0,95)	0,0224

IC : intervalle de confiance
Dans l'étude LLC en rechute ou réfractaire, la survie sans progression médiane (critère principal) a été de 30,6 mois dans le groupe R-FC comparée à 20,6 mois dans le groupe FC (p = 0,0002, test log-rank). Le bénéfice en terme de survie sans progression a été observé dans presque tous les sous-groupes de patients analysés en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion. Une légère amélioration mais non significative de la survie globale a été rapportée dans le groupe R-FC, comparé au groupe FC.
Tableau 13 Traitement de la leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire Résumé des résultats d'efficacité de MabThera + FC vs FC seule (durée médiane d'observation : 25,3 mois)

Paramètres d'efficacité	Délai médian jusqu'à l'événement (mois) (Estimation Kaplan-Meier)			Réduction du risque
	FC (N = 276)	R-FC (N=276)	Valeur de p (Log-Rank)
Survie sans progression (SSP)	20,6	30,6	0,0002	35%
Survie globale	51,9	NA	0,2874	17%
Survie sans événement	19,3	28,7	0,0002	36%
Taux de réponse (RC, RPn ou RP) Taux de réponse complète Durée de la réponse* Survie sans maladie** Temps jusqu'à un nouveau traitement de la LLC	58,0% 13,0% 27,6 42,2 34,2	69,9% 24,3% 39,6 39,6 NA	0,0034 0,0007 0,0252 0,8842 0,0024	n.a. n.a. 31% -6% 35%

Taux de réponse et taux de RC analysés en utilisant le test du chi 2.
* : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP ; NA : non atteint ; n.a. : non applicable
** : applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC
Les résultats d'autres études utilisant MabThera en association à une autre chimiothérapie (dont CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine et cladribine) dans le traitement de la LLC en première ligne et/ou en rechute ou réfractaire ont également démontré des taux élevés de réponse globale avec un bénéfice en terme de survie sans progression et une toxicité (notamment myélotoxicité) légèrement plus élevée. Ces études justifient l'utilisation de MabThera avec toute chimiothérapie.
Les données recueillies chez près de 180 patients prétraités par MabThera ont démontré un bénéfice clinique (dont des réponses complètes) et sont en faveur d'un retraitement par MabThera.
Population pédiatrique
Une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, évaluant la chimiothérapie de type Lymphome Malin B (LMB) (glucocorticoïdes, vincristine, cyclophosphamide, méthotrexate à haute dose, cytarabine, doxorubicine, étoposide et trithérapie intrathécale
[méthotrexate/cytarabine/glucocorticoïde]) seule ou en association avec MabThera a été conduite chez des patients pédiatriques non précédemment traités présentant à un stade avancé un(e) LDGCB CD20 positif/LB/LA-B/LB-like. Le stade avancé est défini comme un stade III avec un taux de LDH élevé (« B-high »), [LDH > deux fois la limite supérieure de la normale pour les adultes (> N x 2)] ou tout stade IV ou LA-B. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit la chimiothérapie de type LMB, soit six perfusions IV de MabThera à une dose de 375 mg/m² de surface corporelle en association à la chimiothérapie de type LMB (deux perfusions au cours de chacune des deux cures d'induction et une perfusion au cours de chacune des deux cures de consolidation), selon le schéma de traitement de type LMB. Au total, 328 patients randomisés ont été inclus dans les analyses d'efficacité, dont un patient âgé de moins de 3 ans qui a reçu MabThera en association avec une chimiothérapie de type LMB.
Les deux bras de traitement, LMB (chimiothérapie de type LMB) et R-LMB (chimiothérapie de type LMB avec MabThera), étaient bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques à l'inclusion. Les patients avaient un âge médian de 7 ans et 8 ans respectivement dans le bras LMB et dans le bras R-LMB. Environ la moitié des patients était dans le Groupe B (50,6 % dans le bras LMB et 49,4 % dans le bras R-LMB), 39,6 % dans le Groupe C1 (équivalent dans les deux bras) et 9,8 % et 11,0 % étaient dans le Groupe C3 respectivement dans les bras LMB et R-LMB. Sur la base de la classification de
Murphy, la plupart des patients était soit LB de stade III (45,7 % dans le bras LMB et 43,3 % dans le bras R-LMB) soit LA-B, SNC négatif (21,3 % dans le bras LMB et 24,4 % dans le bras R-LMB). Moins de la moitié des patients (45,1 % dans les deux bras) avait une atteinte médullaire et la majorité des patients (72,6 % dans le bras LMB et 73,2 % dans le bras R-LMB) n'avait pas d'atteinte du SNC. Le critère principal d'efficacité était la survie sans événement (EFS), où un événement était défini comme la survenue d'une progression de la maladie, d'une rechute, d'un second cancer, du décès toutes causes confondues ou l'absence de réponse mise en évidence par la détection de cellules viables dans le résidu tumoral après la deuxième cure CYVE, selon l'évènement survenant en premier. Les critères secondaires d'efficacité étaient la Survie Globale (SG) et la rémission complète (RC).
Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie avec environ 1 an de suivi médian, une amélioration cliniquement pertinente du critère d'évaluation principal de l'EFS a été observée, avec un taux à 1 an estimé de 94,2 % (IC à 95 % : 88,5 % - 97,2 %) dans le bras R-LMB versus 81,5 % (IC à 95 % :
73,0 % - 87,8 %) dans le bras LMB et un HR ajusté selon le modèle de Cox de 0,33 (IC à 95 % : 0,14
– 0,79). Au vu de ces résultats et sur recommandation de l'IDMC (comité indépendant de surveillance des données), la randomisation a été arrêtée et les patients du bras LMB ont été autorisés à recevoir MabThera.
Les analyses principales d'efficacité ont été effectuées chez 328 patients randomisés avec un suivi médian de 3,1 ans. Les résultats sont décrits dans le Tableau 14.
Tableau 14 Présentation générale des principaux résultats d'efficacité (population ITT)

