Quels sont les effets indésirables du lutathera 370 mbq/ml, solution pour perfusion ?

Les effets indésirables les plus fréquents du lutathera 370 mbq/ml, solution pour perfusion sont : anémie, diminution de l'appétit, fatigue, lymphopénie, nausée, pancytopénie, vomissement.

Quelles sont les indications du lutathera 370 mbq/ml, solution pour perfusion ?

Les indications du lutathera 370 mbq/ml, solution pour perfusion sont : tumeur neuro-endocrine gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP), tumeur neuro-endocrine gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP).

Quelles sont les contre-indications du lutathera 370 mbq/ml, solution pour perfusion ?

Les contre-indications du lutathera 370 mbq/ml, solution pour perfusion sont : Insuffisance hépatique, Grossesse, Insuffisance rénale.

Lutathera 370 mbq/ml, solution pour perfusion

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Sommaire

Informations générales
Indications et autres usages documentés
Posologie
Contre-indications
- Précaution d'emploi
- Mise en garde
Interactions
Fertilité, grossesse et allaitement
Effets indésirables
Propriétés pharmacologiques
Liste des spécialités disponibles

Informations générales

Substance
lutécium [177Lu] oxodotréotide
Forme galénique
Solution pour perfusion
Voie d'administration
Voie intraveineuse

Source : ANSM

Indications et autres usages documentés

tumeur neuro-endocrine gastro-entéro-pancréatiques (TNE-GEP)

Source : ANSM

Posologie

Instructions de sécurité importantes

Lutathera ne doit être administré que par des personnes autorisées à manipuler des produits radiopharmaceutiques dans un environnement clinique agréé (voir la rubrique 6.6) et après une évaluation du patient par un médecin qualifié.

Identification du patient

Avant de débuter le traitement par Lutathera, une imagerie des récepteurs de la somatostatine (scintigraphie ou tomographie par émission de positons [TEP]) doit confirmer la surexpression de ces récepteurs dans les tissus tumoraux avec une fixation tumorale au moins aussi élevée que la fixation hépatique normale.

Posologie

Adultes

La posologie de Lutathera recommandée chez l'adulte est de 4 perfusions de 7 400 MBq chacune. L'intervalle de temps recommandé entre chaque administration est de 8 semaines (± 1 semaine).

Des informations sur les modifications de posologie pour prendre en charge les effets indésirables sévères ou intolérables au médicament sont fournies dans la section correspondante ci-dessous.

Solution d'acides aminés

Afin de protéger la fonction rénale, une solution d'acides aminés contenant de la L-lysine et de la L-arginine doit être administrée par voie intraveineuse pendant 4 heures (voir la composition dans les tableaux 1 et 2). La perfusion de la solution d'acides aminés doit être initiée 30 minutes avant de commencer la perfusion de Lutathera. La perfusion de la solution d'acides aminés et de Lutathera par un accès veineux séparé dans chacun des bras du patient est la méthode préférée. Cependant, si deux lignes d'accès intraveineux ne sont pas possibles à cause du faible capital veineux ou d'une préférence clinique/institutionnelle, la solution d'acides aminés et Lutathera peuvent être perfusés par la même ligne en utilisant un perfuseur à robinet 3 voies, en tenant compte du débit et du maintien de l'accès veineux. La dose de la solution d'acides aminés ne doit pas être diminuée même si une dose réduite de Lutathera est administrée.

Une solution d'acides aminés contenant uniquement de la L-lysine et de la L-arginine dans les quantités spécifiées dans le tableau 1 est considérée comme le produit de choix du fait du volume plus faible à perfuser et de sa plus faible osmolalité.

La solution d'acides aminés peut être préparée selon la composition spécifiée dans le tableau 1 en conformité avec les bonnes pratiques de préparation des produits stériles à l'hôpital.

Tableau 1 Composition de la solution d'acides aminés préparée

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Composition</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Quantité</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">L-lysine HCl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 g*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">L-arginine HCl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">25 g**</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection, ou eau pour préparations injectables</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 L</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">*équivalent à 20,0 g de L-lysine **équivalent à 20,7 g de L-arginine</td> </tr> </table>

Alternativement, des solutions commerciales d'acides aminés peuvent être utilisées si elles respectent les spécifications indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2 Spécification des solutions commerciales d'acides aminés

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Propriété</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Spécification</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">L-lysine HCl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Entre 18 et 25 g*</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">L-arginine HCl</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Entre 18 et 25 g**</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Volume</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">1 à 2 L</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Osmolalité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">< 1 200 mOsmol/kg</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2">*équivalent à 14,4-20 g de L-lysine **équivalent à 14,9-20,7 g de L-arginine</td> </tr> </table>

Suivi du traitement

Avant chaque administration et pendant le traitement avec Lutathera, des analyses de laboratoire sont requises pour évaluer l'état du patient et adapter le protocole thérapeutique si nécessaire (activité, intervalle entre les perfusions, nombre de perfusions) (voir tableau 3).

