Méthotrexate 100 mg/ml solution à diluer pour perfusion

MISES EN GARDE

La dose doit être ajustée soigneusement en fonction de la surface corporelle si le méthotrexate est utilisé pour le traitement de maladies tumorales.

Des cas fatals d'intoxication ont été rapportés après l'administration de doses incorrectement calculées. Les professionnels de santé et les patients doivent être pleinement informés des effets toxiques.

METHOTREXATE ACCORD est hypertonique et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Mode d'administration

Le traitement doit être initié par ou avoir lieu en consultation avec un médecin ayant une expérience suffisante du traitement cytostatique.

Le méthotrexate peut être administré par voie intramusculaire, intraveineuse ou intra-artérielle. METHOTREXATE ACCORD est hypertonique et ne doit pas être administré par voie intrathécale. La posologie est généralement calculée par m² de surface corporelle ou en fonction du poids corporel. Des doses de méthotrexate supérieures à 100 mg requièrent toujours l'administration ultérieure d'acide folinique (voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour l'administration de méthotrexate dans différentes indications varient considérablement. Certaines posologies courantes qui ont été utilisées dans différentes indications sont données ci-dessous. Aucune de ces posologies ne peut actuellement être décrite comme traitement standard.

Comme les recommandations en matière d'utilisation et de posologie pour un traitement par méthotrexate à fortes et à faibles doses varient, seules sont données les directives les plus couramment utilisées. Les protocoles actuellement publiés doivent être consultés pour les posologies ainsi que pour la méthode et la séquence d'administration.

Pour des instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Posologie

Le méthotrexate peut être administré sous la forme d'un traitement conventionnel à faible dose, d'un traitement à dose intermédiaire, d'un traitement à forte dose.

Traitement conventionnel à faible dose : 15 à 50 mg/m² de surface corporelle par semaine, par voie intraveineuse ou intramusculaire, en une ou plusieurs doses. 40 à 60 mg/m² de surface corporelle (pour le cancer de la tête et du cou) une fois par semaine en bolus intraveineux.

Traitement à dose intermédiaire : entre 100 mg/m² et 1000 mg/m² de surface corporelle en dose unique. Dans le carcinome épidermoïde avancé et le cancer de la vessie, des doses intermédiaires de méthotrexate allant jusqu'à 100 à 200 mg/m² peuvent être utilisées. (Voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Traitement à dose élevée : dans plusieurs affections malignes, dont le lymphome malin, la leucémie lymphoblastique aiguë, le sarcome ostéogénique et le choriocarcinome métastatique, des doses de méthotrexate de 1000 mg ou plus par m² de surface corporelle peuvent être utilisées, administrées sur une période de 24 heures. Le traitement à dose élevée de méthotrexate doit être suivi d'une supplémentation par le folinate de calcium (Référez-vous aux protocoles thérapeutiques, voir « Supplémentation par le folinate de calcium »).

Supplémentation par le folinate de calcium

Comme le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium dépend fortement de la posologie et du mode d'administration du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée, le protocole du méthotrexate dictera le schéma posologique de la supplémentation par le folinate de calcium. Dès lors, il est préférable de se référer au protocole du méthotrexate à dose intermédiaire ou à dose élevée pour la posologie et le mode d'administration du folinate de calcium.

En plus de l'administration de folinate de calcium, les mesures pour assurer l'excrétion rapide du méthotrexate (maintien d'un débit urinaire élevé et alcalinisation de l'urine) sont parties intégrantes du traitement de supplémentation par le folinate de calcium. La fonction rénale doit être surveillée par des mesures quotidiennes de la créatinine sérique.

Adultes

Leucémies lymphoblastiques aiguës (LLA)

À faibles doses, le méthotrexate est utilisé dans le cadre de protocoles thérapeutiques complexes pour maintenir une rémission chez les adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë. Les doses uniques normales se situent dans l'intervalle de 20 à 40 mg/m² de méthotrexate. La dose d'entretien pour la LLA est de 15 à 30 mg/m² une ou deux fois par semaine.

