Mélatonine 1 mg comprimé à libération prolongée

Classe pharmacothérapeutique: Psycholeptiques, agonistes des récepteurs de la mélatonine, Code ATC: N05CH01
Mécanisme d'action
L'activité de la mélatonine sur les récepteurs de la mélatonine (MT1, MT2 et MT3) est réputée contribuer à ses propriétés de facilitation du sommeil, puisque ces récepteurs (principalement MT1 et MT2) sont impliqués dans la régulation des rythmes circadiens et du sommeil.
Efficacité et sécurité cliniques dans la population pédiatrique
L'efficacité et l'innocuité ont été évaluées dans une étude randomisée contrôlée versus placebo chez des enfants présentant des TSA et des troubles neuro-développementaux causés par le syndrome de Smith-Magenis qui n'avaient pas montré d'amélioration après une intervention comportementale standard sur le sommeil. Le traitement a été administré pendant une période de deux ans.
L'étude comprenait 5 périodes: 1) période de pré-inclusion (4 semaines), 2) période initiale en simple insu avec un placebo (2 semaines), 3) période de traitement randomisé contrôlé par placebo (13 semaines), 4) période de traitement en ouvert (91 semaines), et 5) période de sevrage en simple insu (2 semaines de placebo).
Un total de 125 enfants (de 2 à 17 ans, âge moyen 8,7 +/- 4,15; 96,8 % TSA, 3,2 % syndrome de Smith-Magenis [SMS]) dont le sommeil n'a pas été amélioré par une intervention comportementale, ont été répartis de façon aléatoire et 112 semaines de résultats sont disponibles. Un trouble déficit de l'attention/hyperactivité (TDAH) a été diagnostiqué chez 28,8 % des patients avant le début de l'étude et 77 % présentaient un score anormal d'hyperactivité/inattention SDQ (>= 7) lors de la période initiale.
Résultats de la période de traitement randomisée contrôlée versus placebo (13 semaines)
L'étude a atteint le critère d'évaluation principal, démontrant les effets statistiquement significatifs de Slenyto 2/5 mg versus placebo par rapport à la valeur initiale moyenne du Temps de sommeil total (TST) mesurée à l'aide de l'Agenda de sieste et de sommeil (ASS) après 13 semaines de traitement en double insu. Au départ, le TST moyen était de 457,2 minutes au sein du groupe Slenyto et de 459,9 minutes au sein du groupe placebo. Après 13 semaines de traitement en double insu, les participants ont dormi en moyenne 57,5 minutes de plus la nuit avec Slenyto, comparé à 9,1 minutes avec le placebo, avec une différence de traitement moyenne ajustée Slenyto–placebo de 33,1 minutes sur l'ensemble randomisé; Imputation multiple (IM) (p = 0,026).
Au départ, la Latence d'endormissement (LE) moyenne était de 95,2 minutes au sein du groupe Slenyto et de 98,8 minutes au sein du groupe placebo. À la fin de la période de traitement de
13 semaines, les enfants s'endormaient en moyenne 39,6 minutes plus rapidement avec Slenyto et 12,5 minutes plus rapidement avec le placebo, avec une différence de traitement moyenne ajustée de -25,3 minutes dans l'ensemble randomisé; IM (p = 0,012) sans entraîner de réveil précoce. Le taux de réponses cliniquement significatives au niveau du TST (augmentation de 45 minutes par rapport à la période initiale) et/ou de la LE (diminution de 15 minutes par rapport à la période initiale) s'est avéré significativement plus élevé avec Slenyto qu'avec le placebo (68,9 % contre 39,3 % respectivement; p = 0,001).
Outre le raccourcissement de la LE, une augmentation de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI) par rapport au placebo a été observée. À la fin de la période en double insu de 13 semaines, la valeur moyenne de la DMSI a augmenté en moyenne de 77,9 minutes au sein du groupe traité au Slenyto, comparativement à 25,5 minutes au sein du groupe traité au placebo. Les différences de traitement estimées ajustées ont été de 43,2 minutes dans l'ensemble randomisé (IM, p = 0,039). L'heure du réveil n'a pas été affectée; après 13 semaines, l'heure du réveil des patients a été retardée de façon non significative de 0,09 heure (0,215) (5,4 minutes) avec Slenyto par rapport au traitement par placebo.
