Lytgobi 4 mg, comprimé pelliculé
Informations générales
Substance
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale
Source : ANSM
Posologie
Le traitement par Lytgobi doit être initié par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints d'un cancer des voies biliaires.
La présence de fusions ou de réarrangements du gène FGFR2 doit être confirmée par un test diagnostique approprié avant l'initiation du traitement par Lytgobi.
<u>Posologie </u>
La dose initiale recommandée est de 20 mg de futibatinib, par voie orale une fois par jour.
Si une dose de futibatinib est oubliée pendant plus de 12 heures ou si des vomissements surviennent après la prise d'une dose, il ne faut pas prendre de dose supplémentaire et le traitement doit être repris avec la dose suivante prévue.
Le traitement doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.
Pour tous les patients, des restrictions alimentaires qui limitent la consommation de phosphate sont recommandées dans le cadre de la prise en charge de l'hyperphosphatémie. Un traitement de réduction des phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates sériques est ≥ 5,5 mg/dL. Si
le taux de phosphates sériques est > 7 mg/dL, la dose de futibatinib doit être modifiée en fonction de la durée et de la gravité de l'hyperphosphatémie (voir Tableau 2). Une hyperphosphatémie prolongée peut provoquer une minéralisation des tissus mous, y compris la calcification cutanée, la calcification vasculaire, et la calcification myocardique (voir rubrique 4.4).
Si le traitement par Lytgobi est arrêté ou si le taux de phosphates sériques diminue en dessous des valeurs normales, le traitement de réduction des phosphates et le régime alimentaire doivent être interrompus. Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par de la confusion, des crises d'épilepsie, des résultats neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique.
<i><u>Ajustement posologique en raison d'une interaction médicamenteuse </u></i>
<i>Utilisation concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A/P-gp </i>
L'administration concomitante de futibatinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/P-gp, tels que l'itraconazole, doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n'est pas possible, en s'appuyant sur une surveillance attentive de la tolérance, une réduction de la dose de futibatinib au palier inférieur suivant doit être envisagée.
<i>Utilisation concomitante de futibatinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/P-gp </i>
L'administration concomitante de futibatinib et d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4/P-gp tels que la rifampicine devra être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n'est pas possible, une augmentation progressive de la dose de futibatinib, basée sur une surveillance attentive de la tolérance, doit être envisagée.
<i><u>Prise en charge des toxicités </u></i>
Des modifications de la dose ou l'interruption de l'administration doivent être envisagées pour la prise en charge des toxicités. Les paliers de réduction de la dose recommandée sont indiqués dans le Tableau 1.
<b>Tableau 1 : Paliers de réduction de la dose recommandée de futibatinib </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Niveaux de réduction de la dose</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">20 mg par voie orale, une fois <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Premier</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Deuxième</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">16 mg par voie orale, une fois <br/>par jour</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">12 mg par voie orale, une fois <br/>par jour</td> </tr> </table>Le traitement doit être arrêté définitivement si le patient est incapable de tolérer 12 mg de futibatinib une fois par jour.
Les modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie sont indiquées dans le tableau 2.
<b>Tableau 2 : Modifications de la dose pour l'hyperphosphatémie </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose de futibatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Phosphates sériques <br/>≥ 5,5 mg/dL - ≤ 7 mg/dL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Initier le traitement de réduction des phosphates et surveiller chaque <br/>semaine le taux de phosphates sériques <br/>• Le futibatinib doit être poursuivi à la dose actuelle</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Phosphates sériques <br/>> 7 mg/dL - ≤ 10 mg/dL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Initier/intensifier le traitement de réduction des phosphates et <br/>surveiller chaque semaine le taux de phosphates sériques ET <br/>• Réduire la dose de futibatinib à la dose immédiatement inférieure <br/>– Si les phosphates sériques reviennent à ≤ 7,0 mg/dL dans les 2 <br/>semaines après la réduction de la dose, continuer à cette dose <br/>réduite <br/>– Si les phosphates sériques ne sont pas à ≤ 7,0 mg/dL dans les 2 <br/>semaines, réduire davantage le futibatinib à la dose <br/>immédiatement inférieure <br/>– Si les phosphates sériques ne sont pas à ≤ 7,0 mg/dL dans les 2</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">semaines après la deuxième réduction de dose, suspendre le <br/>futibatinib jusqu'à ce que les phosphates sériques soient à ≤ 7,0 <br/>mg/dL puis reprendre à la dose précédant la suspension</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Phosphates sériques <br/>> 10 mg/dL</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Initier/intensifier le traitement de réduction des phosphates et <br/>surveiller les phosphates sériques une fois par semaine ET <br/>• Suspendre le futibatinib jusqu'à ce que les phosphates soient à ≤ 7,0 <br/>mg/dL et reprendre le futibatinib à la dose immédiatement inférieure <br/>• Arrêter définitivement le futibatinib si les phosphates sériques ne <br/>sont pas à ≤ 7,0 mg/dL dans les 2 semaines suivant 2 réductions de <br/>dose</td> </tr> </table>Les modifications de la dose pour le décollement rétinien séreux sont indiquées dans le tableau 3.