Autres exemples :

• 3,3 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois par jour pendant 4 à 6 semaines;

• 2,5 mg/kg chaque semaine ;

• Schéma à dose élevée entre 1 et 12 g/m² (en I.V. en 1 à 6 heures) répété toutes les 1 à 3 semaines;

• 20 mg/m² en association à d'autres agents cytostatiques une fois par semaine.

Cancer du sein

Une combinaison cyclique de cyclophosphamide, méthotrexate et fluorouracile a été utilisée comme traitement adjuvant à la mastectomie radicale dans le cancer du sein primaire avec ganglions lymphatiques axillaires positifs. La dose de méthotrexate est de 40 mg/m² par voie intraveineuse le premier et le huitième jour du cycle. Le traitement est répété à intervalles de 3 semaines. Le méthotrexate, par voie intraveineuse, à des doses de 10 à 60 mg/m², pourrait être inclus dans des schémas combinés cycliques avec d'autres médicaments cytotoxiques dans le traitement du cancer du sein avancé.

Ostéosarcome

Une chimiothérapie adjuvante efficace nécessite l'administration de plusieurs médicaments chimiothérapeutiques cytotoxiques. En plus du méthotrexate à dose élevée et de la supplémentation par le folinate de calcium, on peut administrer de la doxorubicine, du cisplatine et une association de bléomycine, de cyclophosphamide et de dactinomycine (BCD). Le méthotrexate est utilisé à doses élevées (8000 à 12000 mg/m²) une fois par semaine. Si la dose est insuffisante pour obtenir une concentration sérique réelle de 10 mol/l à la fin de la perfusion, la dose peut être portée à 15 g/m² pour le traitement ultérieur. Une supplémentation par le folinate de calcium est nécessaire. Le méthotrexate a également été utilisé en monothérapie dans des cas d'ostéosarcome métastatique.

Sujets âgés

Une réduction de la dose doit être envisagée chez les patients âgés, du fait de la diminution des fonctions hépatique et rénale et de l'appauvrissement des réserves de folates qui surviennent avec l'âge.

Patients avec atteinte de la fonction rénale

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la fonction rénale est altérée. Les schémas posologiques doivent être ajustés en fonction de la clairance de la créatinine et des taux sériques de méthotrexate.

• Si la clairance de la créatinine (mL/min) est > 50, on peut administrer 100% de la dose de MTX ;

• Si la clairance de la créatinine (mL/min) est comprise entre 20 et 50, on peut administrer 50% de la dose de MTX ;

• Si la clairance de la créatinine (mL/min) est < 20, on ne doit pas administrer de MTX.

Patients avec atteinte de la fonction hépatique

Le méthotrexate doit être administré avec beaucoup de prudence, voire évité, chez les patients atteint ou à antécédent de maladie hépatique, en particulier si elle est due à l'alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les taux de bilirubine sont > 5 mg/dl (85,5 μmol/l). En cas d'augmentation constante des enzymes hépatiques, on devra envisager de réduire la dose ou d'interrompre le traitement.

Population pédiatrique

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients pédiatriques. Le traitement doit suivre les protocoles thérapeutiques actuellement publiés pour les enfants (voir rubrique 4.4).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Les femmes doivent éviter de tomber enceintes pendant le traitement par méthotrexate et une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par méthotrexate et pendant au moins six mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Avant le début du traitement, les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de malformations associées au méthotrexate et il convient d'exclure toute grossesse avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple en réalisant un test de grossesse. Pendant le traitement, il convient de faire de nouveaux tests de grossesse si cela est jugé cliniquement pertinent (par exemple après une mauvaise observance de la contraception). Les patientes en âge de reproduction doivent être conseillées sur la prévention et la planification d'une grossesse.

