Quels sont les effets indésirables du lyfnua 45 mg, comprimé pelliculé ?

Aucun effet indésirable pour lyfnua 45 mg, comprimé pelliculé.

Quelles sont les indications du lyfnua 45 mg, comprimé pelliculé ?

Aucune indication pour lyfnua 45 mg, comprimé pelliculé.

Lyfnua 45 mg, comprimé pelliculé

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
géfapixant (citrate de)
Forme galénique
Comprimé pelliculé
Voie d'administration
Voie orale

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : ANSM

Posologie

Posologie

La dose recommandée de gefapixant est d'un comprimé de 45 mg par voie orale deux fois par jour,avec ou sans nourriture.

Oubli de dose

Les patients doivent être informés que, en cas d'oubli d'une dose, ils ne doivent pas prendre la dose

oubliée et doivent poursuivre leur rythme habituel. Les patients ne doivent pas doubler la dosesuivante ou prendre une dose supérieure à la dose prescrite.

Populations particulières

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).

On sait que le gefapixant est éliminé en grande partie par les reins. Dans la mesure où les patients âgés

sont plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, le risque de survenue d'effets

indésirables associés au gefapixant peut être plus élevé chez ces patients. La fréquenced'administration initiale doit être déterminée avec précaution.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/minute/1,73 m2) nenécessitant pas de dialyse, une adaptation de la dose est nécessaire. La dose doit être réduite à uncomprimé de 45 mg une fois par jour.

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale

légère ou modérée (DFGe ≥ 30 mL/minute/1,73 m2). Les données disponibles chez les patientsprésentant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse sont insuffisantes pour formulerdes recommandations posologiques (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, étantdonné que le métabolisme hépatique est une voie d'élimination mineure du gefapixant, aucune

adaptation posologique n'est recommandée (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lyfnua dans la population pédiatrique (moins de 18 ans) dans

l'indication de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés doivent être avalés en entier et peuvent être pris au cours ou en dehors des repas. Les

patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas diviser, écraser ou croquer les comprimés.

Source : EMA

Contre-indications

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : ANSM

Interactions

résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.

Conduite à tenir

D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.

topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale

Précaution d'Emploi

Nature du risque et mécanisme d'action

Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.

Conduite à tenir

Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).

laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale

A prendre en compte

Nature du risque et mécanisme d'action

Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.

Conduite à tenir

Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation d_{u gefapixant chez les femmes enceintes. Les études}effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets _{toxiques délétères directs ou indirects sur}
la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation deLyfnua pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen decontraception.
Allaitement
Les données de pharmacodynamie/toxicologie disponibles chez l'animal ont montré que _{le gefapixant}
est excrété dans le lait maternel (voir rubrique 5.3).
Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
_{Une décision doit être prise soit}d'interrompre l'allaitement _soitd'arrêter/suspendre le traitement par_Lyfnuaen tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour
la femme.
Fertilité
Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet du _{gefapixant sur la fertilité humaine. Chez le rat,}aucun effet sur l'accouplement ou la fertilité n'a été observé avec le traitement par _{gefapixant (voir}
rubrique 5.3).