Les analyses de laboratoire minimales à réaliser avant chaque perfusion sont :

• hématologie (hémoglobine [Hb], numération différentielle des globules blancs, numération plaquettaire)

• fonction rénale (créatinine sérique et clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft-Gault)

• fonction hépatique (alanine aminotransférase [ALT], aspartate aminotransférase [AST], albumine sérique, international normalised ratio (INR) et bilirubine)

Ces analyses de laboratoire doivent être effectuées au moins une fois 2 à 4 semaines avant l'administration, et une fois juste avant administration. Il est aussi recommandé d'effectuer ces analyses toutes les 4 semaines pendant au moins 3 mois après la dernière perfusion de Lutathera et tous les 6 mois par la suite afin de pouvoir détecter des effets indésirables tardifs potentiels (voir rubrique 4.8). La posologie peut être modifiée si nécessaire selon les résultats de l'analyse (voir tableau 3).

Modification de la dose

La prise en charge des effets indésirables sévères ou intolérables au médicament peut nécessiter une interruption temporaire de la dose (un allongement de l'intervalle entre les doses de 8 semaines à

16 semaines), une réduction de la dose ou l'arrêt définitif du traitement par Lutathera (voir le tableau 3 et la figure 1).

Tableau 3 Modifications posologiques recommandées de Lutathera pour les effets indésirables du médicament

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Effet indésirable du médicament</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Sévérité de l'effet indésirable du médicament</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Modification de dose</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Thrombocytopénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Premier événement de : Grade 2 (plaquettes < 75-50 x 109/L) Grade 3 (plaquettes < 50-25 x 109/L) Grade 4 (plaquettes < 25 x 109/L)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre la dose jusqu'à résolution complète ou partielle (Grade 0 à 1). Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de thrombocytopénie de Grade 2, 3 ou 4, administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante. Arrêter définitivement Lutathera en cas de thrombocytopénie de Grade 2 ou supérieur nécessitant un intervalle d'administration supérieur à 16 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Récidive de Grade 2, 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement Lutathera.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Anémie et neutropénie</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Premier événement d'anémie : Grade 3 (Hb < 8.0 g/dL); transfusion indiquée Grade 4 (conséquences potentiellement mortelles) Premier événement de neutropénie : Grade 3 (nombre absolu de neutrophiles [NAN] < 1.0-0.5 x 109/L) Grade 4 (NAN < 0.5 x 109/L)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre la dose jusqu'à résolution complète ou partielle (Grade 0, 1 ou 2). Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas une anémie ou une neutropénie de Grade 3 ou 4, administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante. Arrêter définitivement Lutathera pour une anémie ou une neutropénie de Grade 3 ou supérieur nécessitant un intervalle d'administration supérieur à 16 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Récidive de Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêtez définitivement Lutathera.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Toxicité rénale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Premier événement de : • Clairance de la créatinine inférieure à 40 mL/min; calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault sur la base du poids corporel réel, ou • augmentation de 40 % de la valeur initiale de la créatinine sérique, ou • diminution de 40 % de la valeur initiale de la clairance de la créatinine; calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault sur la base du poids corporel réel.</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre la dose jusqu'à résolution ou un retour à la valeur initiale. Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution ou un retour à la valeur initiale. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité rénale, administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante. Arrêter définitivement Lutathera pour une toxicité rénale nécessitant un intervalle d'administration supérieur à 16 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Récidive de toxicité rénale</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement Lutathera.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Hépatotoxicité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Premier événement de : • Bilirubinémie supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (Grade 3 ou 4), ou • Albuminémie inférieure à 30 g/L avec INR > 1,5</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre la dose jusqu'à résolution ou un retour à la valeur initiale. Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution ou un retour à la valeur initiale. Si une dose réduite de Lutathera n'entraîne pas d'hépatotoxicité, administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante. Arrêter définitivement Lutathera pour hépatotoxicité nécessitant un intervalle d'administration supérieur à 16 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Récidive d'hépatotoxicité</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement Lutathera.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="2" colspan="1">Toute autre CTCAE* de Grade 3 ou Grade 4 effet indésirable médicamenteux¹</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Premier événement de Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre la dose jusqu'à résolution complète ou partielle (Grade 0 à 2). Reprendre Lutathera à 3 700 MBq (100 mCi) chez les patients avec une résolution complète ou partielle. Si une dose réduite n'entraîne pas de toxicité de Grade 3 ou 4, administrer Lutathera à 7 400 MBq (200 mCi) pour la dose suivante. Arrêter définitivement Lutathera pour un effet indésirable médicamenteux de Grade 3 ou supérieur nécessitant un intervalle d'administration supérieur à 16 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Récidive de Grade 3 ou 4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Arrêter définitivement Lutathera.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3">¹ Aucune modification de dose n'est requise pour les toxicités hématologiques de Grade 3 ou de Grade 4 uniquement dues à une lymphopénie. * CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute</td> </tr> </table>