Le traitement par Slenyto 2 mg/5 mg a entraîné une amélioration significative par rapport au placebo en ce qui concerne les comportements d'extériorisation de l'enfant (scores d'hyperactivité/inattention + conduite) évalués à travers le questionnaire sur les points forts et les points faibles (SDQ) après 13 semaines de traitement en double insu (p = 0,021). Pour le score SDQ total après 13 semaines de traitement en double insu, Slenyto a semblé donner de meilleurs résultats (p = 0,077). En ce qui concerne le comportement social (CGAS), les différences entre Slenyto et le placebo ont été faibles et non significatives sur le plan statistique (Tableau 1).
Tableau 1: COMPORTEMENT DES ENFANTS (13 semaines en double insu) Variable Groupe Moyennes du traitement Différence
IC à 95 % Valeur p* ajustées (ES) [IC à 95 %] de
traitement
(ES)
SDQ
Comportements Slenyto -0,70 (0,244) [-1,19;-0,22]
_{d'extériorisation} -0,83 (0,355) -1,54,-0,13 0,021
Placebo 0,13 (0,258) [-0,38; 0,64]
Score total Slenyto -0,84 (0,387) [-1,61; -0,07] _{-1,01 (0,563) -2,12, 0,11 0,077}
Placebo 0,17 (0,409) [-0,64; 0,98]
CGAS
Slenyto 1,96 (1,328) [-0,67, 4,60] 0,13 (1,901) -3,64, 3,89 ns Placebo 1,84 (1,355) [-0,84; 4,52]
* Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; SDQ = questionnaire sur les points forts et les points faibles; CGAS = échelle d'évaluation globale de l'enfant; ES = erreur standard
Les effets du traitement sur les variables du sommeil étaient associés à l'amélioration du bien-être des parents. Une amélioration significative a été constatée avec Slenyto par rapport au placebo à travers l'évaluation reposant sur l'indice composite de perturbation du sommeil (CSDI) en ce qui concerne la satisfaction des parents quant aux habitudes de sommeil de l'enfant (p = 0,005) et en ce qui concerne le bien-être des parents/soignants évalué à travers le WHO-5 après 13 semaines de traitement en double insu (p = 0,01) (Tableau 2).
Tableau 2: BIEN-ÊTRE DES PARENTS (13 semaines en double insu)
Variable Groupe Moyennes du traitement Différence
IC à 95 % Valeur p* ajustées (ES) [IC à 95 %] de
traitement
(ES)
WHO-5 Slenyto 1,43 (0,565) [0,31; 2,55] _{2,17 (0,831) 0,53, 3,82 0,01}
Placebo -0,75 (0,608) [-1,95; 0,46]
Satisfaction CSDI Slenyto 1,43 (0,175) [1,08; 1,78] _{0,72 (0,254) 0,22, 1,23 0,005}
Placebo 0,71 (0,184) [0,34; 1,07]
* Analyse MMRM IC = intervalle de confiance; WHO-5 = indice de bien-être de l'Organisation Mondiale de la Santé; CSDI = indice composite de perturbation du sommeil; ES = erreur standard
Résultats de la période de traitement en ouvert (91 semaines)
Les patients (51 du groupe Slenyto et 44 du groupe placebo, âge moyen 9 + 4,24 ans, intervalle 2-17 ans) ont reçu Slenyto 2 mg/5 mg en ouvert selon la dose utilisée lors de la phase en double insu, pendant 91 semaines avec ajustement posologique en option à 2, 5 ou 10 mg/jour après lapériode de suivi des 13 premières semaines. 74 patients ont terminé 104 semaines de traitement, 39 ont atteint 2 ans et 35 ont suivi un traitement de 21 mois avec Slenyto. Les améliorations du temps de sommeil total (TST), de la latence d'endormissement (LE) et de la durée maximale de sommeil ininterrompu (DMSI) ont été maintenues durant la période de suivi de 39 semaines.
Après 2 semaines de sevrage sous placebo, une réduction descriptive de la plupart des scores a été observée, mais les niveaux étaient toujours significativement meilleurs que ceux de référence sans aucun signe d'effet rebond.