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres antitussifs, Code ATC : R05DB29
Mécanisme d'action
Le gefapixant est un antagoniste sélectif du récepteur P2X3. Le gefapixant est également actif sur le
_{sous-type de}récepteur P2X2/3. Les récepteurs P2X3 sont des canaux ioniques sensibles à l'ATP
présents sur les fibres C sensorielles du nerf vague des voies aériennes. Les fibres C sont activées en
réponse à une inflammation ou à des irritants chimiques. L'ATP est libé_{rée par les cellules de la}muqueuse respiratoire en présence d'une inflammation. La liaison de l'ATP extracellulaire aux
récepteurs P2X3 est perçue comme un signal de lésion par les fibres C. L'activation des fibres C, quise traduit chez le patient par le besoin de tousser, initie le réflexe de la toux. Le blocage de la
signalisation de l'ATP via les récepteurs P2X3 réduit l'activation _{excessive des nerfs sensoriels et la}
toux excessive induite par l'ATP extracellulaire.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité de Lyfnua pour le traitement de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée a fait l'objetde deux études de 52 semaines, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contreplacebo, chez des adultes présentant une toux chronique soit réfractaire soit inexpliquée. La touxchronique réfractaire (TCR) était définie comme une toux associée à une comorbidité (par exemple,
_{asthme, reflux gastro-}œsophagien ou syndrome de toux d'origine des voies aériennes su_{périeures) et}
persistant malgré un traitement adéquat de la comorbidité. La toux chronique inexpliquée (TCI) étaitdéfinie comme une toux non associée à une comorbidité malgré une évaluation clinique approfondie.
Le critère principal des deux études de phase III était d'évaluer l'efficacité de Lyfnua dans la réductionde la fréquence de la toux sur 24 heures par rapport au placebo. La réduction de la fréquence de la touxpendant la période d'éveil et de la qualité de vie spécifique à la toux constituaient des critères
secondaires. Dans les deux études, les patients étaient randomisés pour recevoir deux fois par jour
_{45 mg ou 15 mg de Lyfnua}ou le placebo. La période principale d'efficacité pour COUGH_-1(_{NCT03449134) durait 12}semaines et était suivie d'une période d'extension en aveugle de
₄₀semaines. La période principale d'efficacité pour COUGH_{-2 (NCT03449147) durait 24 semaines,}suivie d'une période d'extension en aveugle de 28 _semaines.
Les patients recrutés dans COUGH-1 et COUGH-2 étaient non-fumeurs à l'inclusion, ne recevaientpas d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), avaient eu un diagnostic de TCR
ou TCI, et présentaient une toux chronique depuis plus d'un an. Les patients étaient en majorité des
femmes (75 %), de type caucasien (80 %), Européens (53 %), avec un âge moyen de 58 ans(intervalle : 19 à 89) et 7 % des patients avaient plus de 75 ans. Au total, 61,5 % des patients avaient
_{reçu un diagnostic de TCR, 38,5}% avaient un diagnostic de TCI et l'ancienneté moyenne de _{la toux}
chronique était de 11 ans.
Fréquence de la toux
Dans COUGH-1 et COUGH-2, les patients traités par Lyfnua 45 mg deux fois par jour ont présentéune réduction significative de la fréquence de la toux sur 24 heures par rapport à ceux recevant leplacebo (Tableau 2). La réduction de la fréquence de la toux sur 24 heures a été observée à la
_semaine4 et s'est maintenue tout au long de la période principale d'efficacité (12 _{semaines dans}
COUGH-1 et 24 semaines dans COUGH-2 ; Figure 1).
_{Le groupe gefapixant 15}mg deux fois par jour n'a pas présenté de réduction significative de la
fréquence de la toux sur 24 heures dans les deux études.
Tableau 2 : Résultats de fréquence de la toux sur 24 heures avec Lyfnua 45 mg deux fois parjour (COUGH-1 et COUGH-2)

	COUGH-1		COUGH-2
	Lyfnua	Placebo	Lyfnua	Placebo
N	243	243	439	435
Critère principal d'évaluation de l'efficacité
Fréquence de la toux sur 24 heures (nombre d'épisodes de toux par heure)
A l'inclusion (moyenne géométrique)	18,24	22,83	18,55	19,48
Semaine 12 (COUGH-1) ou semaine 24 (COUGH-2) (moyenne géométrique)	7,05	10,33	6,83	8,34
Semaine 12 (COUGH-1) ou semaine 24 (COUGH-2) (% de réduction par rapport à l'inclusion)	-61,35	-54,77	-63,17	-57,19
Réduction par rapport au placebo (% de réduction et IC à 95 %)†	-18,52 (-32,76 ; -1,28)		-13,29 (-24,74 ; -0,10)
Valeur de p	0,036		0,048
N = Nombre de participants inclus dans l'analyse. IC = Intervalle de Confiance. †Les valeurs de base manquantes ont été imputées en fonction du sexe et de la région, suivies d'une imputation multiple des données manquantes (m = 50 ensembles de données imputées) pour toutes les visites de suivi en utilisant le traitement, le sexe, la région et les autres visites de suivi comme covariables. Après l'imputation, un modèle d'analyse de la covariance (ANCOVA) a été réalisé à la date d'intérêt, en ajustant les covariables du traitement, de la ligne de base, du sexe et de la région.

