Méthotrexate 17,5 mg/0,7 ml (25 mg/ml) solution injectable en stylo prérempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Indications et autres usages documentés
- arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
- maladie de Crohn
- polyarthrite rhumatoïde
- psoriasis
- rhumatisme psoriasique
Source : ANSM
Posologie
Le méthotrexate ne doit être prescrit que par un médecin expérimenté dans l'utilisation du méthotrexate et disposant d'une parfaite connaissance des risques liées au traitement par le méthotrexate.
Les patients doivent être instruits et formés à la technique d'injection adéquate s'ils s'auto-administrent du méthotrexate. La première injection de Nordimet doit se faire sous surveillance médicale directe.
<b>Mise en garde importante concernant la posologie de Nordimet </b>
Dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de l'arthrite juvénile idiopathique active, du psoriasis, du rhumatisme psoriasique et de la maladie de Crohn nécessitant une seule dose par semaine, Nordimet ne doit être utilisé qu'une fois par semaine. Un mauvais dosage de Nordimet peut entraîner de graves effets indésirables, incluant le décès. Veuillez lire très attentivement le présent paragraphe du RCP.
Lors du passage d'une formulation orale à une formulation sous-cutanée, une réduction de dose peut s'avérer nécessaire en raison de la variabilité de la biodisponibilité du méthotrexate après administration orale.
Une supplémentation en acide folique ou en acide folinique peut être envisagée conformément aux recommandations thérapeutiques actuelles.
La durée totale du traitement est déterminée par le médecin.
Posologie
<i>Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde </i>
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrés par voie sous-cutanée. En fonction de l'activité individuelle de la maladie et de la tolérance du patient, la dose initiale peut être augmentée. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne doit habituellement pas être dépassée. Néanmoins, des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire<b>. </b>La réponse au traitement peut être attendue après 4 à 8 semaines environ. Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d'entretien efficace. Les symptômes peuvent réapparaître après l'arrêt du traitement.
Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde par le méthotrexate représente un traitement à long terme.
<i>Posologie chez les patients atteints de psoriasis en plaques et de rhumatisme psoriasique </i>
Il est recommandé d'administrer une dose de test de 5 à 10 mg par voie sous-cutanée une semaine avant le début du traitement afin de détecter d'éventuels effets indésirables idiosyncrasiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine. La posologie doit être augmentée progressivement mais on ne doit généralement pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, tout particulièrement de dépression médullaire. La réponse au traitement peut être attendue après 2 à 6 semaines environ. En fonction du tableau clinique et des modifications des paramètres biologiques, la décision d'arrêter ou de poursuivre le traitement sera prise.
Une fois le résultat thérapeutique souhaité obtenu, la dose doit être progressivement réduite à la plus faible dose d'entretien efficace. Dans quelques cas exceptionnels, une dose supérieure à 25 mg peut être cliniquement justifiée mais sans jamais dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate, faute de quoi la toxicité augmentera considérablement.
Le traitement par le méthotrexate du psoriasis en plaques modéré à sévère et du rhumatisme psoriasique
sévère par le méthotrexate représente un traitement à long terme.
<i>Posologie chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn : </i>
<i>Traitement d'induction </i>
25 mg/semaine administrés par voie sous-cutanée.
Lorsque le patient a répondu de manière adéquate au traitement combiné, il convient de diminuer progressivement les corticostéroïdes. Une réponse au traitement est attendue après 8 à 12 semaines.
<i>Traitement d'entretien </i>
15 mg/semaine administrés par voie sous-cutanée, en monothérapie, si le patient est en rémission.
Populations particulières
<i>Personnes âgées </i>
Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés en raison de la diminution des fonctions hépatique et rénale, ainsi que de la diminution des réserves de folates liée au vieillissement (voir rubriques 4.4, 4.5, 4.8 et 5.2).
<i>Patients atteints d'insuffisance rénale </i>
Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.4). La dose doit être adaptée comme suit :
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Clairance de la créatinine (ml/min)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">≥ 60</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">100%</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30-59</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">50%</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Ne pas utiliser Nordimet</td> </tr> </table><i>Patients atteints d'insuffisance hépatique </i>
Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de précautions, voire évité, chez les patients présentant ou ayant présenté une maladie hépatique, en particulier si elle est liée à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont supérieurs à 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (voir rubrique 4.3).
<i>Utilisation chez les patients présentant un troisième secteur (épanchements pleuraux, ascite) </i>
Etant donné que la demi-vie du méthotrexate peut se trouver prolongée jusqu'à 4 fois la durée normale chez les patients qui présentent un troisième secteur, une réduction de dose ou, dans certains cas, l'arrêt de l'administration de méthotrexate peuvent s'avérer nécessaires (voir rubriques 5.2 et 4.4).
