Luxturna 5 x 1 000 000 000 000 génomes de vecteur/ml, solution à diluer et solvant pour solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments ophtalmologiques, autres médicaments ophtalmologiques, Code ATC : S01XA27.
Mécanisme d'action
La protéine de 65 kilodalton spécifique de l'épithélium pigmentaire rétinien (RPE65) est située dans les cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien et elle convertit le all-trans-rétinol en 11-cis-rétinol, qui forme ensuite le chromophore, 11-cis-rétinal, durant le cycle visuel (rétinoïde). Ces étapes sont essentielles pour la conversion biologique d'un photon de lumière en un signal électrique à l'intérieur de la rétine. Des mutations du gène RPE65 conduisent à une réduction ou une absence d'activité de l'all-trans-rétinyl isomérase RPE65, bloquant le cycle visuel et entraînant une perte de vision. Avec le temps, l'accumulation de précurseurs toxiques conduit à la mort des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien, et en conséquence à la mort progressive des cellules photoréceptrices. Les sujets présentant une dystrophie rétinienne associée à une mutation biallélique de RPE65 présentent une perte de vision, incluant une altération de paramètres fonctionnels visuels comme l'acuité visuelle ou les champs visuels souvent durant l'enfance ou l'adolescence ; cette perte de vision évolue vers une cécité complète.
L'injection de voretigene neparvovec dans l'espace sous-rétinien conduit à la transduction des cellules de l'épithélium pigmentaire rétinien par un ADNc codant la protéine RPE65 humaine normale (thérapie génique d'augmentation), offrant le potentiel de restaurer le cycle visuel.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité à long terme de Luxturna ont été évaluées dans une étude de phase 1 de sécurité et d'escalade de dose (101), dans laquelle 12 sujets ont reçu des injections sous-rétiniennes unilatérales de voretigene neparvovec ; une étude de suivi (102) dans laquelle le voretigene neparvovec a été administré dans l'œil controlatéral de 11 des 12 sujets ayant participé à l'étude d'escalade de dose ; une étude contrôlée de phase 3 en ouvert (301) d'un an dans laquelle 31 sujets ont été randomisés sur deux sites ; et la poursuite de l'étude de phase 3, dans laquelle les 9 sujets contrôle ont changé de schéma et reçu le traitement. Un total de 41 sujets (81 yeux injectés [un sujet de phase 1 ne répondait pas aux critères d'éligibilité à la seconde injection]) ont participé au programme clinique. Tous les participants présentaient un diagnostic clinique d'amaurose congénitale de Leber, et certains ont également pu présenter un diagnostic clinique préalable ou additionnel, incluant la rétinite pigmentaire. Des mutations bialléliques confirmées du gène RPE65 et la présence de cellules rétiniennes viables suffisantes (une zone de rétine dans le pôle postérieur d'épaisseur > 100 micron, estimée par tomographie par cohérence optique [OCT]) ont été confirmées chez tous les participants.
Étude de phase 3
L'étude 301 était une étude en ouvert, randomisée et contrôlée. 31 patients ont été inclus, 13 hommes et 18 femmes. La moyenne d'âge était de 15 ans (de 4 à 44 ans), incluant 64 % d'enfants (n=20, âgés de 4 à 17 ans) and 36% d'adultes (n=11). Tous les sujets présentaient un diagnostic d'amaurose congénital de Leiber issue d'une mutation RPE65 confirmée par un laboratoire certifié d'analyses génétiques.
21 patients ont été randomisés afin de recevoir une injection sous rétinienne de voretigene neparvovec. L'acuité visuelle (logMAR) du premier œil de ces patients était à l'inclusion de 1,18 (0,14), moyenne (EC). Un patient est sorti de l'étude avant tout traitement. 10 patients ont été randomisés dans le groupe contrôle (non-traitement). L'acuité visuelle (LogMAR) du premier œil de ces patients à l'inclusion était de 1,29 (0,21), moyenne (EC). Un patient dans le groupe contrôle a retiré son consentement et est sorti de l'étude. Les neuf patients qui ont été randomisés dans le groupe contrôle ont changé de schéma pour recevoir une injection sous rétinienne de voretigene neparvovec après un an d'observation. Chaque œil s'est vu administrer une seule injection sous rétinienne à la dose de 1,5 × 10¹¹ génomes de vecteur de voretigene neparvovec dans un volume total de 300 µL. L'intervalle entre les injections dans les yeux de chaque patient était de 6 à 18 jours.
Le critère d'évaluation principal de l'étude de phase 3 mesurait la variation moyenne entre l'inclusion et un an post traitement du test de performance de mobilité en ambiance lumineuse variable (MLMT) binoculaire entre les groupes traitement et contrôle. Le MLMT était conçu pour mesurer les variations de la vision fonctionnelle, spécifiquement la capacité d'un sujet à s'orienter précisément et à un rythme raisonnable à différents niveaux d'ambiance lumineuse. Cette capacité dépend de l'acuité visuelle du sujet, de son champ visuel et de l'importance de la nyctalopie (capacité réduite à percevoir et/ou voir dans la pénombre), chacune de ces fonctions étant spécifiquement affectées par la maladie rétinienne associée aux mutations de RPE65. Dans l'étude de phase 3, le test MLMT utilisait sept ambiances lumineuses variables allant de 400 lux à 1 lux (correspondant, par exemple, d'un bureau très éclairé à une nuit d'été sans lune). Le test réalisé chez chaque sujet a été enregistré et examiné par des évaluateurs indépendants. Un score de variation positif reflète la réussite du test MLMT à faible éclairage et un score de 6 reflète l'amélioration maximale possible du MLMT. Trois critères secondaires ont également été testés : le seuil de sensibilité plein champ à la lumière blanche (FST), la variation du score MLMT pour le premier œil assigné et l'acuité visuelle (AV).
A l'inclusion, les scores des patients au test de mobilité effectué avec des ambiances lumineuses comprises entre 4 et 400 lux ont été enregistrés.
Tableau 4 Variation du score MLMT à 1 an comparativement à l'inclusion (population ITT : n = 21 traitement, n = 10 contrôle)