Figure 1 : Analyse de la fréquence de la toux sur 24 heures en fonction du temps pour Lyfnua45 mg deux fois par jour (COUGH-1 et COUGH-2)
Qualité de vie spécifique à la toux
_{COUGH-2 a été}spécifiquement conçue pour évaluer l'impact de _{Lyfnua sur la qualité de vie}
spécifique à la toux par rapport au placebo tel que mesuré par le Questionnaire de Leicester pourl'évaluation de la toux (LCQ ; les scores possibles vont de 3 à 21, un score élevé indiquant une
meilleure qualité de vie). Une augmentation ≥ _{1,3 point du score LCQ total}par rapport à l'inclusion
était définie comme cliniquement significative. Dans COUGH-2, la probabilité d'avoir uneamélioration cliniquement significative de la qualité de vie spécifique à la toux était significativementplus élevée dans le groupe de traitement par Lyfnua 45 mg que dans le groupe placebo selon lesmesures à la semaine 24 (voir Tableau 3).
Tableau 3 : Qualité de vie spécifique à la toux pour Lyfnua 45 mg deux fois par jour
(_{COUGH-2) : p}roportion de patients présentant une augmentation ≥ _{1,3 point du score total}_{LCQ à la semaine 24}par rapport à l'inclusion

	Lyfnua	Placebo
N	439	435
Répondeurs* (%)	75,7	68,1
Odds ratio estimé versus placebo (IC à 95 %)†	1,46 (1,07 ; 1,99)
Différence estimée† versus placebo (IC à 95 %)††	7,63 (1,34 ; 13,76)
Valeur de p†	0,016
N = Nombre de patients pour lesquels des données étaient disponibles à la semaine 24. * pourcentage de répondeurs à la semaine 24. Le nombre de répondeurs a été calculé en faisant la moyenne sur plusieurs imputations ; il y avait environ 332 et 296 répondeurs dans les bras Lyfnua et placebo, respectivement. IC = intervalle de confiance. LCQ = Questionnaire de Leicester pour l'évaluation de la toux. † Les valeurs de base manquantes ont été imputées en fonction du sexe et de la région, suivies d'une imputation multiple des données manquantes (m = 50 ensembles de données imputées) pour toutes les visites de suivi en utilisant le traitement, le sexe, la région et les autres visites de suivi comme covariables. Après l'imputation, une régression logistique a été effectuée sur les scores dichotomisés à la date d'intérêt, en ajustant les covariables du traitement, du score LCQ total de base (continu), du sexe et de la région. †† Basé sur la méthode du bootstrap.

Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a _{accordé une dérogation à}l'obligation de soumettre les
résultats d'études réalisées avec Lyfnua (gefapixant) dans tous les sous-groupes de la populationpédiatrique dans le traitement de la toux chronique réfractaire ou inexpliquée (voir rubrique 4.2 pour
les informations concernant l'usage pédiatrique).