Figure 1 Aperçu des instructions pour les modifications de doses

TMD : Toxicité modifiant la dose

D'autres raisons d'envisager une interruption temporaire de Lutathera comprennent la survenue d'une maladie intercurrente (p.ex. une infection des voies urinaires) que le médecin considère comme pouvant augmenter les risques associés à l'administration de Lutathera et qui doit être résolue ou stabilisée pour la reprise du traitement ; ou une chirurgie majeure, auquel cas le traitement doit être suspendu pendant 12 semaines après la date de la chirurgie.

Populations spécifiques

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans ou plus car l'expérience clinique n'a pas mis en évidence de différences dans les réponses entre les patients plus jeunes et plus âgés. Cependant, comme une augmentation du risque d'hématotoxicité a été décrite chez les personnes âgées (≥ 70 ans), un suivi rapproché permettant une adaptation rapide de la dose (TMD) est recommandé dans cette population.

Insuffisance rénale

Une attention particulière concernant l'activité à administrer aux patients présentant une insuffisance rénale est requise, car une exposition accrue aux radiations est possible chez ces patients. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance rénale initiale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault) ou une insuffisance rénale terminale n'ont pas été étudiés. Le traitement par Lutathera est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale avec clairance de la créatinine < 30 mL/min (voir la rubrique 4.3). Le traitement par Lutathera chez les patients avec une clairance de la créatinine initiale < 40 mL/min (utilisant la formule de Cockcroft-Gault) n'est pas recommandé. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients insuffisants rénaux avec une clairance de la créatinine initiale ≥ 40 mL/min. Cependant, comme ce médicament est connu pour être principalement excrété par les reins, la fonction rénale doit être contrôlée plus fréquemment pendant le traitement car ces patients peuvent présenter un risque plus élevé de toxicité.

Pour des informations complémentaires sur le traitement des patients présentant une toxicité rénale, voir les rubriques 4.2 (tableau 3) et 4.4.

Insuffisance hépatique

Une attention particulière concernant l'activité à administrer aux patients présentant une insuffisance hépatique est requise car une exposition accrue aux radiations est possible chez ces patients'. Le profil pharmacocinétique et la sécurité du lutécium (177Lu) oxodotréotide chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère initiale (bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale, indépendamment du taux d'AST) n'ont pas été étudiés. Les patients présentant une insuffisance hépatique initiale avec soit une bilirubine totale > 3 fois la limite supérieure de la normale ou une albuminémie < 30 g/L et un INR > 1,5 ne doivent être traités par Lutathera qu'après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque. Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique initiale légère ou modérée.

Pour des informations complémentaires sur le traitement des patients présentant une hépatotoxicité, voir les rubriques 4.2 (tableau 3) et 4.4.

Population pédiatrique

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Lutathera dans la population pédiatrique dans l'indication du traitement des TNE-GEP (à l'exception du neuroblastome, du neuroganglioblastome et du phéochromocytome).

Mode d'administration

Lutathera est destiné à être administré par voie intraveineuse. C'est un produit radiopharmaceutique prêt à l'emploi, à usage unique seulement.

Instructions d'administration

La méthode par gravité, la méthode par pompe à perfusion ou la méthode par pousse-seringue peuvent être utilisées pour l'administration de la dose recommandée. Les professionnels de santé traitants peuvent utiliser d'autres méthodes jugées appropriées et sûres, en particulier lorsqu'une réduction de dose est nécessaire.

En utilisant la méthode par gravité ou celle par pompe à perfusion, Lutathera doit être perfusé directement à partir de son contenant d'origine. Les méthodes par pompe à perfusion et par pousse-seringue doivent être utilisées pour l'administration d'une dose réduite de Lutathera à la suite d'une modification de dose due à un effet indésirable (voir le tableau 3 dans la rubrique 4.2). L'utilisation de la méthode par gravité pour administrer une dose réduite de Lutathera peut entraîner l'administration d'un volume incorrect de Lutathera si la dose n'est pas ajustée avant l'administration. Les précautions en matière de radioprotection doivent être prises en compte quelle que soit la méthode d'administration utilisée (voir rubrique 6.6).

Le tableau ci-dessous résume l'ensemble de la procédure d'administration de Lutathera :

Tableau 4 Procédure d'administration de la solution d'antiémétique, d'acides aminés et de Lutathera

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Agents administrés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Heure de départ (min)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Débit de perfusion (mL/h)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Durée</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Antiémétique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Au moins 30 minutes avant la solution d'acides aminés</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Selon les informations de prescription</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Selon les informations de prescription</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Solution d'acides aminés, soit préparée extemporanément (1 L) soit achetée dans le commerce (1 à 2 L).</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">0</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">250 – 500 selon le volume</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 heures</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Lutathera avec chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) solution pour injection</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Jusqu'à 400</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">30 ± 10 minutes</td> </tr> </table>

Pour les instructions sur la méthode de préparation et les méthodes d'administration par voie intraveineuse, voir la rubrique 12.

