Mécasermine 10 mg/ml solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues, somatropine et agonistes, code ATC : H01AC03
Mécanisme d'action
La mécasermine est une somatomédine C ou insulin-like growth factor-1 humain (rhIGF-1) produit par la technique de l'ADN recombinant. L'IGF-1 est constitué d'une chaîne de 70 acides aminés, avec trois liaisons disulfure intramoléculaires et un poids moléculaire de 7 649 Da. La séquence des acides aminés de ce produit est identique à celle de l'IGF-1 humain endogène. La protéine rhIGF-1 est synthétisée par la bactérie E. coli préalablement modifiée par introduction du gène codant pour l'IGF-1 humaine.
Effets pharmacodynamiques
L'IGF-1 est le principal médiateur hormonal de la croissance staturale. Dans des circonstances normales, l'hormone de croissance (GH) se fixe normalement sur son récepteur, au niveau du foie et des autres tissus, et stimule la synthèse/sécrétion de l'IGF-1. Dans les tissus cibles, le récepteur de type 1 de l'IGF-1, similaire au récepteur de l'insuline, est activé par l'IGF-1, ce qui déclenche la transmission de signaux intracellulaires stimulant de multiples processus à l'origine de la croissance staturale. Les effets métaboliques de l'IGF-1 consistent entre autres choses à stimuler l'absorption du glucose, des acides gras et des acides aminés permettant au métabolisme de soutenir la croissance tissulaire.
Les effets suivants de l'IGF-1 humain endogène ont pu être démontrés :
Croissance tissulaire
• La croissance du squelette se produit au niveau des plaques épiphysaires, aux extrémités des os en cours de croissance. La croissance et le métabolisme des cellules de la plaque épiphysaire sont stimulés directement par la GH et l'IGF-1.
• Croissance organique : le traitement par rhIGF-1 de rats présentant un déficit en IGF-1 aboutit à une croissance du corps dans son ensemble et des organes.
• Croissance cellulaire : les récepteurs de l'IGF-1 sont présents dans la plupart des types de cellules et de tissus. L'IGF-1 est doté d'une action mitogène ayant pour effet de multiplier les cellules de l'organisme.
Métabolisme des glucides
L'IGF-1 inhibe la production de glucose hépatique, stimule l'utilisation périphérique du glucose et peut abaisser la glycémie et provoquer une hypoglycémie.
L'IGF-1 a des effets inhibiteurs sur la sécrétion d'insuline.
Métabolisme osseux/minéral
L'IGF-1 circulant joue un rôle important dans le processus d'acquisition et d'entretien de la masse osseuse. L'IGF-1 accroît la densité osseuse.
Efficacité et sécurité clinique
Cinq essais cliniques (4 ouverts et 1 en double aveugle, contrôlé par placebo) ont été menés avec INCRELEX. Des doses sous-cutanées de mécasermine, généralement comprises entre 60 et 120 µg/kg en prises biquotidiennes (2x/j), ont été administrées à 92 enfants atteints d'IGFD primaire sévère. Les critères de recrutement des patients dans les études étaient une taille extrêmement réduite, une croissance lente, un faible taux d'IGF-1 sérique et une sécrétion de GH normale. Quatre-vingt-trois patients (83) parmi les 92 n'avaient jamais reçu d'INCRELEX avant le début de l'étude et 81 patients avaient reçu INCRELEX pendant au moins un an. Les caractéristiques initiales des 81 patients évalués lors des analyses d'efficacité primaire et secondaire pour l'ensemble des essais étaient les suivantes (moyenne ± écart type) : âge chronologique (années) : 6,8 ± 3,8 ; tranche d'âge (années) : 1,7 à 17,5 ; taille (cm) : 84,1 ± 15,8; score en écart type (SDS) de la taille : -6,9 ± 1,8 ; vitesse de croissance (cm/an) : 2,6 ± 1,7 ; SDS de la vitesse de croissance : -3,4 ± 1,6 ; IGF-1 (ng/ml) : 24,5 ± 27,9; SDS de l'IGF-1 : -4,2 ± 2,0 ; âge osseux (années) : 3,8 ± 2,8. Parmi eux, 72 (89%) présentaient un phénotype semblable à celui du syndrome de Laron ; 7 (9 %) présentaient une délétion du gène de la GH, 1 (1 %) présentait des anticorps neutralisants dirigés contre la GH et 1 (1%) avait un déficit génétique isolé en GH. Quarante-six (57%) des patients étaient de sexe masculin ; 66 (81%) étaient d'origine caucasienne. Soixante-quatorze (91%) des patients étaient prépubères en début d'étude.