La pharmacocinétique du gefapixant a été étudiée chez des adultes sains et chez des adultes présentant
_{une TCR ou une TCI,}et était similaire dans ces deux populations. L'_{aire sous la courbe (ASC)}plasmatique moyenne à l'état d'équilibre et la concentration maximale (C_{max) étaient respectivement de}
4,144 ng∙h/mL et 531 ng/mL avec gefapixant 45 mg deux fois par jour. L'état d'équilibre est atteint en
₂jours, avec un ratio d'accumulation de 1,4 à 1,5.
Absorption
_{Après administration orale du gefapixant}, le délai d'obtention des concentrations plasmatiques_{maximales (Tmax) était de 1 à 4}heures. L'augmentation de l'exposition est proportionnelle à la dose
après administrations de doses multiples allant jusqu'à 300 mg deux fois par jour. La fraction absorbéedu gefapixant est d'au moins 78 %.
Effet de la nourriture
Par rapport à l'administration à jeun, l'administration orale d'une dose unique d_{u gefapixant 50 mg}
avec un repas standard riche en graisses et riche en calories n'a pas eu d'effet sur l'ASC ou la C_maxdugefapixant.
Distribution
Sur la base des analyses pharmacocinétiques de population, le volume de distribution moyen apparent
à l'état d'équilibre est estimé à 138 L après administration orale d'une dose de 45 _mg.
In vitro, le gefapixant montre une faible liaison aux protéines plasmatiques (55 %) et a un rapportsang/plasma de 1/1. Sur la base des études précliniques, le gefapixant a une faible pénétration dans lesystème nerveux central.
Biotransformation
_{Le métabolisme hépatique}est une voie mineure d'élimination d_{u gefapixant}, via l'oxydation et la
glucuronidation. Après administration orale de [¹⁴C] gefapixant, 14 % de la dose administrée a été
_retrouvéesous forme de métabolites dans l'urine et les fèces. Le _{gefapixant inchangé est le composant}
majeur du médicament retrouvé dans le plasma (87 %) et chaque métabolite circulant représentaitmoins de 10 % de la radioactivité totale détectée.
Élimination
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination du _{gefapixant, à la fois via la filtration rénale}
passive et les mécanismes de transport actif. Le gefapixant est retrouvé dans l'urine sous formeinchangée (~64 %) ou sous forme de métabolites (~12 %), et le reste est retrouvé dans les fèces sousforme inchangée (~20 %) ou sous forme de métabolites (~2 %). On estime que la sécrétion rénaleactive représente ≤ 50 % de l'élimination totale. In vitro, le gefapixant est un substrat des transporteursMATE1, MATE2K, P-gp et BCRP. Le gefapixant a une demi-vie terminale (t_½) de 6 à 10 heures.
Populations particulières
Insuffisance rénale
L'excrétion rénale est la principale voie d'élimination du _{gefapixant. Une insuffisance rénale légère ou}
modérée (DFGe ^30 mL/minute/1,73 m_{2) n'a pas d'}effet cliniquement significatif _{sur l'exposition au}gefapixant.
Lors d'une analyse de pharmacocinétique de population portant sur des patients présentant une touxchronique réfractaire ou inexpliquée, les prévisions indiquaient une augmentation des valeursmoyennes d'ASC et de C_maxdu gefapixant de respectivement 89 % et 54 % chez les patients atteintsd'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/minute/1,73 m²) par rapport aux patients présentant unefonction rénale normale. Pour maintenir des expositions systémiques similaires à celles des patientsavec une fonction rénale normale, une adaptation de la posologie est recommandée (voir rubrique 4.2).
Insuffisance hépatique
Le métabolisme hépatique est une voie d'élimination mineure. Après administration orale, la majeure
partie de la dose est retrouvée sous forme inchangée dans l'urine (64 _{%) et les fèces (20 %). Aucune}
étude n'a été spécifiquement menée chez les patients insuffisants hépatiques dans la mesure où il est
peu probable que l'insuffisance hépatique ait un effet cliniquement significatif sur l'exposition (voir
rubrique 4.2).
Effets de l'âge, du poids corporel, du sexe et de l'origine ethnique
Sur la base d'une analyse de pharmacocinétique de population, l'âge, le poids corporel, le sexe et
_l'origine ethnique n'ont pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du _gefapixant.
Interactions médicamenteuses
Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du _gefapixant
Le métabolisme hépatique est une voie d'élimination mineure du gefapixant, et le potentiel
d'interactions médicamenteuses cliniquement significatives _{pour le gefapixant en cas de co-}
administration avec des inhibiteurs ou inducteurs des enzymes cytochrome P450 (CYP) ou uridine5'-diphospho-glucuronosyltransférase (UGT) est faible.
L'utilisation concomitante d'oméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, n'a pas eu d'effet
cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du gefapixant.
Sur la base des études in vitro, le gefapixant est un substrat des transporteurs d'efflux Multidrug andtoxine extrusion 1 (MATE1), MATE2K, de la glycoprotéine P (P-gp) et de la breast cancer resistanceprotein (BCRP). Lors d'une étude clinique de phase I, une dose unique de pyriméthamine, un
inhibiteur de MATE1/MATE2K, a augmenté l'ASC du _{gefapixant de 24 %, une valeur non}cliniquement significative, et n'a pas eu d'effet sur la C_{max du gefapixant.}
_{Effets du gefapixant}sur la pharmacocinétique d'autres médicaments
Sur la base des études in vitro, le potentiel du gefapixant pour l'inhibition ou l'induction du CYP estfaible et il est donc peu probable que le gefapixant affecte le métabolisme d'autres médicaments par
l'intermédiaire du CYP.
In vitro, le gefapixant est un inhibiteur de MATE1, MATE2K et des polypeptides transporteurs
d'anions organiques OATP1B1 et OATP1B3. Cependant, le risque d'interactions médicamenteusescliniquement significatives via l'inhibition de ces transporteurs est faible en cas d'administ_{ration du}_{gefapixant 45}mg deux fois par jour. La pertinence clinique de l'inhibition _{in vitro}_{du transporteur de}
cations organiques OCT1 par le gefapixant n'a pas été établie. Lors d'une étude clinique de phase I,
_{des doses multiples de gefapixant 45 mg n}'ont pas eu d'effet sur l'exposition de la pitavastatine, unsubstrat d'OATP1B.

