Méthylnaltrexone bromure 12 mg/0,6 ml (20 mg/ml) solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Laxatifs, antagonistes des récepteurs périphériques aux opioïdes, code ATC : A06AH01
Mécanisme d'action
Le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste sélectif des opioïdes qui se lie au récepteur mu. Les études in vitro ont montré que le bromure de méthylnaltrexone est un antagoniste des récepteurs mu aux opioïdes (constante d'inhibition [Ki] = 28 nM), avec une affinité 8 fois plus faible pour les récepteurs kappa aux opioïdes (Ki = 230 nM) et une affinité largement réduite pour les récepteurs delta aux opioïdes.
En tant qu'ammonium quaternaire, la capacité du bromure de méthylnaltrexone à franchir la barrière hémato-encéphalique est limitée. Cela permet au bromure de méthylnaltrexone d'agir comme un antagoniste périphérique des récepteurs mu aux opioïdes au niveau des tissus tels que ceux du tractus gastro-intestinal, sans modifier les effets analgésiques à médiation opioïde sur le système nerveux central.
Efficacité et sécurité clinique
Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses
L'efficacité et la sécurité du bromure de méthylnaltrexone dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients souffrant de douleurs chroniques non cancéreuses ont été démontrées dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (étude 3356). Dans cette étude, l'âge médian des patients était de 49 ans (entre 23 et 83 ans) ; 60 % étaient des femmes. La majorité des patients avaient eu un diagnostic primaire de douleurs dorsales.
L'étude 3356 a comparé deux schémas posologiques de 4 semaines de bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour et de bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours, au placebo. La période de 4 semaines en double aveugle a été suivie d'une période en ouvert de 8 semaines, pendant laquelle le bromure de métylnaltrexone devait être utilisé en fonction des besoins, mais pas plus d'une fois par jour. Un total de 460 patients (bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour, n=150, bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours, n=148, placebo, n=162) ont été traités au cours de la période en double aveugle. Les patients avaient des antécédents de douleurs chroniques non cancéreuses et prenaient des opioïdes par voie orale, à des doses stables équivalant au moins à 50 mg de morphine par jour. Les patients souffraient de constipation liée aux opioïdes (< 3 selles sans médicament de secours par semaine pendant la période de sélection). Il a été demandé aux patients d'arrêter tous les traitements laxatifs précédemment utilisés.
Le premier critère principal d'évaluation était la proportion de patients ayant des selles sans secours (SSS) au cours des 4 heures suivant l'administration de la première dose et le deuxième critère était le pourcentage d'injections actives provoquant des SSS dans les 4 heures, au cours de la phase en double aveugle. Des SSS sont définies comme des selles se produisant sans l'utilisation de laxatifs au cours des 24 heures précédentes.
La proportion de patients ayant des SSS dans les 4 heures suivant la première dose était de 34,2 % dans le groupe combiné de bromure de méthylnaltrexone versus 9,9 % dans le groupe placebo
(p <0,001). Le pourcentage moyen d'injections de bromure de méthylnaltrexone provoquant des selles dans les 4 heures était de 28,9 % et de 30,2 % respectivement pour les groupes traités « une fois par jour » et « tous les deux jours » par rapport à 9,4 % et 9,3 % respectivement pour les schémas posologiques correspondants, sous placebo (p < 0,001).
Un critère secondaire important concernait le changement moyen ajusté du nombre de SSS hebdomadaires par rapport aux valeurs de bases ; il était de 3,1 dans le groupe sous bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour, de 2,1 dans le groupe sous bromure de méthylnaltrexone 12 mg tous les deux jours et de 1,5 dans le groupe sous placebo pendant la période de 4 semaines en double aveugle. La différence entre le bromure de méthylnaltrexone 12 mg une fois par jour et le placebo, de 1,6 SSS par semaine, est statistiquement significative (p < 0,001) et cliniquement importante.