Population pédiatrique
<i>Posologie chez les enfants et adolescents de moins de 16 ans atteints de formes polyarticulaires </i><i>d'arthrite juvénile idiopathique </i>
La dose recommandée est de 10 à 15 mg/m² de surface corporelle par semaine. Dans les cas d'efficacité insuffisante, la dose hebdomadaire peut être augmentée jusqu'à 20 mg/m² de surface corporelle par semaine. Néanmoins, une augmentation de la fréquence de suivi est indiquée en cas d'augmentation de la dose. L'administration parentérale est limitée à l'injection par voie sous-cutanée. Les patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique doivent toujours être référés à un service de rhumatologie spécialisé dans le traitement des enfants et adolescents.
L'innocuité et l'efficacité de Nordimet chez les enfants de moins de 3 ans n'ont pas été établies (voir rubrique 4.4). Il n'y a pas de données disponibles.
Mode d'administration
Les patients doivent être clairement informés que Nordimet ne doit être administré qu'une fois par semaine. Il est conseillé de définir un jour de la semaine comme « jour de l'injection ».
Nordimet s'administre par voie sous-cutanée (voir rubrique 6.6).
Ce médicament est exclusivement à usage unique. Inspecter visuellement la solution avant usage. Utiliser uniquement si la solution est limpide et exempte de particules. Eviter tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses. En cas de contamination, les zones touchées doivent être rincées immédiatement avec une grande quantité d'eau (voir rubrique 6.6).
Se reporter à la notice pour des instructions sur la manière d'utiliser le stylo prérempli ou la seringue préremplie.
Source : EMA
Contre-indications
Alcoolisme chronique
Allaitement
Altération de la fonction hépatique
Anémie
Déficit immunitaire
Enfant: < 3 ans
Grossesse
Hypoplasie médullaire
Infection
Insuffisance hépatique sévère
Insuffisance rénale
Leucopénie
Lésion ulcéreuse buccale
Patient VIH positif
Stomatite
Thrombopénie
Trouble hématologique
Tuberculose
Ulcère gastrique
Ulcère intestinal
Vaccination par vaccins vivants
Source : ANSM
Interactions
cytotoxiques <> vaccins vivants atténuésContre-indication
méthotrexate <> acide acétylsalicyliqueContre-indication
méthotrexate <> acitrétineContre-indication
méthotrexate <> probénécideContre-indication
méthotrexate <> triméthoprimeContre-indication
cytotoxiques <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne)Association DECONSEILLEE
méthotrexate <> ciprofloxacineAssociation DECONSEILLEE
méthotrexate <> pénicillinesAssociation DECONSEILLEE
méthotrexate <> tédizolideAssociation DECONSEILLEE
cytotoxiques <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
méthotrexate <> anti-inflammatoires non stéroïdiensPrécaution d'Emploi
méthotrexate <> ciclosporinePrécaution d'Emploi
méthotrexate <> ponatinibPrécaution d'Emploi
méthotrexate <> sulfamides antibactériensPrécaution d'Emploi
cytotoxiques <> flucytosineA prendre en compte
cytotoxiques <> immunosuppresseursA prendre en compte
médicaments néphrotoxiques <> autres médicaments néphrotoxiquesA prendre en compte
méthotrexate <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protonsA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Les femmes doivent éviter une grossesse pendant le traitement par méthotrexate, et utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associé au méthotrexate et il convient d'exclure avec certitude une grossesse en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse. Pendant le traitement, les tests de grossesse doivent être répétés en cas de nécessité clinique (par exemple suite à une interruption de la contraception). Les femmes en âge de procréer doivent être conseillées par rapport à la prévention d'une grossesse et à sa planification.
Contraception chez les patients de sexe masculin
On ignore si le méthotrexate est présent dans le sperme. Une génotoxicité du méthotrexate a été démontrée dans des études chez l'animal, ce risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être totalement exclu. Des données cliniques limitées n'indiquent pas de risque accru de malformations ou de fausses couches après exposition du père à de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine). À plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour pouvoir estimer les risques de malformations ou de fausses couches après exposition du père. Par mesure de précaution, il est conseillé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires féminins d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant toute la durée du traitement du patient et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du méthotrexate. Les hommes ne doivent pas donner du sperme pendant le traitement et pendant les 3 mois qui suivent l'arrêt du méthotrexate.