Analyse	LMB (N = 164)	R-LMB (N = 164)
EFS	28 événements	10 événements
	Valeur de p au test log-rank unilatéral = 0,0006
	HR ajusté selon le modèle de Cox : 0,32 (IC à 90 % : 0,17 ; 0,58)
Taux d'EFS à 3 ans	82,3 % (IC à 95 % : 75,7 % ; 87,5 %)	93,9 % (IC à 95 % : 89,1 % ; 96,7 %)
SG	20 décès	8 décès
	Valeur de p au test log-rank unilatéral = 0,0061
	HR ajusté selon le modèle de Cox : 0,36 (IC à 95 % : 0,16 ; 0,81)
Taux de SG à 3 ans	87,3 % (IC à 95% : 81,2 % ; 91,6 %)	95,1 % (IC à 95% : 90,5% ; 97,5 %)
Taux de RC	93,6 % (IC à 95% : 88,2 % ; 97,0 %)	94,0 % (IC à 95% : 88,8% ; 97,2 %)

L'analyse principale d'efficacité a montré un bénéfice d'EFS avec l'ajout de MabThera à la chimiothérapie de type LMB versus la chimiothérapie de type LMB seule, avec un HR de l'EFS de 0,32 (IC à 90 % : 0,17 – 0,58) d'après l'analyse de régression de Cox avec ajustement sur le groupe coopérateur national, l'histologie et le groupe thérapeutique (B, C1 et C3). Aucune différence majeure n'a été observée entre les deux groupes de traitement en ce qui concerne la proportion de patients ayant obtenu une RC. Le bénéfice de l'ajout de MabThera à la chimiothérapie de type LMB a également été démontré pour le critère d'évaluation secondaire de SG, avec un HR de SG de 0,36 (IC à 95 % : 0,16 – 0,81).
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec MabThera dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique présentant un lymphome folliculaire et une leucémie lymphoïde chronique ainsi que dans la
population pédiatrique de la naissance jusqu'à < 6 mois présentant un lymphome diffus à grandes cellules B CD20 positif. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Expérience clinique dans la polyarthrite rhumatoïde
L'efficacité et la tolérance de MabThera dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate aux anti-TNF, ont été démontrées dans un essai pivot multicentrique, randomisé, contrôlé et en double insu (essai 1).
L'essai 1 a évalué 517 patients ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par anti-TNF. Les patients éligibles étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde active, diagnostiquée selon les critères de l'ACR (American College of Rheumatology). MabThera a été administré en 2 perfusions IV à 15 jours d'intervalle. Les patients ont reçu 2 perfusions intraveineuses de 1000 mg de MabThera ou de placebo, en association au méthotrexate. Tous les patients ont reçu un traitement concomitant par 60 mg de prednisone par voie orale les jours 2 à 7 puis par 30 mg les jours 8 à 14 après la première perfusion. Le critère principal de jugement était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la 24^ème semaine. Les patients ont été suivis au-delà de la 24^ème semaine pour une évaluation à long terme, incluant un bilan radiologique à 56 et à 104 semaines. Durant cette période, 81 % des patients issus du groupe placebo initial ont reçu MabThera entre la semaine 24 et la semaine 56 dans le cadre d'une extension du protocole en ouvert.
Les essais sur MabThera chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde précoce (patients naïfs de méthotrexate ou avec une réponse inadéquate au méthotrexate mais n'ayant pas encore été traités par anti-TNF) ont atteint leurs objectifs principaux. MabThera n'est pas indiqué chez ces patients tant que les données de tolérance à long terme sont insuffisantes, notamment en ce qui concerne le risque de développer des tumeurs malignes et une LEMP.
Résultats d'efficacité clinique
MabThera en association au méthotrexate a significativement augmenté la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 20 % du score ACR comparativement aux patients traités par le méthotrexate seul (Tableau 15). Dans l'ensemble des études de développement, le bénéfice du traitement était similaire chez tous les patients, indépendamment de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements antérieurs ou de l'évolution de la maladie.
Une amélioration cliniquement et statistiquement significative de tous les paramètres de la réponse ACR (nombres d'articulations gonflées et douloureuses, évaluations globales par le patient et par le médecin, indice d'incapacité (HAQ), évaluation de la douleur et protéine C-réactive (mg/dl)) a également été observée.
Tableau 15 Résumé des résultats d'efficacité dans l'essai 1 (Population ITT)

	Résultat†	Placebo+MTX	MabThera+MTX (2 x 1000 mg)
Essai 1		N = 201	N = 298
	ACR20 ACR50 ACR70	36 (18 %) 11 (5 %) 3 (1 %)	153 (51 %)*** 80 (27 %)*** 37 (12 %)***
	Réponse EULAR (Bonne/Modérée)	44 (22%)	193 (65%)***
	Variation moyenne du score DAS	-0,34	-1,83***

