Lyumjev 200 unités/ml, kwikpen solution injectable en stylo prérempli

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, insulines et analogues pour injection à action rapide, Code ATC : A10AB04.
Mécanisme d'action
L'activité principale de l'insuline lispro est la régulation du métabolisme glucidique. Les insulines, y compris l'insuline lispro, la substance active de Lyumjev, exercent leur action spécifique en se liant aux récepteurs de l'insuline. L'insuline liée aux récepteurs abaisse la glycémie en stimulant l'absorption périphérique du glucose par les muscles squelettiques et le tissu adipeux et en inhibant la production de glucose hépatique. Les insulines inhibent la lipolyse et la protéolyse, et améliorent la synthèse des protéines.
Lyumjev est une formulation d'insuline lispro qui contient du citrate et du tréprostinil. Le citrate augmente la perméabilité vasculaire locale et le tréprostinil induit une vasodilatation locale, ce qui permet d'accélérer l'absorption de l'insuline lispro.
Effets pharmacodynamiques
Action précoce et tardive de l'insuline
Une étude de clamp euglycémique a été menée chez 40 patients ayant un diabète de type 1 et ayant reçu Lyumjev et Humalog par voie sous-cutanée en dose unique de 15 unités. Les résultats sont présentés dans la Figure 1. Lyumjev s'est avéré aussi puissant qu'Humalog pour le même nombre d'unités, mais son effet a été plus précoce et sa durée d'action plus courte.
• Le délai d'action de Lyumjev a été de 20 minutes après administration de la dose, plus rapide de 11 minutes que celui d'Humalog.
• Au cours des 30 premières minutes suivant l'administration de la dose, Lyumjev a eu un effet hypoglycémiant 3 fois plus élevé comparativement à Humalog.
• L'effet hypoglycémiant maximum de Lyumjev s'est produit entre 1 et 3 heures après l'injection. • L'action tardive de l'insuline, à partir de 4 heures jusqu'à la fin du clamp euglycémique, a été réduite de 54 % avec Lyumjev par rapport à celle observée avec Humalog.
• La durée d'action de Lyumjev a été de 5 heures, plus courte de 44 minutes que celle d'Humalog. • Le glucose total perfusé pendant le clamp euglycémique s'est avéré comparable pour Lyumjev et Humalog.
Figure 1. Débit moyen de perfusion du glucose chez des patients ayant un diabète de type 1 après injection sous-cutanée de Lyumjev ou d'Humalog (dose de 15 unités)
De même, une action précoce plus rapide et une action tardive réduite de l'insuline ont été observées avec Lyumjev chez des patients ayant un diabète de type 2.
L'effet hypoglycémiant total et l'effet hypoglycémiant maximal de Lyumjev ont augmenté avec la dose, dans l'intervalle thérapeutique. Le délai d'action et l'effet total de l'insuline se sont avérés similaires lorsque Lyumjev a été administré dans l'abdomen, le haut du bras ou la cuisse.
Abaissement de la glycémie post-prandiale (GPP)
Lors d'un repas test standardisé, Lyumjev a réduit la GPP sur la période complète post-prandiale de 5 heures (variation par rapport à l'ASC_{(0-5 h)} avant repas) comparativement à Humalog.
• Chez des patients ayant un diabète de type 1, Lyumjev a réduit de 32 % la GPP sur la période post-prandiale de 5 heures lorsqu'il est administré au début du repas et de 18 % lorsqu'il est administré 20 minutes après le début du repas, comparativement à Humalog.
• Chez des patients ayant un diabète de type 2, Lyumjev a réduit de 26 % la GPP sur la période post-prandiale de 5 heures lorsqu'il est administré au début du repas et de 24 % lorsqu'il est administré 20 minutes après le début du repas, comparativement à Humalog.
Comparaison entre Lyumjev 200 unités/mL et Lyumjev 100 unités/mL
L'effet hypoglycémiant maximal et l'effet hypoglycémiant total se sont avérés comparables pour Lyumjev 200 unités/mL et Lyumjev 100 unités/mL. Aucune conversion de dose n'est requise en cas de changement de la concentration administrée à un patient.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité de Lyumjev a été évaluée dans 2 essais randomisés contrôlés contre témoin actif chez les adultes.
Diabète de type 1 – Adultes
PRONTO-DT1 est un essai dit « treat-to-target » de 26 semaines, qui a évalué l'efficacité de Lyumjev chez 1 222 patients traités par multi-injections quotidiennes. Les patients ont été randomisés pour recevoir Lyumjev prandial en aveugle, Humalog prandial en aveugle ou Lyumjev post-prandial en
ouvert, tous en association avec de l'insuline glargine ou de l'insuline dégludec. Lyumjev prandial ou Humalog prandial ont été injectés de 0 à 2 minutes avant le repas et Lyumjev post-prandial a été injecté 20 minutes après le début du repas.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 2 et la Figure 2.
37,4 % des patients traités par Lyumjev prandial, 33,6 % des patients traités par Humalog prandial et 25,6 % des patients traités par Lyumjev post-prandial ont obtenu un taux d'HbA_1c cible < 7 %.
Les doses d'insuline basale, bolus et totale étaient similaires dans chaque bras de l'étude à 26 semaines.
Après la période de 26 semaines, les deux groupes de traitement en aveugle ont poursuivi leur traitement jusqu'à 52 semaines. Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les traitements pour le taux d'HbA_1c à 52 semaines.
Tableau 2. Résultats de l'essai clinique de 26 semaines en multi-injections (basal-bolus) chez des patients ayant un diabète de type 1