Un autre critère secondaire a évalué la proportion de patients avec ≥ 3 SSS par semaine pendant la phase de 4 semaines en double aveugle. Ceci a été observé chez 59 % des patients du groupe recevant le méthylnaltrexone 12 mg quotidiennement (p <0,001 vs placebo), chez 61 % de ceux le recevant tous les deux jours (p <0,001 vs placebo) et chez 38 % des patients traités par placebo. Une analyse complémentaire a évalué le pourcentage de patients ayant ≥ 3 SSS complètes par semaine et une augmentation de ≥ 1 SSS complètes par semaine au cours d'au moins 3 des 4 semaines de traitement. Ceci a été observé chez 28,7 % des patients dans le groupe recevant le méthylnaltrexone 12 mg
quotidiennement (p <0,001 vs placebo), chez 14,9 % de ceux le recevant tous les deux jours (p =0,012
vs placebo) et chez 6,2 % des patients traités par placebo.
Il n'a pas été mis en évidence de différence selon le sexe, quant à la sécurité ou l'efficacité. L'effet en fonction de l'origine ethnique n'a pas pu être analysé étant donné que la population de l'étude était principalement d'origine caucasienne (90 %). La dose quotidienne médiane d'opioïde n'a pas changé de manière significative par rapport aux valeurs de base chez les patients traités par bromure de méthylnaltrexone ou chez ceux sous placebo.
Il n'y a pas eu de changements cliniquement significatifs des scores de douleur chez les patients sous bromure de méthylnaltrexone ou chez les patients sous placebo.
L'utilisation du bromure de méthylnaltrexone pour traiter la constipation liée aux opioïdes au-delà de 48 semaines n'a pas été évaluée au cours d'essais cliniques.
Constipation liée aux opioïdes chez les patients adultes souffrant d'une pathologie avancée
L'efficacité et la tolérance du bromure de méthylnaltrexone dans le traitement de la constipation liée aux opioïdes chez les patients relevant de soins palliatifs ont été mises en évidence dans le cadre de deux études randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo. Dans ces études, l'âge médian était de 68 ans (de 21 à 100 ans) ; 51 % étaient de sexe féminin. Dans les deux études, les patients présentaient une pathologie terminale à un stade avancé avec une espérance de vie limitée, la majorité d'entre eux ayant un diagnostic primaire de cancer incurable ; les autres diagnostics primaires incluaient emphysème/BPCO terminale, affection cardiovasculaire/insuffisance cardiaque, maladie d'Alzheimer/démence, VIH/SIDA, ou autres pathologies à un stade avancé. Avant le dépistage, les patients présentaient une constipation liée aux opioïdes définie soit par la présence de moins de 3 selles au cours de la semaine précédente, soit par l'absence de reprise du transit depuis plus de 2 jours.
L'étude 301 conduite en double aveugle a comparé une dose sous-cutanée, unique de bromure de méthylnaltrexone 0,15 mg/kg, ou 0,3 mg/kg à un placebo. La dose en double aveugle a été suivie d'une période de traitement en ouvert de 4 semaines pendant laquelle le bromure de méthylnaltrexone pouvait être utilisé selon les besoins, au maximum une fois par 24 heures. Pendant les deux périodes de l'étude, les patients ont poursuivi leur traitement laxatif habituel. Un total de 154 patients (bromure de méthylnaltrexone 0,15 mg/kg, n = 47 ; bromure de méthylnaltrexone 0,3 mg/kg, n = 55 ; placebo, n =52) a été traité au cours de la période en double aveugle. Le critère primaire d'évaluation était la proportion de patients présentant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures suivant la dose en double aveugle du médicament étudié. Les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone présentaient un taux significativement plus élevé de reprise du transit dans les
4 heures suivant la dose en double aveugle (62 % pour 0,15 mg/kg et 58 % pour 0,3 mg/kg) par rapport aux patients recevant le placebo (14 %) ; p<0,0001 pour chaque dose versus le placebo.