† Résultats à 24 semaines
Différence significative avec le placebo + méthotrexate au moment de l'évaluation du critère primaire : ^*** p ≤ 0,0001
Les patients traités par MabThera en association au méthotrexate ont obtenu une réduction du score d'activité de la maladie (DAS28) significativement plus importante que les patients traités uniquement par méthotrexate (Tableau 15). De même, dans toutes les études, la proportion de patients obtenant une réponse EULAR (European League Against Rheumatism) bonne ou modérée a été significativement plus élevée sous MabThera + méthotrexate que sous méthotrexate seul (Tableau 15).
Résultats radiologiques
Les dommages articulaires structuraux ont été évalués par radiographie et exprimés par la variation du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire.
L'essai 1 a été conduit chez des patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs anti-TNF. Dans cette étude, à 56 semaines, la progression radiographique a été significativement moindre chez les patients ayant reçu MabThera en association au méthotrexate par rapport aux patients ayant reçu initialement du méthotrexate seul. Quatre-vingt-un pourcent des patients traités initialement par méthotrexate seul ont reçu MabThera entre les semaines 16 et 24 ("rescue phase") ou dans le protocole d'extension, avant la semaine 56. Le pourcentage de patients sans progression radiographique après 56 semaines a été également significativement plus élevé dans le groupe de patients traités à l'origine par MabThera/MTX (Tableau 16).
Tableau 16 Résultats radiographiques à un an dans l'étude 1 (population en ITT modifiée)

	Placebo + MTX	MabThera + MTX 2 × 1000 mg
Essai 1	(n = 184)	(n = 273)
Variation moyenne depuis l'inclusion Score total de Sharp modifié	2,30	1,01*
Score d'érosion	1,32	0,60*
Score de pincement articulaire	0.98	0,41**
Pourcentage de patients sans progression radiographique	46%	53%, NS
Pourcentage de patients sans modification de l'érosion	52%	60%, NS

Dans l'essai 1, au bout d'un an, 150 patients randomisés au départ dans le groupe de traitement placebo + MTX ont reçu au moins un cycle de traitement avec Rituximab + méthotrexate.
* p < 0,05, ^** p < 0,001. Abréviation : NS, non significatif.
L'inhibition du taux de progression des dommages articulaires a également été observée sur le long terme. Dans l'essai 1, l'analyse radiographique à 2 ans, chez les patients sous MabThera + méthotrexate, par rapport aux patients sous méthotrexate seul, a démontré : une réduction significative de la progression des dommages articulaires structuraux et une proportion significativement supérieure de patients sans progression des dommages articulaires au-delà de 2 ans.
Résultats sur la fonction physique et la qualité de vie
Des diminutions significatives de l'indice d'incapacité (HAQ-DI) et du score de fatigue (FACIT-Fatigue) ont été observées chez les patients traités par MabThera comparés à ceux traités par méthotrexate seul. La proportion de patients atteignant une différence minimale cliniquement pertinente (MCID) de l'indice d'incapacité (HAQ-DI) (définie par la diminution du score total individuel > 0,22), a également été plus élevée chez les patients sous MabThera que sous méthotrexate seul (Tableau 17).
Une amélioration significative de la qualité de vie a été démontrée avec une amélioration significative à la fois du score de capacité physique (PHS) et du score de capacité mentale (MHS) du SF-36. De plus, une proportion plus élevée de patients a atteint des différences minimales cliniquement pertinentes (MCIDs) pour ces scores (Tableau 17).
Tableau 17 Résultats des scores de fonction physique et de qualité de vie à 24 semaines
dans l'essai 1

Résultats†	Placebo + MTX	MabThera + MTX (2 x 1000 mg)
Evolution moyenne de l'indice d'incapacité HAQ-DI	n=201 0,1	n=298 -0,4***
% HAQ-DI MCID	20%	51%
Evolution moyenne de l'indice de fatigue FACIT-T	-0,5	-9,1***
Evolution moyenne du score physique (PHS) du SF-36	n=197 0,9	n=294 5,8***
% SF-36 PHS MCID	13%	48%***
Evolution moyenne du score mental (MHS) du SF-36	1,3	4,7**
% SF-36 MHS MCID	20%	38%*

† Résultats à 24 semaines
Différences significatives par rapport au placebo à la première évaluation : * p < 0,05, **p < 0,001 ***p ≤ 0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33
Efficacité chez les patients séropositifs aux autoanticorps (FR et/ou anti-CCP)
Une meilleure efficacité a été observée chez les patients séropositifs au facteur rhumatoïde (FR) et/ou aux anti-CCP (anticorps antipeptides citriques citrullinés), traités par MabThera en
association au MTX, comparés aux patients séronégatifs à ces auto-anticorps.
Les résultats d'efficacité chez les patients traités par MabThera ont été analysés selon leur statut d'autoanticorps avant le début du traitement. A la 24^ème semaine, les patients séropositifs au FR
et/ou aux anti-CCP lors de l'inclusion, ont eu une probabilité significativement augmentée
d'obtenir une réponse aux critères ACR20 et ACR50, comparés aux patients séronégatifs
(p=0,0312 et p=0,0096) (Tableau 18). A la semaine 48, cette observation s'est confirmée avec également une augmentation significative de la probabilité d'obtenir une réponse ACR70 chez
les patients séropositifs aux autoanticorps. A la semaine 48, les patients séropositifs avaient 2 à
3 fois plus de chance d'obtenir une réponse ACR que les patients séronégatifs. Les patients séropositifs ont également montré une diminution du score DAS28-VS significativement plus importante que les patients séronégatifs (Figure 1).
Tableau 18 Synthèse de l'efficacité en fonction des statuts des autoanticorps à l'inclusion