<b>Tableau 3 : Modifications de la dose pour un décollement rétinien séreux </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Modification de la dose de futibatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Asymptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Poursuivre le futibatinib à la dose actuelle. La <br/>surveillance doit être effectuée comme décrit à <br/>la rubrique 4.4.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminution modérée de l'acuité visuelle <br/>(meilleure acuité visuelle corrigée de 20/40 <br/>ou plus ou ≤ 3 lignes de vision réduite par <br/>rapport au résultat de référence) ; limitation <br/>des activités instrumentales de la vie <br/>quotidienne.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre le futibatinib. En cas d'amélioration <br/>lors des examens suivants, le futibatinib doit être <br/>repris au palier de dose immédiatement <br/>inférieur. <br/>• Si les symptômes réapparaissent ou persistent ou <br/>s'il n'y a aucune amélioration à l'examen, l'arrêt <br/>définitif du futibatinib doit être envisagé en <br/>fonction de l'état clinique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Diminution marquée de l'acuité visuelle <br/>(meilleure acuité visuelle corrigée de 20/40 <br/>ou > 3 lignes de vision réduite par rapport au <br/>résultat de référence jusqu'à 20/200) ; <br/>limitation des activités de la vie quotidienne.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre le futibatinib jusqu'à la résolution. En <br/>cas d'amélioration lors des examens suivants, le <br/>futibatinib peut être repris à 2 paliers de dose <br/>inférieurs. <br/>• Si les symptômes réapparaissent ou persistent ou <br/>s'il n'y a aucune amélioration à l'examen, l'arrêt <br/>définitif du futibatinib doit être envisagé en <br/>fonction de l'état clinique.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Acuité visuelle inférieure à 20/200 dans l'œil <br/>atteint ; limitation des activités de la vie <br/>quotidienne</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• L'arrêt définitif du futibatinib doit être envisagé <br/>en fonction de l'état clinique.</td> </tr> </table>Les modifications de dose pour d'autres effets indésirables sont indiquées dans le tableau 4.
<b>Tableau 4 : Modifications de la dose en cas d'autres effets indésirables </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Autres effets <br/>indésirables</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3<sup>a</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">• Suspendre le futibatinib jusqu'à résolution de la a toxicité <br/>à un grade 1 ou au niveau initial base, puis reprendre le <br/>futibatinib <br/>– pour les toxicités hématologiques résolues dans un délai <br/>d'une semaine, à la dose précédant l'interruption du <br/>traitement. <br/>– pour d'autres effets indésirables, à la dose immédiatement <br/>inférieure.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4<sup>a</sup></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement le futibatinib</td> </tr> </table><sup>a </sup>Gravité telle que définie par le National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE version 4.03).
<i><u>Populations particulières </u></i>
<i>Patients âgés </i>
Aucun ajustement posologique spécifique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir rubrique 5.1).
<i>Insuffisance rénale </i>
Un ajustement posologique n'est pas nécessaire pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine [CLcr] 30-89 ml/min selon l'estimation de Cockcroft-Gault). Il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml/min) ou pour les patients atteints de maladie rénale au stade terminal sous hémodialyse intermittente et, par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être effectuée (voir rubrique 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire lors de l'administration de futibatinib pour les patients atteints d'une insuffisance hépatique
légère (Child-Pugh, classe A), modérée (Child-Pugh, classe B) ou sévère (Child-Pugh, classe C). Cependant, aucune donnée de sécurité n'est disponible chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
La sécurité et l'efficacité de futibatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
<u>Mode d'administration </u>
Lytgobi doit être administré par voie orale. Les comprimés doivent être pris avec ou sans nourriture, approximativement à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être avalés en entier afin de s'assurer que la dose complète est administrée.
Source : EMA
Interactions
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
Une méthode de contraception efficace doit être utilisée chez les femmes en âge de procréer et chez les hommes ayant une partenaire en âge de procréer pendant le traitement par Lytgobi et pendant
1 semaine après la fin du traitement. Étant donné que l'effet du futibatinib sur le métabolisme et l'efficacité des contraceptifs n'a pas été étudié, des moyens de contraception barrières doivent être utilisés comme deuxième forme de contraception, pour éviter une grossesse.