Contraception masculine

Il n'a pas été déterminé si le méthotrexate est présent dans le sperme. Les études chez l'animal ont mis en évidence une génotoxicité du méthotrexate, de sorte que le risque d'effets génotoxiques sur les spermatozoïdes ne peut pas être complètement exclu. Des preuves cliniques limitées n'indiquent pas un risque accru de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle à du méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine). Pour de plus fortes doses, les données sont insuffisantes pour estimer les risques de malformations ou de fausses couches à la suite d'une exposition paternelle.

Par mesure de précaution, il est recommandé aux patients de sexe masculin sexuellement actifs ou à leurs partenaires de sexe féminin d'utiliser une contraception fiable pendant le traitement du patient masculin et pendant au moins 3 mois après l'arrêt du traitement par méthotrexate. Les hommes ne doivent pas faire de don de sperme en cours de traitement ou pendant 3 mois après l'interruption du traitement par méthotrexate.

Grossesse

Le méthotrexate est contre-indiqué pendant la grossesse pour des indications non oncologiques. En cas de survenue d'une grossesse en cours de traitement par méthotrexate et jusqu'à 6 mois après l'arrêt de celui-ci, une information médicale sur les risques d'effets nocifs du méthotrexate sur l'enfant doit être fournie. Des échographies devront également être effectuées afin de confirmer le développement normal du fœtus. Les études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité du méthotrexate sur la reproduction, notamment au cours du premier trimestre (voir rubrique 5.3). Le méthotrexate s'est avéré tératogène chez les humains; des cas de mort fœtale, des fausses couches et/ou des anomalies congénitales ont été rapportés (par exemple, cranio-faciales, cardiovasculaires, du système nerveux central et des extrémités).

Le méthotrexate est un puissant tératogène humain, associé à un risque accru d'avortements spontanés, de retard de croissance intra-utérine et de malformations congénitales en cas d'exposition pendant la grossesse.

• Des avortements spontanés ont été rapportés chez 42,5 % des femmes enceintes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine), contre un taux de 22,5 % rapporté chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

• Des anomalies congénitales majeures ont été observées pour 6,6 % des naissances vivantes chez les femmes exposées à un traitement par méthotrexate à faible dose (moins de 30 mg/semaine) pendant la grossesse, contre approximativement 4 % des naissances vivantes chez des patientes dont la maladie présente des caractéristiques comparables et qui sont traitées par des médicaments autres que le méthotrexate.

L'exposition pendant la grossesse à des doses de méthotrexate supérieures à 30 mg/semaine est insuffisamment documentée, mais des taux plus élevés d'avortements spontanés et de malformations congénitales sont attendus, en particulier à des doses couramment utilisées pour des indications oncologiques.

Des cas de grossesses normales ont été rapportés lorsque le méthotrexate était arrêté avant la conception.

Lorsqu'il est utilisé pour des indications oncologiques, le méthotrexate ne doit pas être administré pendant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre de grossesse. Dans chaque cas, le bénéfice du traitement doit être mis en balance avec le risque encouru par le fœtus. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente tombe enceinte pendant un traitement par méthotrexate, il conviendra d'informer la patiente du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le méthotrexate passe dans le lait maternel en quantités telles qu'il existe un risque pour l'enfant, même aux doses thérapeutiques. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu avant le traitement par méthotrexate (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Le méthotrexate affecte la spermatogénèse et l'ovogenèse et peut diminuer la fertilité. Chez les humains, il a été constaté que le méthotrexate pouvait entraîner une oligospermie, un dysfonctionnement menstruel et une aménorrhée. Dans la plupart des cas, ces effets semblent être réversibles après l'interruption du traitement. Pour des indications oncologiques, il est recommandé aux femmes qui envisagent une grossesse de consulter si possible un centre de conseil génétique avant l'instauration du traitement, et les hommes doivent être conseillés sur la possibilité de conservation du sperme avant le début du traitement car le méthotrexate peut être génotoxique à de plus fortes doses (voir rubrique 4.4).