	Semaine 24 Séropositifs (n=514) Séronégatifs (n=106)		Semaine 48 Séropositifs (n=506) Séronégatifs (n=101)
ACR20 (%) ACR50 (%) ACR70 (%) Réponse EULAR (%) Evolution moyenne du DAS28-VS	62,3* 32,7* 12,1 74,8* -1,97**	50,9 19,8 5,7 62,9 -1,50	71,1* 44,9** 20,9* 84,3* -2,48***	51,5 22,8 6,9 72,3 -1,72

Les seuils de significativité sont définis par : * p < 0,05 **p < 0,001, ***p < 0,0001.
Figure 1: Evolution depuis l'inclusion du score DAS28-VS selon le statut d'autoanticorps à l'inclusion:
Efficacité à long terme après plusieurs cycles de traitement
Sur plusieurs cycles de traitement et dans toutes les populations de patients étudiées (Figure 2), le traitement par MabThera associé au méthotrexate a montré une amélioration prolongée des signes cliniques et des symptômes de la PR (selon les scores ACR, DAS28-VS, et les réponses EULAR). Il a été observé une amélioration soutenue de la fonction physique mesurée par le score HAQ-DI et la proportion de patients atteignant le MCID pour le score HAQ-DI.
Figure 2: Réponses ACR pour 4 cycles de traitement mesurées 24 semaines après chaque cycle (par patient, par visite) chez les patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF (n=146)
90
80
70
60
ACR20
50
ACR50
40
ACR70
30
20
10
0
1st 2nd 3rd 4th
Course Course Course Course
Résultats des analyses biologiques
Au total, 392/3095 (12,7%) patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont eu des taux d'ADA dans les études cliniques, après un traitement par MabThera. L'émergence d'ADA n'a pas été associée à une détérioration clinique ou à un risque accru de réactions aux perfusions ultérieures chez ces patients. La présence d'ADA peut être associée à une aggravation des réactions liées à la perfusion ou à des réactions allergiques suivant la seconde perfusion des traitements ultérieurs.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec rituximab dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique présentant une arthrite auto-immune. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Expérience clinique dans la granulomatose avec polyangéite (GPA) et la polyangéite microscopique (PAM)
Induction de la rémission chez l'adulte
Dans l'étude clinique 1 dans la GPA/PAM, un total de 197 patients âgés de 15 ans et plus atteints de GPA (75%) et de PAM (24%) sévères et actives ont été inclus et traités dans un essai de non-infériorité versus comparateur actif, randomisée, en double aveugle, multicentrique.
Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1/1 afin de recevoir soit du cyclophosphamide par voie orale une fois par jour (2 mg/kg/jour) pendant 3 à 6 mois, soit MabThera (375 mg/m²) une fois par semaine pendant 4 semaines. Tous les patients inclus dans le bras cyclophosphamide ont reçu de l'azathioprine en traitement d'entretien durant la période de suivi. Les patients des deux bras ont reçu 1 000 mg de méthylprednisolone en bolus intraveineux (IV) (ou un autre glucocorticoïde à une dose équivalente) par jour les jours 1 à 3, suivi par de la prednisone par voie orale (1 mg/kg/jour, sans dépasser 80 mg/jour). La diminution progressive de la dose de prednisone devait être terminée dans un délai de six mois à partir du début du traitement à l'essai.
Le critère d'évaluation principal a été l'obtention d'une rémission complète à 6 mois, définie par un Score d'activité de la vascularite de Birmingham pour la granulomatose de Wegener (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener's Granulomatosis, BVAS/WG) de 0, et l'arrêt du traitement par les glucocorticoïdes. La marge de non-infériorité pré spécifiée pour la différence entre les traitements a été de 20 %. L'essai a démontré la non-infériorité de MabThera par rapport au cyclophosphamide pour l'obtention d'une rémission complète (RC) à 6 mois (Tableau 19).
L'efficacité a été observée chez les patients présentant une maladie nouvellement diagnostiquée et chez les patients présentant une maladie récidivante (Tableau 20).
Tableau 19 Pourcentage de patients adultes ayant atteint une rémission complète à 6 mois (Population en intention de traiter*)

	MabThera (n = 99)	Cyclophosphamide (n = 98)	Différence entre les traitements (MabThera- Cyclophosphamide)
Taux	63,6 %	53,1 %	10,6 % IC à 95,1%b (−3,2 % ; 24,3 %) a
IC = intervalle de confiance. * Imputation la plus défavorable des cas a La non-infériorité a été démontrée dans la mesure où la borne inférieure de l'intervalle de confiance (-3,2 %) était supérieure à la marge de non-infériorité prédéterminée (-20 %). b L'intervalle de confiance à 95,1% reflète une erreur supplémentaire alpha de 0,001 afin de tenir compte de l'analyse intermédiaire d'efficacité.