Grossesse
Il n'existe pas de données disponibles sur l'utilisation du futibatinib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryo-foetale (voir rubrique 5.3). Lytgobi ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si le bénéfice escompté pour les femmes l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le futibatinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque
pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Lytgobi et pendant une semaine après la dernière dose.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée concernant l'impact du futibatinib sur la fertilité humaine. Aucune étude de fertilité animale n'a été menée avec le futibatinib (voir rubrique 5.3). Sur la base de la pharmacologie du futibatinib, une altération de la fertilité masculine et féminine ne peut pas être exclue.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
La signalisation constitutive du récepteur du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) peut favoriser la prolifération et la survie des cellules malignes. Le futibatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui inhibe de manière irréversible les FGFR 1, 2, 3 et 4 par liaison covalente. Le futibatinib a présenté une activité inhibitrice in vitro contre les mutations de résistance au FGFR2
(N550H, V565I, E566G, K660M).
Effets pharmacodynamiques
Phosphates sériques
Le futibatinib a augmenté le taux sérique de phosphates du fait de l'inhibition du FGFR. Un traitement de réduction des phosphates ainsi que des modifications de dose sont recommandés pour la prise en charge de l'hyperphosphatémie : voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.8.
Efficacité et sécurité cliniques
TAS-120-101, une étude multicentrique, en ouvert, à un seul bras, a évalué l'efficacité et la sécurité d'emploi du futibatinib chez les patients précédemment traités pour un cholangiocarcinome intrahépatique localement avancé non résécable ou métastatique. Les patients ayant déjà reçu un traitement dirigé contre le FGFR ont été exclus. La population évaluable pour l'efficacité est constituée de 103 patients ayant progressé pendant ou après au moins une chimiothérapie antérieure à base de gemcitabine et de platine et présentant une fusion (77,7 %) ou un réarrangement (22,3 %) du FGFR2, tel que déterminé par des tests effectués dans des laboratoires centraux ou locaux.
Les patients ont reçu le futibatinib par voie orale une fois par jour, à une dose de 20 mg jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le principal critère d'efficacité était le taux de réponse objective (TRO), déterminé par un comité de revue indépendant (CRI) selon les critères RECIST v1.1, la durée de la réponse (DdR) étant un critère d'évaluation secondaire clé.
L'âge médian était de 58 ans (intervalle : 22 à 79 ans), 22,3% avaient ≥ 65 ans, 56,3 % étaient des femmes, 49,5 % étaient Caucasiens. Tous (100 %) les patients présentaient un indice de performance ECOG initial de 0 (46,6 %) ou 1 (53,4 %). Tous les patients avaient reçu au moins une ligne de traitement systémique antérieure, 30,1 % avaient reçu deux lignes de traitement antérieures et 23,3 % avaient reçu 3 lignes de traitement antérieures ou plus. Tous les patients avaient reçu un traitement antérieur à base de platine, dont 91 % avec un traitement antérieur à base de gemcitabine/cisplatine.
Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 6. Le délai médian de réponse était de 2,5 mois (intervalle de 0,7–7,4 mois).
Tableau 6 : Résultats d'efficacité
| Population évaluable pour l'efficacité (N = 103) |
|
| TRO (IC à 95 %)a | 42 % (32 ; 52) |
| Réponse partielle (N) | 42 % (43) |
| Durée médiane de la réponse (mois) (IC à 95 %)b | 9,7 (7,6 ; 17,1) |
| Estimations de Kaplan-Meier de la durée de réponse (IC à 95 %) |
|
| 3 mois | 100 (100 ; 100) |
| 6 mois | 85,1 (69,8 ; 93,1) |
| 9 mois | 52,8 (34,2 ; 68,3) |
| 12 mois | 37,0 (18,4, 55,7) |
TRO = réponse complète + réponse partielle
IC = intervalle de confiance Remarque : Les données proviennent du CRI selon les critères RECIST v1.1 et les réponses complètes et partielles sont confirmées.
aL'IC à 95 % a été calculé en utilisant la méthode de Clopper-Pearson.
bL'IC à 95 % a été établi en s'appuyant sur une transformation log-log de l'IC pour la fonction de la survie.
En plus de l'analyse primaire présentée ici, une analyse intermédiaire a été menée sans qu'il soit prévu d'interrompre l'étude. Les résultats des deux analyses étaient cohérents. L'analyse primaire pour la DdR censurait les patients dans les cas suivants : nouveau traitement anticancéreux, progression de la maladie ou décès après deux évaluations tumorales manquées ou plus, ou au moins 21 jours après l'arrêt du traitement.
Patients âgés
Dans l'étude clinique sur le futibatinib, 22,3 % des patients étaient âgés de 65 ans et plus. Aucune différence dans l'efficacité n'a été détectée entre ces patients et les patients de < 65 ans.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lytgobi dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cholangiocarcinome. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique.
Approbation conditionnelle
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues. L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.
Source : EMA
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