Pour les recommandations en cas d'extravasation, voir la rubrique 4.4.

Source : EMA

Contre-indications

Grossesse
Insuffisance hépatique
soit une albuminémie < 30 g/L
Insuffisance rénale

Source : ANSM

Interactions

Aucune donnée disponible pour l'instant.

Source : Thesaurus

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer
Lorsqu'il est nécessaire d'administrer des produits radiopharmaceutiques chez la femme en âge de procréer, il est important de déterminer si la femme est enceinte ou non. Toute femme n'ayant pas eu ses règles doit être considérée comme enceinte jusqu'à preuve du contraire. En cas d'incertitude quant à une éventuelle grossesse (absence de règles, règles irrégulières, etc.), d'autres techniques n'utilisant pas les rayonnements ionisants (si elles existent) doivent être envisagées. Il convient d'exclure toute grossesse avant d'utiliser Lutathera en utilisant une méthode de test valide/adéquate.
Contraception chez les sujets masculins et féminins
Lutathera peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
Il doit être conseillé aux patientes en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 7 mois après la dernière dose de Lutathera.
Il doit être conseillé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 4 mois après la dernière dose de Lutathera.
Grossesse
Aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été menée avec le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide.
Les examens utilisant des radionucléides chez la femme enceinte entraînent également une exposition du fœtus aux rayonnements. L'utilisation de Lutathera est contre-indiquée pendant une grossesse connue ou suspectée ou si une grossesse n'a pas pu être exclue, en raison du risque associé aux rayonnements ionisants (voir rubrique 4.3). Les femmes enceintes doivent être informées du risque pour le fœtus.
Allaitement
On ignore si le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité associé à des rayonnements ionisants ne peut être exclu. L'allaitement doit être évité durant le traitement par ce médicament. Si le traitement avec Lutathera est nécessaire pendant l'allaitement, l'enfant doit être sevré.
Fertilité
Aucune étude chez l'animal n'a été menée pour déterminer les effets du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide sur la fertilité masculine et féminine. Les rayonnements ionisants du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide peuvent avoir un effet toxique potentiel sur les gonades femelles et mâles. Une consultation génétique est recommandée si le patient souhaite avoir des enfants après le traitement. La cryopréservation de sperme ou des ovules avant le traitement peut être envisagée en tant qu'option pour les patients.