	Lyumjev prandial + insuline basale	Humalog prandial + insuline basale	Lyumjev post- prandial + insuline basale
Nombre de sujets randomisés (N)	451	442	329
HbA1c (%)
Inclusion  semaine 26	7,34  7,21	7,33  7,29	7,36  7,42
Variation par rapport à l'inclusion	-0,13	-0,05	0,08
Différence entre les traitements	-0,08 [-0,16 ; -0,00]C		0,13 [0,04 ; 0,22]D
HbA1c (mmol/mol)
Inclusion  semaine 26	56,7  55,3	56,7  56,1	56,9  57,6
Variation par rapport à l'inclusion	-1,4	-0,6	0,8
Différence entre les traitements	-0,8 [-1,7 ; 0,00]C		1,4 [0,5 ; 2,4]D
Excursion glycémique post-prandiale à 1 heure (mg/dL) A
Inclusion  semaine 26	77,3  46,4	71,5  74,3	76,3  87,5
Variation par rapport à l'inclusion	-28,6	-0,7	12,5
Différence entre les traitements	-27,9 [-35,3 ; -20,6]C,E		13,2 [5,0 ; 21,4]D
Excursion glycémique post-prandiale à 1 heure (mmol/L) A
Inclusion  semaine 26	4,29  2,57	3,97  4,13	4,24  4,86
Variation par rapport à l'inclusion	-1,59	-0,04	0,70
Différence entre les traitements	-1,55 [-1,96 ; -1,14]C,E		0,73 [0,28 ; 1,19]D
Excursion glycémique post-prandiale à 2 heures (mg/dL) A
Inclusion  semaine 26	112,7  72,7	101,6  103,9	108,0  97,2
Variation par rapport à l'inclusion	-34,7	-3,5	-10,2
Différence entre les traitements	-31,2 [-41,1 ; -21,2]C,E		-6,7 [-17,6 ; 4,3] D
Excursion glycémique post-prandiale à 2 heures (mmol/L) A
Inclusion  semaine 26	6,26  4,04	5,64  5,77	5,99  5,40
Variation par rapport à l'inclusion	-1,93	-0,20	-0,56
Différence entre les traitements	-1,73 [-2,28 ; -1,18]C,E		-0,37 [-0,98 ; -0,24]D
Poids corporel (Kg)
Inclusion  semaine 26	77,3  77,9	77,3  78,2	77,6  78,1
Variation par rapport à l'inclusion	0,6	0,8	0,7
Différence entre les traitements	-0,2 [-0,6 ; 0,1]A		-0,1 [-0,5 ; 0,3]D
Hypoglycémie sévèreB (% de patients)	5,5 %	5,7 %	4,6 %

La semaine 26 et la variation par rapport aux valeurs à l'inclusion reposent sur les moyennes des moindres carrés (moyennes ajustées).
L'intervalle de confiance à 95 % est indiqué entre crochets « [ ] ».
^A Repas test standardisé.
^B L'hypoglycémie sévère désigne un épisode nécessitant le recours à une tierce personne en raison d'une déficience neurologique du patient.
^C La différence concerne Lyumjev prandial – Humalog prandial.
^D La différence concerne Lyumjev post-prandial – Humalog prandial.
^E Statistiquement significatif en faveur de Lyumjev prandial.
Figure 2. Évolution dans le temps de l'excursion glycémique pendant le repas test standardisé à la semaine 26 chez des patients ayant un diabète de type 1
GPP = Glycémie post-prandiale
Lyumjev et Humalog administrés au moment des repas
Lyumjev + 20 = Injection de Lyumjev 20 minutes après le début du repas
*p < 0,05 pour une comparaison par paires de Lyumjev versus Humalog
^p < 0,05 pour une comparaison par paires de Lyumjev + 20 versus Humalog
#p < 0,05 pour une comparaison par paires de Lyumjev + 20 versus Lyumjev
Mesure de la glycémie en continu (CGM) dans le diabète de type 1 – Adultes
Un sous-ensemble de patients (N = 269) a participé à une évaluation des profils glycémiques ambulatoires sur 24 heures capturés par CGM en aveugle. À l'évaluation de la semaine 26, les patients traités par Lyumjev prandial ont présenté une amélioration statistiquement significative du contrôle de la GPP pendant l'évaluation CGM des excursions glycémiques ou des aires sous la courbe (ASC) incrémentielles 0 - 2 heures, 0 - 3 heures, et 0 - 4 heures après les repas comparativement aux patients traités par Humalog. Sur le plan statistique, les patients traités par Lyumjev prandial ont rapporté une
durée significativement plus longue du temps passé dans la cible (6 h à minuit) avec 603 minutes dans la cible (3,9 à 10 mmol/L, 71 – 180 mg/dL), et 396 minutes dans la cible (3,9 à 7,8 mmol/L, 71 à 140 mg/dL), soit respectivement 44 et 41 minutes de plus que les patients sous Humalog.
Diabète de type 2 – Adultes
PRONTO-DT2 est un essai dit « treat-to-target » de 26 semaines, qui a évalué l'efficacité de Lyumjev chez 673 patients randomisés pour recevoir soit Lyumjev prandial en aveugle, soit Humalog prandial en aveugle, tous deux en association avec une insuline basale (insuline glargine ou insuline dégludec) dans le cadre d'un schéma basal-bolus. Les injections de Lyumjev prandial ou d'Humalog prandial ont eu lieu de 0 à 2 minutes avant le repas.
Les résultats d'efficacité sont présentés dans le Tableau 3 et la Figure 3.
58,2 % des patients traités par Lyumjev prandial et 52,5 % des patients traités par Humalog prandial ont obtenu un taux d'HbA_1c cible < 7 %.
Les doses d'insuline basale, bolus et totale étaient similaires dans chaque bras de l'étude à la fin de l'essai.
Tableau 3. Résultats de l'essai clinique de 26 semaines en multi-injections (basal-bolus) chez des patients ayant un diabète de type 2