Tableau 20 Rémission complète à 6 mois selon le statut de la maladie

	MabThera	Cyclophosphamide	Différence (IC à 95%)
Tous les patients Patients nouvellement diagnostiqués Patients en rechute	n=99 n=48 n=51	n=98 n=48 n=50
Rémission complète
Tous les patients	63,6%	53,1%	10,6% (-3,2 ; 24,3)
Patients nouvellement diagnostiqués	60,4%	64,6%	− 4,2% (− 23,6 ; 15,3)
Patients en rechute	66,7%	42,0%	24,7% (5,8 ; 43,6)

Imputation la plus défavorable est appliquée en cas de données manquantes
Rémission complète à 12 et 18 mois
Dans le groupe MabThera, 48 % des patients ont obtenu une RC à 12 mois, et 39 % des patients présentaient une RC à 18 mois. Chez les patients traités par le cyclophosphamide (suivi par l'azathioprine pour maintenir la rémission complète), 39 % des patients ont obtenu une RC à 12 mois, et 33 % des patients présentaient une RC à 18 mois. Entre 12 et 18 mois, 8 rechutes ont été observées dans le groupe MabThera comparées à quatre dans le groupe cyclophosphamide.
Évaluations biologiques
Un total de 23/99 (23 %) patients traités par MabThera au cours de l'essai d'induction de la rémission se sont avérés positifs pour les ADAs à 18 mois. Aucun des 99 patients traités par MabThera n'était positif aux ADAs lors de la sélection. Aucune tendance ni effet négatif apparent liés à la présence d'ADAs sur la tolérance ou l'efficacité n'ont été rapportés lors de l'essai sur l'induction de la rémission.
Traitement d'entretien chez l'adulte
Un total de 117 patients (88 atteints de GPA, 24 atteints de PAM et 5 présentant une vascularite rénale limitée associée aux ANCA) en rémission ont été randomisés pour recevoir de l'azathioprine (59 patients) ou MabThera (58 patients) dans une étude prospective, multicentrique, contrôlée et en ouvert. Les patients inclus étaient âgés de 21 à 75 ans et présentaient une maladie nouvellement diagnostiquée ou récurrente en rémission complète après un traitement combiné aux glucocorticoïdes et à des bolus de cyclophosphamide. La majorité des patients étaient positifs aux ANCA au moment du diagnostic ou au cours de l'évolution de leur maladie ; une vascularite nécrosante des petits vaisseaux sanguins confirmée histologiquement avec un phénotype clinique de GPA ou de PAM, ou une vascularite rénale limitée associée aux ANCA, ou les deux.
Le traitement d'induction de la rémission comprenait l'administration IV de prednisone, à la discrétion de l'investigateur, précédée chez certains patients de bolus de méthylprednisolone et de cyclophosphamide jusqu'à ce que la rémission soit atteinte après 4 à 6 mois. À ce moment-là, et dans un délai maximal d'un mois après le dernier bolus de cyclophosphamide, les patients étaient randomisés pour recevoir soit MabThera (deux perfusions IV de 500 mg séparées par deux semaines (le jour 1 et le jour 15) suivies de perfusions IV de 500 mg tous les 6 mois pendant 18 mois) soit de l'azathioprine (administrée par voie orale à raison de 2 mg/kg/jour pendant 12 mois, puis 1,5 mg/kg/jour pendant 6 mois et enfin 1 mg/kg/jour durant 4 mois (arrêt du traitement après ces 22 mois)). Le traitement par prednisone était réduit progressivement, puis maintenu à une faible dose (environ 5 mg par jour) pendant au moins 18 mois après la randomisation. La diminution progressive
de la dose de prednisone et la décision d'arrêter le traitement par la prednisone après le 18^e mois étaient laissées à la discrétion de l'investigateur.
Tous les patients ont été suivis jusqu'au 28^e mois (10 ou 6 mois, respectivement, après la dernière perfusion de MabThera ou la dernière dose d'azathioprine). La prophylaxie pour la pneumonie à Pneumocystis jirovecii était requise pour tous les patients présentant un nombre de lymphocytes T CD4+ inférieur à 250 par millimètre cube.
Le critère principal d'évaluation était le taux de rechutes majeures au 28^e mois.
Résultats
Au 28^e mois, une rechute majeure (définie par la réapparition de signes cliniques et/ou biologiques d'activité vasculaire ([BVAS] > 0) pouvant entraîner une défaillance ou une lésion d'organe ou pouvant engager le pronostic vital) est survenue chez 3 patients (5%) dans le groupe ayant reçu MabThera et 17 patients (29%) dans le groupe ayant reçu de l'azathioprine (p=0,0007). Des rechutes mineures (n'engageant pas le pronostic vital et n'entraînant pas de lésion importante d'organes) sont survenues chez sept patients du groupe ayant reçu MabThera (12 %) et huit patients du groupe ayant reçu de l'azathioprine (14 %).
Les courbes de taux d'incidence cumulée ont montré que le délai avant la première rechute majeure était plus long chez les patients traités par MabThera à partir du 2^e mois et se maintenait jusqu'au 28^e mois (Figure 3).
Figure 3 : Incidence cumulée de la première rechute majeure
Survival Time (Months)

Number of Subjects with Major Relapse
Azathioprine	0	0	3	3	5	5	8	8	9	9	9	10	13	15	17
Rituximab	0	0	0	0	1	1	1	1	1	1	1	1	3	3	3
Number of subjects at risk
Azathioprine	59	56	52	50	47	47	44	44	42	41	40	39	36	34	0
Rituximab	58	56	56	56	55	54	54	54	54	54	54	54	52	50	0