Source : EMA

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : Produits radiopharmaceutiques thérapeutiques, Autres produits radiopharmaceutiques thérapeutiques, code ATC : V10XX04
Mécanisme d'action
Le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide a une haute affinité pour les récepteurs de la somatostatine de sous-type 2 (SSTR2). Il se lie aux cellules malignes qui surexpriment SSTR2.
Le lutécium-177 est un radionucléide émetteur β^-avec pénétration maximum dans les tissus de 2,2 mm (moyenne de pénétration de 0,67 mm), entraînant la mort des cellules tumorales ciblées tout en ayant un effet limité sur les cellules voisines saines.
Effets pharmacodynamiques
À la concentration utilisée (environ 10 μg/mL au total, à la fois pour les formes libre et radiomarquée), le peptide oxodotréotide n'exerce pas d'effet pharmacologique significatif.
Efficacité et sécurité cliniques
NETTER-1
L'étude de phase III NETTER-1 était une étude stratifiée, multicentrique, ouverte, randomisée, avec groupe parallèle comparateur, comparant le traitement avec Lutathera (4 doses de 7 400 MBq, une dose toutes les 8 semaines [±1 semaine]) en administration concomitante avec une solution d'acides aminés et meilleurs soins de support (octréotide à libération prolongée [LAR] 30 mg après chaque dose de Lutathera et toutes les 4 semaines après la fin du traitement par Lutathera pour le contrôle des symptômes, remplacé par de l'octréotide à courte durée d'action dans l'intervalle de 4 semaines avant l'administration de Lutathera) à une dose élevée d'octréotide LAR (60 mg toutes les 4 semaines) chez les patients présentant des tumeurs carcinoïdes de l'intestin moyen, inopérables, progressives, positives en imagerie des récepteurs de la somatostatine. Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie sans progression (SSP) évaluée par les critères d'évaluation de la réponse des tumeurs solides (RECIST v1.1), basée sur une évaluation en aveugle par un comité de relecture indépendant. Les critères d'efficacité secondaires incluaient le taux de réponse objectif (TRO), la survie globale (SG), le temps avant progression tumorale (TPT), la sécurité et la tolérance du médicament et la qualité de vie liée à la santé (QVLS).
Lors de l'analyse primaire, 229 patients ont été randomisés pour recevoir soit Lutathera (n = 116) soit une dose élevée d'octréotide LAR (n = 113). Les caractéristiques démographiques et initiales de la maladie étaient bien équilibrées entre les bras de traitement avec un âge médian de 64 ans et un taux de 82,1 % de caucasiens par rapport à la population totale.
Lors de l'analyse primaire de la SSP (date limite le 24 juillet 2015), le nombre de progressions confirmées de la maladie ou de décès était de 21 dans le bras Lutathera et de 70 dans le bras octréotide LAR à dose élevée (tableau 6). La SSP différait de manière significative (p < 0,0001) entre les bras de traitement. La SSP médiane pour le bras Lutathera n'était pas encore atteinte à la date limite, tandis que la SSP médiane pour le bras octréotide LAR à dose élevée était de 8,5 mois. Le « hazard ratio » (HR) pour le bras Lutathera par rapport au bras octréotide LAR à dose élevée était de 0,18 (IC 95 % : 0,11 ; 0,29), ce qui représente une réduction de 82 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras Lutathera.
Tableau 6 SSP observée dans le cadre de l'étude de phase III NETTER-1 chez les patients avec tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – date limite le
24 juillet 2015 (jeu d'analyse complet [JAC], N=229)
Traitement
Lutathera et octréotide Octréotide LAR à dose
LAR élevée
N 116 113
Patients présentant des 21 70
événements
Patients exclus 95 43
Médiane en mois (IC 95 %) Non atteint 8,5 (5,8 ; 9,1)
Valeur p du Log-rank test < 0,0001
Hazard ratio (IC 95 %) 0,177 (0,108 ; 0,289)
N : nombre de patients, IC : indice de confiance.
Le graphique de Kaplan-Meier de SSP pour le jeu d'analyse complet (JAC) à la date limite du
24 juillet 2015 est présenté à la Figure 2.
Figure 2 Courbes de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – date limite le 24 juillet 2015 (étude de phase III NETTER-1 ; JAC, N=229)
À la date limite de l'analyse statistique post-hoc (date limite le 30 juin 2016) comprenant deux patients randomisés supplémentaires (N=231), le nombre de progressions confirmées de la maladie ou de décès était de 30 dans le bras Lutathera et de 78 dans le bras octréotide LAR à dose élevée (tableau 7). La SSP différait de manière significative (p < 0,0001) entre les bras de traitement. La SSP médiane pour le bras Lutathera était de 28,4 mois, tandis que la SSP médiane pour le bras octréotide LAR à dose élevée était de 8,5 mois. Le « hazard ratio » pour le bras Lutathera par rapport au bras octréotide LAR à dose élevée était de 0,21 (IC 95 % : 0,14 ; 0,33), ce qui représente une réduction de 79 % du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur du bras Lutathera.
Tableau 7 SSP observée dans le cadre de l'étude de phase III NETTER-1 chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – date limite du 30 juin 2016 (JAC, N=231)
Traitement
Lutathera et octréotide Octréotide LAR à dose
LAR élevée
N 117 114
Patients présentant des 30 78
événements
Patients exclus 87 36
Médiane en mois (IC 95 %) 28,4 (28,4 ; NE) 8,5 (5,8 ; 11,0)
Valeur p du Log-rank test < 0,0001
Hazard ratio (IC 95 %) 0,214 (0,139 ; 0,330)
N : nombre de patients, IC : indice de confiance.
Le graphique de Kaplan-Meier de la SSP pour le JAC à la date limite du 30 juin 2016 est présenté à la Figure 3.
Figure 3 Courbes de Kaplan-Meier de la SSP pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – date limite du 30 juin 2016 (étude de phase III NETTER-1 ; JAC, N=231)
Lors de l'analyse intermédiaire de la SG (date limite le 24 juillet 2015), il y avait 17 décès dans le bras Lutathera et 31 décès dans le bras octréotide LAR à dose élevée, donnant un HR de 0,459
(IC 99,9915 % : 0,140 ; 1,506) en faveur du bras Lutathera. La SG médiane n'était pas encore atteinte dans le bras Lutathera à la date limite, alors qu'elle était de 27,4 mois dans le bras octréotide LAR à dose élevée. Les résultats intermédiaires de SG n'ont pas atteint de signification statistique. Une mise à jour réalisée environ un an plus tard (date limite le 30 juin 2016) comprenant deux patients randomisés supplémentaires (N=231) a montré une tendance similaire, avec 28 décès dans le bras Lutathera et 43 décès dans le bras octréotide LAR à dose élevée, donnant un HR de 0,536 en faveur du bras Lutathera. La SG médiane n'était toujours pas atteinte dans le bras Lutathera à la date limite, alors qu'elle était de 27,4 mois dans le bras octréotide LAR à dose élevée.
Lors de l'analyse finale de la SG, qui s'est produit 5 ans après que le dernier patient ait été randomisé (N=231, date limite le 18 janvier 2021), la durée de suivi médiane était de 76 mois dans chaque bras d'étude. Il y avait 73 décès dans le bras Lutathera (62,4 %) et 69 décès dans le bras octréotide LAR à dose élevée (60,5 %), donnant un HR de 0,84 (IC 95 % : 0,60 ; 1,17 ; test de Log-rank non stratifié p=0,3039, bilatérale) en faveur du bras Lutathera. La SG médiane était prolongée d'une durée cliniquement pertinente de 11,7 mois chez les patients randomisés dans le bras Lutathera par rapport aux patients randomisés dans le bras octréotide LAR à dose élevée, avec une SG médiane de 48,0 mois (IC 95 % : 37,4 ; 55,2) et 36,3 mois (IC 95 % : 25,9 ; 51,7), respectivement. Les résultats finaux de SG n'ont pas atteint de signification statistique. Dans le bras octréotide LAR à dose élevée, 22,8 % des patients ont reçu une radiothérapie ultérieure (incluant le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide) dans les
24 mois suivant la randomisation, et 36 % des patients avaient reçu une radiothérapie ultérieure avant la date limite de l'analyse finale de la SG ; ce qui, avec d'autres facteurs, peut avoir influencé la SG dans ce sous-ensemble de patients.
Le graphique de Kaplan-Meier de la SG pour le JAC à la date limite du 18 janvier 2021 est présenté à la Figure 4.
Figure 4 Courbes de Kaplan-Meier de la SG pour les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen – date limite du 18 janvier 2021 (étude de phase III NETTER-1 ; JAC, N=231)