	Lyumjev prandial + insuline basale			Humalog prandial + insuline basale
Nombre de sujets randomisés (N)	336			337
HbA1c (%)
Inclusion  semaine 26	7,28  6,92			7,31  6,86
Variation par rapport à l'inclusion	-0,38			-0,43
Différence entre les traitements	0,06 [-0,05 ; 0,16]
HbA1c (mmol/mol)
Inclusion  semaine 26	56,0  52,1			56,4  51,5
Variation par rapport à l'inclusion	-4,1			-4,7
Différence entre les traitements	0,6 [-0,6 ; 1,8]
Excursion glycémique post-prandiale à 1 heure (mg/dL) A
Inclusion  semaine 26	76,6  63,1			77,1  74,9
Variation par rapport à l'inclusion	-13,8			-2,0
Différence entre les traitements		-11,8 [-18,1 ; -5,5]C
Excursion glycémique post-prandiale à 1 heure (mmol/L) A
Inclusion  semaine 26		4,25  3,50			4,28  4,16
Variation par rapport à l'inclusion		-0,77			-0,11
Différence entre les traitements		-0,66 [-1,01 ; -0,30]C
Excursion glycémique post-prandiale à 2 heures (mg/dL) A
Inclusion  semaine 26	99,3  80,4			99,6  97,8
Variation par rapport à l'inclusion	-19,0			-1,6
Différence entre les traitements	-17,4 [-25,3 ; -9,5]C
Excursion glycémique post-prandiale à 2 heures (mmol/L) A
Inclusion  semaine 26	5,51  4,47			5,53  5,43
Variation par rapport à l'inclusion	-1,06			-0,09
Différence entre les traitements	-0,96 [-1,41 ; -0,52]C

Poids corporel (Kg)
Inclusion  semaine 26	89,8  91,3	90,0  91,6
Variation par rapport à l'inclusion	1,4	1,7
Différence entre les traitements	-0,2 [-0,7 ; 0,3]
Hypoglycémie sévère (% de patients) B	0,9 %	1,8 %

La semaine 26 et la variation par rapport aux valeurs à l'inclusion reposent sur les moyennes des moindres carrés (moyennes ajustées).
L'intervalle de confiance à 95 % est indiqué entre crochets « [ ] ». La différence concerne Lyumjev prandial – Humalog prandial.
^A Repas test standardisé
^B L'hypoglycémie sévère désigne un épisode nécessitant le recours à une tierce personne en raison d'une déficience neurologique du patient.
^C Statistiquement significatif en faveur de Lyumjev prandial.
Figure 3. Évolution dans le temps de l'excursion glycémique pendant le repas test standardisé à la semaine 26 chez des patients ayant un diabète de type 2
GPP = Glycémie post-prandiale
Lyumjev et Humalog administrés au moment des repas
Les données sont des moyennes des moindres carrés (erreur type), *p < 0,05
Populations particulières
Sujets âgés
Dans les deux études cliniques de 26 semaines (PRONTO-T1D et PRONTO-T2D), 187 des 1 116 patients (17 %) traités par Lyumjev, ayant un diabète de type 1 ou un diabète de type 2, étaient âgés de 65 ans et plus, et 18 des 1 116 patients (2 %) étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune différence globale quant à la tolérance ou à l'efficacité n'a été observée entre ces patients âgés et des patients plus jeunes.