Les résultats annuels en terme de vitesse de croissance, SDS de la vitesse de croissance et SDS de la taille jusqu'à 8 ans sont présentés dans le tableau 2. Des données concernant la vitesse de croissance avant le traitement étaient disponibles pour 75 patients. Les vitesses de croissance sur une année de traitement donnée ont été comparées, à l'aide de tests t pour échantillons appariés, aux vitesses de croissance avant le traitement chez ces mêmes patients ayant suivi le traitement au cours de cette année. La vitesse de croissance de 2 à 8 ans de traitement restait statistiquement meilleure par rapport au début des études. Pour les 21 sujets naïfs proches de leur taille adulte, la plus grande (±SDS) différence entre l'augmentation de taille observée et celle attendue pour un Laron était approximativement de 13 cm (±8 cm) après une moyenne de 11 années de traitement.
Tableau 2 : Résultats annuels de la taille par année de traitement par INCRELEX

	Avant traitement	Année 1	Année 2	Année 3	Année 4	Année 5	Année 6	Année 7	Année 8
Vitesse de croissance (cm/an)
n Moyenne (DS) Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement [1]	75 2,6 (1,7)	75 8,0 (2,3) +5,4 (2,6) <0,0001	63 5,9 (1,7) +3,2 (2,6) <0,0001	62 5,5 (1,8) +2,8 (2,4) <0,0001	60 5,2 (1,5) +2,5 (2,5) <0,0001	53 4,9 (1,5) +2,1 (2,1) 0,0001	39 4,8 (1,4) +1,9 (2,1) 0,0001	25 4,3 (1,5) +1,4 (2,2) 0,0042	19 4,4 (1,5) +1,3 (2,8) 0,0486
SDS de la vitesse de croissance
n Moyenne (DS) Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement [1]	75 -3,4 (1,6)	75 1,7 (2,8) +5,2 (2,9) <0,0001	62 -0,0 (1,7) +3,4 (2,4) <0,0001	62 -0,1 (1,9) +3,3 (2,3) <0,0001	58 -0,2 (1,9) +3,2 (2,1) <0,0001	50 -0,3 (1,7) +3,2 (2,1) 0,0001	37 -0,2 (1,6) +3,3 (2,0) <0,0001	22 -0,5 (1,7) +3,0 (2,1) <0,0001	15 -0,2 (1,6) +3,3 (2,7) 0,0003
SDS de la taille
n Moyenne (DS) Moyenne (DS) de la différence par rapport à avant le traitement Valeur de p pour la différence par rapport à avant le traitement [1]	81 -6,9 (1,8)	81 -6,1 (1,8) +0,8 (0,6) <0,0001	67 -5,6 (1,7) +1,2 (0,9) <0,0001	66 -5,3 (1,7) +1,4 (1,1) <0,0001	64 -5,1 (1,7) +1,6 (1,2) <0,0001	57 -5,0 (1,7) +1,7 (1,3) <0,0001	41 -4,9 (1,6) +1,8 (1,1) <0,0001	26 -4,9 (1,7) +1,7 (1,0) 0,0001	19 -5,1 (1,7) +1,7 (1,0) <0,0001

DS = écart type ; SDS = score d'écart type
[1] p calculé par la méthode tests t pour échantillons appariés en comparant les résultats obtenus à la taille mesurée avant le traitement.
Pour les patients disposant d'un âge osseux au moins 6 ans après le début du traitement, la progression moyenne de l'âge osseux était comparable à la progression moyenne de l'âge chronologique ; pour ces patients, il ne semble pas y avoir d'avance cliniquement significative de l'âge osseux par rapport à l'âge chronologique.
L'efficacité du produit est fonction de la dose. La dose de 120 μg/kg, deux fois par jour, par voie sous cutanée (SC), était associée à une meilleure croissance.
Parmi tous les patients inclus pour l'évaluation de la sécurité (n=92), 83% des patients ont rapporté au moins un effet indésirable pendant le déroulement des études. Il n'y a pas eu de décès durant les études. Aucun patient n'a arrêté le traitement suite à des effets indésirables.
L'hypoglycémie était l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté, mais une attention particulière doit être donnée aux repas en fonction de l'administration.
Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament.
L'Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.