Toxicité par administration répétée
Une cristallurie est survenue chez des animaux de laboratoire traités par le gefapixant et il a étéconfirmé que la majorité des cristaux urinaires était composée de gefapixant.
Lors d'une étude de toxicité par administration répétée de six mois chez le rat, des modificationsmicroscopiques du rein (distension des tubules liée à la présence de matériel cristallin, dégénérescence
des cellules épithéliales tapissant les tubules et inflammation de l'interstitium), de l'uretère (dilatation
et inflammation) et de la vessie (hyperplasie des cellules de la zone transitionnelle) ont été observées àune exposition 9 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l'homme (DMRH).
Lors d'une étude de toxicité par administration orale répétée de neuf mois chez le chien, des cristauxont été observés dans l'urine et une dégénérescence tubulaire minimale, focale, impliquant des tubulescorticaux occasionnels, a été observée au microscope chez un chien mâle à une exposition 35 foissupérieure à celle chez l'homme à la DMRH.
Cancérogénicité
Des études sur la cancérogénicité chez le rat (pendant 2 ans) et la souris transgénique rasH2 (pendant6 mois) avec le gefapixant n'ont montré aucun signe de potentiel cancérogène (absence de tumeurs
liées au traitement) à des expositions jusqu'à 9 _{fois (rats) et 4}fois (souris) supérieures à l'exposition _à
la DMRH.
Mutagenèse
Le gefapixant n'a pas été génotoxique dans une batterie de tests in vitro ou in vivo incluant des essaisde mutagenèse microbienne, des essais d'aberration chromosomique dans les lymphocytes du sangpériphérique humain et le test du micronoyau in vivo chez le rat.
Toxicité sur la reproduction
_{Lors des études sur la}reproduction chez l'animal, l'administration orale d_{u gefapixant à des rates et}lapines gestantes au cours de la période d'organogenèse n'a pas entraîné de signes de tératogénicité ou
de létalité embryo-fœtale à des expositions (ASC) 6 fois (rates) et 34 fois (lapines) supérieures à
l'exposition à la D_{MRH. Chez le rat, une légère diminution}du poids fœtal, qui a été associée à une
toxicité maternelle, a été observée à une exposition environ 11 fois supérieure à l'exposition à la
DMRH.
Les études chez des rates et lapines gestantes ont montré que le gefapixant passe à travers le placenta
chez le fœtus_{, avec}des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à _{21 % (rates) et 25 % (lapines) des}
concentrations maternelles observées au jour 20 de gestation.
Lors d'une étude sur la lactation, le gefapixant a été excrété dans le lait de rates allaitantes aprèsadministration orale (jusqu'à 9 fois l'exposition à la DMRH) au jour 10 de lactation ; lesconcentrations dans le lait étaient 4 fois supérieures aux concentrations plasmatiques maternellesobservées 1 heure après l'administration au jour 10 de lactation.
Aucun effet n'a été observé sur la fertilité, l'accouplement ou le développement embryonnaire précoce
après administration du gefapixant à des rats mâles et femelles à une exposition jusqu'à 9 foissupérieure à la DMRH.

Source : EMA

Effets indésirables

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : ANSM

Liste des spécialités disponibles

LYFNUA 45 mg, comprimé pelliculé
Commercialisé

Source : BDPM

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