L'étude 302 a comparé l'administration en double aveugle de doses sous-cutanées de bromure de méthylnaltrexone un jour sur deux pendant 2 semaines versus un placebo. Pendant la première semaine (jours 1, 3, 5, 7), les patients ont reçu soit 0,15 mg/kg de bromure de méthylnaltrexone, soit un placebo. Au cours de la seconde semaine, la dose attribuée à un patient pouvait être augmentée à 0,30 mg/kg si le patient avait eu 2 selles ou moins sans recours à un autre laxatif jusqu'au 8ème jour. À tout moment, la dose attribuée au patient pouvait être réduite en fonction de la tolérance. Les données des 133 patients (62 sous bromure de méthylnaltrexone, 71 sous placebo) ont été analysées. Deux critères primaires ont été pris en compte : la proportion de patients ayant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures suivant la première dose du médicament étudié et la proportion de patients ayant une reprise du transit sans recours à un autre laxatif dans les 4 heures suivant au moins 2 des 4 premières doses du médicament. Les patients traités par bromure de méthylnaltrexone avaient un taux plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant la première dose (48 %) par rapport aux patients sous placebo (16 %) ; p<0,0001. Les patients traités par bromure de méthylnaltrexone avaient aussi un taux significativement plus élevé de reprise du transit dans les 4 heures suivant au moins 2 des 4 premières doses (52 %) par rapport aux patients sous placebo (9 %) ; p<0,0001. La consistance des selles n'a pas été améliorée de façon significative chez les patients qui avaient initialement des selles molles.
Dans les deux études, il n'a pas été mis en évidence de corrélation entre l'âge ou le sexe avec la tolérance ou l'efficacité. La population de l'étude étant principalement caucasienne (88 %), les effets dans les différents groupes ethniques n'ont pu être analysés.
Dans l'étude 302, l'évaluation de la durée de réponse au traitement a permis de montrer un taux de reprise du transit constant de la dose 1 à la dose 7 au cours des 2 semaines de traitement en double aveugle.
L'efficacité et la tolérance du bromure de méthylnaltrexone ont également été montrées dans une étude en ouvert où le traitement avait été administré du jour 2 jusqu'à la semaine 4 de l'étude 301 et dans deux études d'extension en ouvert (301EXT et 302EXT) dans lesquelles le bromure de méthylnaltrexone était administré selon les besoins du patient jusqu'à 4 mois (uniquement 8 patients à ce stade). Au total, 136, 21, et 82 patients ont reçu en ouvert au moins une dose du médicament dans les études 301, 301EXT et 302EXT respectivement. Relistor a été administré tous les 3,2 jours (intervalle posologique médian avec un intervalle allant de 1 à 39 jours).
Le taux de reprise du transit était constant pendant toute la durée de l'étude d'extension pour les patients qui ont poursuivi le traitement.
Aucune corrélation significative n'a été mise en évidence entre la dose de référence des opioïdes et la reprise du transit chez les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone dans ces études. De plus, la dose quotidienne médiane d'opioïde n'a pas varié de manière significative chez les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone ou le placebo. Par rapport aux scores initiaux, aucune modification cliniquement significative de l'évaluation de la douleur n'a été observée entre les patients traités par le bromure de méthylnaltrexone ou par le placebo.
Effet sur la repolarisation cardiaque
Dans une étude randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, évaluant les effets du médicament sur l'ECG, l'administration de doses sous-cutanées uniques de bromure de méthylnaltrexone (0,15, 0,30 et 0,50 mg/kg) chez 207 volontaires sains n'a pas induit d'allongement de l'intervalle QT/QTc ni eu d'effet sur les paramètres ECG secondaires ou la morphologie des ondes électriques, par comparaison à un placebo et un témoin positif (administration orale de 400 mg de moxifloxacine).