Grossesse
Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour les indications non oncologiques (voir rubrique 4.3). Si une grossesse survient au cours du traitement par méthotrexate et jusqu'à six mois après l'arrêt de celui-ci, il convient d'obtenir un avis médical sur le risque d'effets néfastes pour l'enfant associés au traitement et de réaliser des examens échographiques pour confirmer le développement normal du fœtus.
Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, tout particulièrement au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate a un effet tératogène démontré chez l'Homme ; des cas de mort fœtale et/ou d'anomalies congénitales ont été rapportés (crâniofaciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).
Le méthotrexate est un agent tératogène puissant chez l'Homme qui augmente le risque d'avortement spontané, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.
Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5% des femmes enceintes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à 22,5% chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6% des naissances viables chez des femmes exposées à un traitement par de faibles doses de méthotrexate (moins de 30 mg/semaine), comparé à environ 4% des naissances viables chez des patientes atteintes des mêmes pathologies et traitées par d'autres médicaments que le méthotrexate.
Les données relatives à une exposition à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine pendant la grossesse sont insuffisantes, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus.
Des grossesses normales ont été décrites lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.
Allaitement
Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut s'avérer toxique pour le nourrisson, le traitement est contre-indiqué durant l'allaitement (voir rubrique 4.3). Si son administration pendant l'allaitement est indispensable, l'allaitement doit être arrêté avant le traitement.
Fertilité
Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l'ovogenèse et peut entraîner une diminution de la fertilité. Chez l'Homme, il a été décrit que le méthotrexate pouvait induire une oligospermie, des troubles du cycle menstruel et une aménorrhée. Ces effets semblent dans la plupart des cas être réversibles après l'arrêt du traitement.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le méthotrexate est un antagoniste de l'acide folique qui appartient à la classe d'agents cytotoxiques appelés antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l'enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l'ADN. Il n'a pas encore été clairement déterminé si l'efficacité du méthotrexate dans le traitement du psoriasis, du rhumatisme psoriasique, de la polyarthrite rhumatoïde et de la maladie de Crohn est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et dans quelle mesure l'augmentation induite par le méthotrexate de la concentration extracellulaire d'adénosine au niveau des sites inflammatoires contribue à ces effets.
Efficacité et sécurité cliniques
Une étude avec des injections hebdomadaires de méthotrexate chez un groupe de patients atteints de maladie de Crohn chroniquement active (malgré au moins trois mois de traitement par la prednisone) a montré que le méthotrexate était plus efficace qu'un placebo en termes d'amélioration des symptômes et de réduction du besoin de prednisone. 141 patients ont été randomisés au hasard selon un rapport de 2/1 pour recevoir du méthotrexate (25 mg par semaine) ou un placebo. Après 16 semaines, 37 patients (39,4%) étaient en rémission clinique dans le groupe méthotrexate, contre 9 (19,4%, p=0,025) dans le groupe placebo. Les patients du groupe méthotrexate ont reçu globalement moins de prednisone et leur score moyen selon l'index d'activité de la maladie de Crohn (CDAI, Crohn's Disease Activity Index)
était significativement inférieur à celui des patients du groupe placebo (p=0,026 et p=0,002
respectivement) [Feagan et al (1995)].
Une étude portant sur des patients en rémission après 16 à 24 semaines de traitement par 25 mg de méthotrexate a montré qu'une faible dose de méthotrexate permettait de maintenir la rémission. Les patients ont été randomisés au hasard pour recevoir soit du méthotrexate à la dose de 15 mg IM une fois par semaine, soit un placebo pendant 40 semaines. À la 40e semaine, 26 patients (65%) étaient en rémission dans le groupe méthotrexate et moins de patients ont eu besoin de prednisone suite à une récidive (28%) comparativement au groupe placebo (39%, p=0,04 et 58%, p=0,01, respectivement) [Feagan et al (2000)].
Les événements indésirables observés lors des études portant sur l'administration de doses cumulées de méthotrexate dans la maladie de Crohn n'ont pas mis en évidence un profil de sécurité du méthotrexate différent de celui déjà connu. Par conséquent, les précautions à prendre lors du traitement de la maladie de Crohn par le méthotrexate sont les mêmes que pour les autres indications rhumatoïdes et non-rhumatoïdes du méthotrexate (voir rubriques 4.4 et 4.6).
Source : EMA
Effets indésirables
alanine aminotransférase augmentée
anomalie de test de la fonction hépatique
augmentation de bilirubinémie
augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)
augmentation de la phosphatase alcaline sanguine
douleur abdominale
dyspepsie
nausée
perte d'appétit
stomatite
trouble gastro-intestinal
Source : ANSM
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