Temps depuis randomisation (mois) Nombre de sujets à risque (a) (b) ^{Probabilité sans événe}m^{ent (}%⁾+○ Temps de censure ++(a) Lutathera et octréotide LAR ○○(b) Octréotide LAR à dose élevée

En présence de risques non proportionnels, une analyse de sensibilité supplémentaire (Temps de survie moyen restreint) a été réalisée lors de l'analyse finale de la SG pour estimer davantage l'effet du traitement (tableau 8). A 60 mois après randomisation, le bénéfice moyen de SG était plus long de 5,1 mois (IC 95 % : -0,5 ; 10,7) dans le bras Lutathera par rapport au bras octréotide LAR à dose élevée.
Tableau 8 SG par temps de survie moyen restreint (TSMR) observé dans l'étude de phase III NETTER-1 chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes progressives de l'intestin moyen (JAC, N=231)

		Lutathera et octréotide LAR N=117	Octréotide LAR à dose élevée N=114
24 mois	Décès, n (%)	26 (22,2)	39 (34,2)
	TSMR (IC 95 %)	21,2 (20,2 ; 22,3)	19,3 (18,0 ; 20,7)
	Différence (IC 95 %)	1,9 (0,1 ; 3,6)

36 mois	Décès, n (%)	41 (35,0)	51 (44,7)
	TSMR (IC 95 %)	29,7 (27,7 ; 31,6)	26,0 (23,7 ; 28,3)
	Différence (IC 95%)	3,7 (0,7 ; 6,7)

48 mois	Décès, n (%)	53 (45,3)	58 (50,9)
	TSMR (IC 95 %)	36,2 (33,4 ; 39,0)	31,5 (28,3 ; 34,8)
	Différence (IC 95%)	4,6 (0,3 ; 8,9)

60 mois	Décès, n (%)	65 (55,6)	63 (55,3)
	TSMR (IC 95 %)	41,2 (37,6 ; 44,9)	36,1 (31,9 ; 40,4)
	Différence (IC 95 %)	5,1 (-0,5 ; 10,7)

La qualité de vie liée à la santé (QVLS) a été évaluée à l'aide du questionnaire de la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (EORTC QLQ-C30) (instrument générique) et de son module tumeur neuroendocrine (EORTC QLQ-GI.NET-21).
Les résultats indiquent une amélioration de la qualité de vie globale liée à la santé dans le monde jusqu'à la semaine 84, pour les patients dans le bras de traitement par Lutathera par rapport aux patients dans le bras octréotide LAR à dose élevée.
ERASMUS
L'étude Erasmus de phase I/II était une étude ouverte monocentrique à bras unique pour évaluer l'efficacité de Lutathera (4 doses de 7 400 MBq chacune, une dose toutes les 8 semaines) en administration concomitante avec une solution d'acide aminés chez des patients présentant des tumeurs positives en imagerie des récepteurs de la somatostatine. L'âge médian des patients recrutés dans l'étude était 59 ans. La majorité des patients étaient néerlandais (811), les autres (403) résidents de différents pays européens et non européens. La principale analyse portait sur 811 patients néerlandais avec différents types de tumeurs neuroendocrines (TNE) positives en imagerie des récepteurs de la somatostatine. Le taux de réponse objective TRO (comprenant les réponses complètes [RC] et les réponses partielles [RP] selon les critères RECIST) et la durée de réponse (DR) pour le jeu d'analyse complet JAC de la population néerlandaise avec TNE gastroentéropancréatiques (GEP) et TNE bronchiques (360 patients) ainsi que par type de tumeur sont présentés au tableau 9.
Tableau 9 Meilleure réponse, TRO et DR observés dans l'étude Erasmus de phase I/II chez des patients néerlandais souffrant de TNE-GEP et bronchiques, (JAC, N=360)