Remarque : Les patients ont été censurés au 28^e mois s'ils n'avaient pas présenté d'événement.
Évaluations biologiques
Un total de 6/34 (18 %) patients traités par MabThera dans le cadre de l'essai clinique sur le traitement d'entretien ont développé des ADAs. Aucune tendance ni effet négatif apparent liés à la présence d'ADAs sur la tolérance ou l'efficacité n'ont été rapportés lors de l'essai clinique sur le traitement d'entretien.
Population pédiatrique
Granulomatose avec polyangéite (GPA) et polyangéite microscopique (PAM)
L'étude WA25615 (PePRS) était une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, non contrôlée, conduite chez 25 patients pédiatriques (âgés de ≥ 2 à < 18 ans) atteints d'une forme sévère et active de GPA ou de PAM. L'âge médian des patients dans l'étude était de 14 ans (valeurs extrêmes : 6-17 ans) et la majorité des patients (20/25 [80 %]) était de sexe féminin. Au total, 19 patients (76 %) étaient atteints d'une GPA et 6 patients (24 %) étaient atteints d'une PAM à l'inclusion. Dix-huit patients (72 %) présentaient une maladie nouvellement diagnostiquée à l'entrée dans l'étude (13 patients atteints de GPA et 5 patients atteints de PAM) et 7 patients présentaient une maladie en rechute (6 patients atteints de GPA et 1 patient atteint de PAM).
Le schéma de l'étude consistait en une phase initiale d'induction de la rémission de 6 mois avec un suivi d'au moins 18 mois, pouvant durer jusqu'à 54 mois (4,5 ans). Les patients devaient recevoir au moins 3 doses de méthylprednisolone par voie IV (30 mg/kg/jour, sans dépasser 1 g/jour) avant la première perfusion IV de MabThera. Si cela était cliniquement indiqué, des doses quotidiennes supplémentaires (trois maximum) de méthylprednisolone par voie IV pouvaient être administrées. Le traitement d'induction de la rémission comprenait quatre perfusions IV hebdomadaires de MabThera à la dose de 375 mg/m² de surface corporelle, aux jours 1, 8, 15 et 22 en association avec de la prednisolone ou de la prednisone par voie orale à la dose de 1 mg/kg/jour (max 60 mg/jour), réduite progressivement jusqu' à 0,2 mg/kg/jour minimum (max 10 mg/jour) au Mois 6. Après la phase d'induction de la rémission, les patients pouvaient recevoir, à la discrétion de l'investigateur, des perfusions IV supplémentaires de MabThera au Mois 6 ou après, afin de maintenir la rémission du score PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) et de contrôler l'activité de la maladie (dont la progression de la maladie ou les poussées) ou d'obtenir une première rémission.
Les 25 patients ont reçu quatre perfusions IV hebdomadaires pour la phase d'induction de la rémission de 6 mois. Au total, 24 patients sur 25 sont parvenus au terme d'une période de suivi d'au moins 18 mois.
Les objectifs de cette étude étaient d'évaluer la tolérance, les paramètres pharmacocinétiques et l'efficacité de MabThera chez des patients pédiatriques (âgés de ≥ 2 à < 18 ans) atteints de GPA et de PAM. Les objectifs d'efficacité de l'étude étaient exploratoires et ont été évalués principalement à l'aide du score PVAS (Pediatric Vasculitis Activity Score) (Tableau 21).
Dose cumulée de glucocorticoïdes (voies IV et orale) au Mois 6 :
Vingt-quatre des 25 patients (96 %) de l'étude WA25615 ont réussi à diminuer progressivement la dose de glucocorticoïdes oraux à 0,2 mg/kg/jour (ou 10 mg/jour ou moins, selon la dose la plus faible) au plus tard au Mois 6 pendant la phase de réduction progressive de corticoïdes oraux définie par le protocole.
Une diminution de l'utilisation médiane globale de glucocorticoïdes par voie orale a été observée de la Semaine 1 (médiane = dose équivalente à 45 mg de prednisone [intervalle interquartile, IIQ : 35–60]) au Mois 6 (médiane = 7,5 mg [IIQ : 4-10]), et s'est ensuite maintenue au Mois 12 (médiane = 5 mg [IIQ : 2-10]) et au Mois 18 (médiane = 5 mg [IIQ : 1-5]).
Traitement de suivi
Pendant l'ensemble de la période de l'étude, les patients ont reçu entre 4 et 28 perfusions de MabThera (jusqu'à 4,5 années [53,8 mois]). Les patients ont reçu jusqu'à 375 mg/m² x 4 de MabThera, approximativement tous les 6 mois, à la discrétion de l'investigateur. Au total, 17 des 25 patients (68 %) ont reçu un traitement supplémentaire par rituximab au Mois 6 ou après jusqu'à la clôture de l'étude ; 14 de ces 17 patients ont reçu un traitement supplémentaire par rituximab entre le Mois 6 et le Mois 18.
Tableau 21 : Étude WA25615 (PePRS) - Rémission PVAS aux mois 1, 2, 4, 6, 12 et 18