Variation du score MLMT	Différence (IC à 95%) Traitement-Contrôle	Valeur de p
Utilisant la vision binoculaire	1,6 (0,72, 2,41)	0,001
Utilisant seulement le premier œil assigné	1,7 (0,89, 2,52)	0,001
Utilisant seulement le deuxième œil assigné	2,0 (1,14, 2,85)	< 0,001

La variation du score MLMT monoculaire a montré une amélioration significative dans le groupe traitement et était similaire aux résultats du MLMT en vision binoculaire (voir Tableau 4).
La Figure 2 montre l'effet du traitement sur une période de trois ans pour le groupe traitement voretigene neparvovec et également l'effet sur le groupe contrôle après le changement de schéma afin qu'ils recoivent une injection sous rétinienne de voretigene neparvovec. Des différences significatives de la performance MLMT en vision binoculaire ont été observées pour le groupe traitement voretigene neparvovec au jour 30 et se sont maintenues tout au long des visites de suivi sur la période de trois ans, alors qu'il n'y a eu aucun changement pour le groupe contrôle. Cependant après l'administration en injection sous rétinienne du voretigene neparvovec, les sujets du groupe contrôle ont montré une réponse similaire au voretigene neparvovec comparable aux sujets du groupe traitement voretigene neparvovec.
Figure 2 Variation du score MLMT en utilisant la vision binoculaire avant versus après exposition au voretigene neparvovec

Contrôle/Traitement (N=9)

Traitement initial (N=20)

Variation du
score
MLMT en
bilatéral
BL J30 J90 J180 A1 _{A2 A3
XBL XJ30} XJ90 _{XJ180 XA1} XA2
Visite de l'étude
Chaque rectangle représente les 50 % du milieu de distribution de la variation du score MLMT. Les lignes pointillées verticales représentent 25 % supplémentaires au-dessus et au-dessous du rectangle. La barre horizontale à l'intérieur de chaque rectangle représente la médiane. Le point à l'intérieur de chaque rectangle représente la moyenne. La ligne pleine relie les variations du score MLMT moyen à travers les visites pour le groupe traitement. La ligne pointillée relie la variation du score MLMT moyen à travers les visites pour le groupe contrôle, en incluant cinq visites durant la première année sans administration de voretigene neparvovec. Voretigene neparvovec a été administré au groupe contrôle après un an d'observation.
BL (Baseline) = Etat initial
J30, J90, J180 : 30, 90 and 180 jours après le début de l'étude ;
A1, A2, A3 : un, deux et trois ans après le début de l'étude ;
XBL ; XJ30 ; XJ90 ; XJ180 : inclusion, 30, 90 and 180 jours après début de l'étude pour le groupe crossover contrôle ;
XA1 ; XA2 : un et deux ans après le début de l'étude pour le groupe crossover contrôle.
Les résultats du test de sensibilité à la lumière grand champ à un an : lumière
blanche [Log10(cd.s/m²)] sont exposés dans le tableau 5 ci-dessous.
Table 5 Test de sensibilité à la lumière grand champ

Test de sensibilité à la lumière grand champ – Premier œil assigné (ITT)
	Groupe Traitement, N = 21
	Inclusion	Année 1	Variation
N	20	20	19
Moyenne (EC)	-1,23 (0,10)	-3,44 (0,30)	-2,21 (0,30)
	Groupe Contrôle, N = 10
N	9	9	9
Moyenne (EC)	-1,65 (0,14)	-1,54 (0,44)	0,12 (0,45)
	Différence (IC à 95%) (Traitement-Contrôle) -2,33 (-3,44, -1,22), p<0,001
Test de sensibilité à la lumière grand champ – Deuxième œil assigné (ITT)
Critère/Paramètre	Groupe Traitement, N = 21
	Inclusion	Année 1	Variation
N	20	20	19
Moyenne (EC)	-1,35 (0,09)	-3,28 (0,29)	-1,93 (0,31)
	Groupe Contrôle, N = 10
N	9	9	9
Moyenne (EC)	-1,64 (0,14)	-1,69 (0,44)	0,04 (0,46)
	Différence (IC à 95%) (Traitement-Contrôle) -1,89 (-3,03, -0,75), p=0,002
Test de sensibilité à la lumière grand champ - Moyenne pour les deux yeux (ITT) Différence (IC à 95%) (Traitement-Contrôle) :-2,11 (-3,19, 1,04), p<0,001

L'amélioration de la sensibilité à la lumière grand champ s'est maintenue jusqu'à 3 ans après l'exposition au voretigene neparvovec.
Un an après l'exposition au voretigene neparvovec, l'acuité visuelle s'est améliorée d'au moins
0,3 LogMAR pour 11 des 20 premiers yeux traités (55%) et pour 4 des 20 second yeux traités dans le groupe traitement ; dans le groupe contrôle, ni les premiers ni les seconds yeux traités n'ont montré une telle amélioration.