N	RC n %	RP n %	MS N %	TRO n % IC 95 %		DdR (mois) Médiane IC 95 %
N	RC n %	RP n %	MS N %	TRO n % IC 95 %		DdR (mois) Médiane IC 95 %		Type de tumeurs
Toutes TNE*	360	11 3 %	151 42 %	183 51 %	162 45 %	40 % 50 %	16,3	12,2 17,8
Bronchique Pancréatique Intestin antérieur** Intestin moyen Intestin postérieur	19 133 12 183 13	0 0 % 7 5 % 1 8 % 3 2 % 0 0 %	7 37 % 74 56 % 6 50 % 58 32 % 6 46 %	11 58 % 47 35 % 4 33 % 115 63 % 6 46 %	7 37 % 81 61 % 7 58 % 61 33 % 6 46 %	16 % 62 % 52 % 69 % 28 % 85 % 27 % 41 % 19 % 75 %	23,9 16,3 22,3 15,3 17,8	1,7 30,0 12,1 21,8 0,0 38,0 10,5 17,7 6,2 29,9

RC = réponse complète ; RP = réponse partielle ; MS = maladie stable ; TRO = Taux de réponse objectif (RC+RP) ; DdR = Durée de réponse *Inclut les parties antérieure, moyenne et postérieure du tube digestif ; **TNE du tube digestif antérieur autres que bronchiques et pancréatiques
La SSP et la SG pour le JAC de la population néerlandaise souffrant de TNE-GEP et bronchiques ainsi que par type de tumeur sont présentées au tableau 10.
Tableau 10 SSP et SG observées dans l'étude Erasmus de phase I/II chez des patients néerlandais souffrant de TNE-GEP et bronchiques, (JAC, N=360)

SSP Temps (mois)		SG Temps (mois)
Médian e	IC 95 %	Médian e	IC 95 %
Toutes TNE*	360	28,5	24,8 31,4	61,2	54,8 67,4
Bronchique Pancréatique Intestin antérieur** Intestin moyen Intestin postérieur	19 133 12 183 13	18,4 30,3 43,9 28,5 29,4	10,4 25,5 24,3 36,3 10,9 ND 23,9 33,3 18,9 35,0	50,6 66,4 NA 54,9 NA	31,3 85,4 57,2 80,9 21,3 ND 47,5 63,2 ND ND

SSP = survie sans progression ; SG = survie globale ; ND = non détectée ; NA = non atteinte
*Inclut les parties antérieure, moyenne et postérieure du tube digestif : **TNE du tube digestif antérieur autres que bronchiques et pancréatiques
Dans l'étude Erasmus de phase I/II, 188 patients (52 %) ont reçu et 172 (48 %) n'ont pas reçu l'administration concomitante d'octréotide LAR pendant leur traitement par Lutathera. Aucune différence significative en termes de SSP n'a été observée entre le sous-groupe de patients qui n'a pas reçu l'octréotide LAR (25,4 mois [IC 95 %, 22,8 ; 30,6]) et le sous-groupe de patients qui a reçu le traitement concomitant par l'octréotide LAR (30,9 mois [IC 95 %, 25,6 ; 34,8]) (p=0,747).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Lutathera dans tous les sous-ensembles de la population pédiatrique dans le traitement de TNE-GEP (excluant neuroblastome, neuroganglioblastome et phéochromocytome) (voir la rubrique 4.2 pour des informations concernant l'utilisation pédiatrique).