Date de visite			Nombre de répondeurs pour la rémission PVAS* (taux de réponse [%]) n = 25			IC à 95 %α
Mois 1			0			0,0% ; 13,7%
Mois 2			1 (4,0%)			0,1% ; 20,4%
Mois 4			5 (20,0%)			6,8% ; 40,7%
Mois 6			13 (52,0%)			31,3% ; 72,2%
Mois 12			18 (72,0%)			50,6% ; 87,9%
Mois 18			18 (72,0%)			50,6% ; 87,9%
	* Score PVAS de 0 et une diminution progressive de la dose de glucocorticoïdes à 0,2 mg/kg/jour (ou 10 mg/jour,
	selon la dose la plus faible) au temps d'évaluation
	αLes résultats d'efficacité sont exploratoires et aucun test statistique formel n'a été réalisé pour ces critères
	d'évaluation
	Le traitement par MabThera (375 mg/m2 x 4 perfusions) jusqu'au Mois 6 était identique pour tous les patients. Le
	traitement de suivi après le Mois 6 était à la discrétion de l'investigateur.

Évaluations biologiques
Au total, 4 patients sur 25 (16 %) ont développé des ADAs sur l'ensemble de la période de l'étude. Les quelques données disponibles montrent qu'aucune tendance n'a été observée au niveau des effets indésirables rapportés chez les patients positifs aux ADAs.
Aucune tendance ni aucun effet négatif apparent liés à la présence d'ADAs n'ont été rapportés sur la tolérance ou l'efficacité lors des essais cliniques conduits chez des patients pédiatriques atteints de GPA et de PAM.
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec MabThera dans la population pédiatrique âgée de < 2 ans dans les formes sévères et actives de GPA ou de PAM. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Expérience clinique dans le pemphigus vulgaris
Etude 1 dans le PV (Etude ML22196)
L'efficacité et la tolérance de MabThera en association avec un traitement de courte durée de glucocorticoïdes (prednisone) à faible dose ont été évaluées chez des patients nouvellement diagnostiqués avec un pemphigus modéré à sévère (74 pemphigus vulgaris [PV] et 16 pemphigus foliaceus [PF]) dans cette étude multicentrique, randomisée, contrôlée, en ouvert. Les patients étaient âgés de 19 à 79 ans et n'avaient pas reçu de traitement antérieur pour le pemphigus. Dans la population PV, 5 (13 %) patients du bras ayant reçu MabThera et 3 (8 %) patients du groupe traité par prednisone standard présentaient une forme modérée et 33 (87 %) patients du groupe ayant reçu MabThera et 33 (92 %) patients du groupe prednisone à dose standard présentaient une forme sévère définie selon les critères de sévérité d'Harman.
Les patients ont été stratifiés en fonction du stade initial de la maladie (modérée ou sévère) et randomisés 1:1 pour recevoir soit MabThera associé à une faible dose de prednisone soit de la prednisone à dose standard. Les patients randomisés dans le groupe ayant reçu MabThera ont reçu une perfusion intraveineuse initiale de 1 000 mg de MabThera le premier jour de l'étude en association avec 0,5 mg/kg/jour de prednisone orale diminué progressivement jusqu'à arrêt à 3 mois pour les formes modérées, ou 1 mg/kg/jour de prednisone orale diminué progressivement jusqu'à arrêt à 6 mois pour les formes sévères, et une deuxième perfusion intraveineuse de 1000 mg le 15^e jour. Des
perfusions d'entretien de 500 mg de MabThera ont été administrées aux 12^e et 18^e mois. Les patients randomisés dans le groupe recevant la dose standard de prednisone ont reçu une dose initiale de 1 mg/kg/jour de prednisone orale diminué progressivement jusqu'à arrêt à 12 mois s'ils présentaient une forme modérée ou de 1,5 mg/kg/jour de prednisone orale diminué progressivement jusqu'à arrêt à 18 mois s'ils présentaient une forme sévère. Les patients du groupe ayant reçu MabThera qui ont fait une rechute pouvaient recevoir une perfusion supplémentaire de MabThera 1000 mg en association avec une nouvelle dose ou une dose progressivement augmentée de prednisone. Des perfusions d'entretien et en cas de rechute pouvaient être administrées au plus tôt 16 semaines après la perfusion précédente.
L'objectif principal de l'étude était une rémission complète (épithélialisation complète et absence de lésions nouvelles et/ou établies) à 24 mois sans traitement par prednisone pendant deux mois ou plus (rémission complète avec arrêt des glucocorticoïdes. CRoff ≥ 2 mois).
Résultats de l'étude 1 dans le PV
L'étude a montré des résultats statistiquement significatifs de MabThera et de prednisone à faible dose par rapport à la prednisone à dose standard pour atteindre le CRoff ≥ 2 mois au 24^e mois chez les patients PV (voir Tableau 22).
Tableau 22 Pourcentage de patients PV ayant obtenu une rémission complète avec arrêt des glucocorticoïdes pendant deux mois ou plus au 24^e mois (population en intention de traiter - PV)

Rituximab + Prednisone N=38 Prednisone N=36 Valeur-p a IC à 95 % b

Nombre de répondeurs (taux de réponse [%]) 34 (89,5 %) 10 (27,8 %) <0,0001 61,7 % (38,4 ; 76,5)

a Valeur-p est tirée du test exact de Fisher avec correction du p-moyen b L'intervalle de confiance à 95 % est l' intervalle de Newcombe corrigé