Absorption
Ce médicament est administré par voie intraveineuse et est immédiatement et totalement biodisponible.
Distribution
Afin de déterminer l'étendue de la fixation aux protéines plasmatiques du composé non radioactif (lutécium (¹⁷⁵Lu) oxodotréotide), une analyse a été effectuée sur du plasma humain et a mis en évidence qu'environ 50 % du composé est lié aux protéines plasmatiques.
La transchélation du lutécium-177 à partir du lutécium (¹⁷⁵Lu) oxodotréotide dans les protéines sériques n'a pas été observée.
Fixation aux organes
Quatre heures après l'administration, la distribution du lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide montre une fixation rapide dans les reins, les lésions tumorales, le foie et la rate ; et, chez certains patients, dans la glande pituitaire et la thyroïde. L'administration concomitante d'une solution d'acides aminés diminue la fixation rénale, ce qui augmente l'élimination de la radioactivité (voir rubrique 4.4). Les études de biodistribution montrent que le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est rapidement éliminé du sang.
Biotransformation
D'après l'analyse d'échantillons d'urine de 20 patients de la sous-étude de dosimétrie, pharmacocinétique et ECG de l'étude de phase III NETTER-1, il est démontré que le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est faiblement métabolisé et est excrété principalement sous forme de composé intact par voie rénale.
Les analyses de chromatographie liquide haute performance (HPLC) effectuées sur les échantillons d'urine recueillis jusqu'à 48 heures après la perfusion ont montré un lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide inchangé proche de 100 % dans la plupart des échantillons analysés (avec la valeur la plus faible étant supérieure à 92 %), indiquant que le composé est éliminé dans l'urine principalement sous forme de composé intact.
Ces résultats confirment ceux observés précédemment dans l'étude de phase I/II Erasmus, au cours de laquelle l'analyse HPLC d'échantillons d'urine recueillis 1 heure après l'administration de lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide chez un patient recevant 1,85 MBq de lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide a mis en évidence que celui-ci était excrété en majeure partie (91 %) sous forme inchangée.
Ces résultats sont corroborés par des données de métabolisme in vitro dans les hépatocytes de l'Homme, du chien et du rat, à l'intérieur desquels aucune dégradation métabolique de lutécium (¹⁷⁵Lu) oxodotréotide n'a été observée.
Élimination
Sur la base des données recueillies pendant les études Erasmus de phase I/II et NETTER-1 de
phase III, le lutécium (¹⁷⁷Lu) oxodotréotide est éliminé principalement par excrétion rénale : environ 60 % du médicament est éliminé dans les urines en 24 heures et environ 65 % dans les 48 heures qui suivent l'administration.
Personnes âgées
Le profil pharmacocinétique chez les patients âgés (≥ 75 ans) n'a pas été établi. Aucune donnée n'est disponible.
Evaluation in vitro du potentiel d'interaction
Interaction basée sur le métabolisme et le transporteur
L'absence d'inhibition ou d'induction significative des enzymes CYP450 humaines et l'absence d'interaction spécifique avec la glycoprotéine P (transporteur d'efflux) ou les transporteurs OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 et BCRP dans les études précliniques suggèrent que Lutathera présente une faible probabilité d'induire des interactions significatives métaboliques ou médiées par des transporteurs.

Source : EMA

Effets indésirables

anémie
diminution de l'appétit
fatigue
lymphopénie
nausée
pancytopénie
vomissement

acidose métabolique
angor
anxiété
anémie néphrogénique
ascite
augmentation de l'expectoration
augmentation de l'hémoglobine glyquée
augmentation de l'urémie
augmentation de la créatine phosphokinase sanguine
augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
augmentation de la protéine C-réactive
augmentation des catécholamines dans le sang
bactériémie
baisse de la concentration sérique du potassium
bouche sèche
choc cardiogénique
cholestase
colite
compression médullaire
congestion hépatique
conjonctivite
crise carcinoïde
cystite
cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée
diabète sucré
dialyse
diminution de l'hématocrite
diminution de la filtration glomérulaire
douleur
douleur abdominale basse
douleur gastrointestinale
douleur oropharyngée
douleur thoracique
drainage d'abcès
drainage de la cavité abdominale
désorientation
encéphalopathie hépatique
enzymes pancréatiques diminuées
extrémités froides
fibrillation auriculaire
flatulence
fourmillement
fracture de la clavicule
gonflement du visage
grippe
gêne abdominale
gêne thoracique
hallucination
handicap physique
hypercalcémie
hyperhidrose
hypernatrémie
hyperparathyroïdie
hypersensibilité
hypoalbuminémie
hypocalcémie
hypoglycémie
hypophosphatémie
hypotension orthostatique
hypothyroïdie
hématochézie
hématémèse
iléus
incontinence urinaire
infarctus du myocarde
infection des voies respiratoires
infection staphylococcique
insuffisance hépatique
insuffisance médullaire
insuffisance rénale aiguë
leucocyturie
leucémie aiguë
leucémie aiguë myéloblastique
leucémie myélomonocytaire
lésion hépatocellulaire
malaise
masse au site d'injection
méléna
obstruction gastro-intestinale
palpitation
pancréatite
paresthésie
parosmie
perte de poids
phlébite
pneumonie
polypectomie
pose d'une sonde gastrique
pose de stent
prurit
prélèvement de moelle osseuse
purpura thrombocytopénique
pâleur
rectorragie
sensation d'asphyxie
sensation d'état anormal
somnolence
stomatite
syndrome de lyse tumorale
sécheresse cutanée
trouble oculaire
trouble rénal
vasodilatation
vertige
zona
zona ophtalmique
épanchement pleural
éruption cutanée
état fébrile

Source : ANSM

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