Le nombre de patients traités par l'association rituximab avec prednisone à faible dose, c'est à dire sans prednisone ou prednisone à dose minimale (moins de 10 mg par jour), comparé aux patients ayant reçu la dose standard de prednisone au cours des 24 mois de traitement montre un effet d'épargne cortisonique de MabThera (Figure 4).
Figure 4 : Nombre de patients avec une dose faible de glucocorticoïdes (≤ 10 mg/jour) ou sans glucocorticoïdes au cours du temps
Evaluation biologique rétrospective à posteriori
Après 18 mois, un total de 19/34 (56 %) patients PV qui étaient traités par MabThera ont présenté un résultat positif aux ADAs. La pertinence clinique de la formation d'ADA chez les patients PV traités par MabThera n'est pas clairement définie.
Etude 2 dans le PV (Etude WA29330)
Dans une étude multicentrique, randomisée, double aveugle, double placebo, versus un comparateur actif, l'efficacité et la sécurité de MabThera comparativement au mycophénolate mofétil (MMF) ont été évaluées chez les patients atteints de PV de forme modérée à sévère. Ces patients recevaient une dose de 60-120 mg/jour de prednisone orale ou équivalent (1,0-1,5 mg/kg/jour) à l'entrée dans l'étude, progressivement réduite pour atteindre une dose de 60 ou 80 mg/jour au Jour 1.
Ces patients présentaient un diagnostic de PV confirmé au cours des 24 mois précédents et une forme modérée à sévère (définie par un score global d'activité « Pemphigus Disease Area Index » PDAI ≥
15).
Cent trente-cinq patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par MabThera 1000 mg administré le Jour 1, le Jour 15, la Semaine 24 et la Semaine 26 ou MMF par voie orale 2 g / jour pendant 52 semaines, en association avec de la prednisone orale (60 ou 80 mg/jour) avec pour objectif une réduction progressive de la dose de prednisone jusqu'à l'arrêt à la Semaine 24.
L'objectif principal d'efficacité de cette étude était d'évaluer à la semaine 52, l'efficacité de MabThera par rapport au MMF afin d'obtenir une rémission complète durable, définie comme la guérison des lésions sans apparition de nouvelle lésion active (c.-à-d. un score d'activité PDAI de 0) en l'absence de prednisone ou équivalent, et afin de maintenir cette réponse pendant au moins 16 semaines consécutives, pendant la période de traitement de 52 semaines.
Résultats de l'étude 2 dans le PV
L'étude a montré la supériorité de MabThera par rapport au MMF en association à une diminution progressive des corticoïdes oraux en atteignant la rémission complète avec arrêt des corticoïdes (CRoff) pendant 16 semaines ou, plus, à la Semaine 52 chez les patients PV (Tableau 23). La majorité des patients (74%) issus de la population en intention de traiter modifiée étaient nouvellement diagnostiqués et 26% des patients avaient une maladie établie (durée de la maladie ≥ 6 mois et avaient reçu un traitement antérieur pour le PV).
Tableau 23 Pourcentage de patients atteints de PV ayant obtenu une rémission complète avec arrêt des corticoïdes pendant 16 semaines ou plus à la Semaine 52 (population en intention de traiter modifiée)

	MabThera (N=62)	MMF (N=63)	Différence (IC à 95%)	Valeur de p
Nombre de répondeurs (taux de réponse [%]) Patients nouvellement diagnostiqués Patients avec une maladie établie	25 (40,3%) 19 (39,6%) 6 (42,9%)	6 (9,5%) 4 (9,1%) 2 (10,5%)	30,80% (14,70%, 45,15%)	<0,0001
MMF = Mycophénolate mofétil. IC = Intervalle de confiance. Patients nouvellement diagnostiqués = durée de la maladie < 6 mois ou patients n'ayant pas reçu de traitement antérieur pour le PV Patients avec une maladie établie = durée de la maladie ≥ 6 mois et patients ayant reçu un traitement antérieur pour le PV Le test de Cochran-Mantel-Haenszel est utilisé pour la valeur de p.

L'analyse de tous les paramètres secondaires (y compris la dose cumulative de corticoïdes oraux, le nombre total de poussées de la maladie et l'effet sur la qualité de vie, mesuré par l'indice de qualité de vie en dermatologie « Dermatology Life Quality Index ») a confirmé que les résultats de MabThera par rapport au MMF étaient statistiquement significatifs. La multiplicité des tests sur les paramètres secondaires de l'étude a été contrôlée.
Exposition aux corticoïdes
La dose cumulée de corticoïdes oraux était significativement inférieure chez les patients traités par MabThera. La dose médiane (min, max) cumulée de prednisone à la Semaine 52 était de 2775 mg (450, 22180) dans le groupe MabThera, comparée à 4005 mg (900, 19920) dans le groupe MMF (p =
0,0005).
Poussée de la maladie
Le nombre total de poussées de la maladie était significativement inférieur chez les patients traités par MabThera comparé au MMF (6 contre 44, p <0,0001) et il y avait moins de patients présentant au moins une poussée (8,1% contre 41,3%).
Évaluations biologiques
À la semaine 52, un total de 20/63 (31,7%) des patients PV traités par MabThera étaient positifs pour l'ADA (19 induits par le traitement et 1 augmenté par le traitement). La présence d'ADAs n'a eu aucun effet négatif apparent sur la tolérance ou l'efficacité lors de l'étude 2 dans le PV.