Lorlatinib 100 mg comprimé

pill

Informations générales

  • Substance

    lorlatinib

  • Forme galénique

    Comprimé pelliculé

  • Voie d'administration

    Voie orale

Source : ANSM

indication

Indications et autres usages documentés

Source : ANSM

side-effect

Posologie

Le traitement par lorlatinib doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

La détection d'un CPNPC ALK-positif est nécessaire pour la sélection des patients à traiter par lorlatinib car ce sont les seuls patients pour lesquels un bénéfice a été démontré. L'évaluation duCPNPC ALK-positif doit être effectuée par des laboratoires ayant démontré leur compétence dans la technologie spécifique utilisée. Une mauvaise exécution du test peut engendrer des résultats peu fiables.

<u>Posologie</u>

La dose recommandée est de 100 mg de lorlatinib à prendre par voie orale, une fois par jour.

<i>Durée du traitement</i>

Le traitement par lorlatinib doit être poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

<i>Retard de prise ou oubli d'une dose</i>

En cas d'oubli d'une dose de Lorviqua, le patient doit prendre la dose oubliée dès qu'il s'en aperçoit, sauf s'il reste moins de 4 heures avant la prise de la dose suivante ; dans ce cas, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre 2 doses en même temps pour compenser une dose oubliée.

<i>Adaptations posologiques</i>

Une interruption des administrations ou une réduction de la posologie peut s'avérer nécessaire en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Les niveaux de réduction posologique de lorlatinib sont résumés ci-dessous :

 Première réduction posologique : 75 mg à prendre par voie orale, une fois par jour

 Deuxième réduction posologique : 50 mg à prendre par voie orale, une fois par jour

Le traitement par lorlatinib devra être interrompu définitivement si le patient est incapable de tolérer la dose de 50 mg à prendre par voie orale, une fois par jour.

Les recommandations d'adaptation posologique en cas de toxicités et pour les patients développant un bloc auriculo-ventriculaire (AV) sont indiquées dans le tableau 1.

<b>Tableau 1. Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables</b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dosage de lorlatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Hypercholestérolémie ou hypertriglycéridémie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hypercholestérolémie légère<br/>(cholestérol entre la LSN et 300 mg/dl ou <br/>entre la LSN et 7,75 mmol/l)<br/>OU<br/>Hypercholestérolémie modérée<br/>(cholestérol entre 301 et 400 mg/dl ou <br/>entre 7,76 et 10,34 mmol/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Instaurer ou modifier un traitement hypolipémiant<sup>b </sup>en <br/>fonction des informations de prescription respectives ; <br/>poursuivre le traitement par lorlatinib à la même dose.</td> </tr> </table>

<b>Tableau 1. Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables</b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dosage de lorlatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">OU<br/>Hypertriglycéridémie légère<br/>(triglycérides entre 150 et 300 mg/dl ou <br/>1,71 et 3,42 mmol/l)<br/>OU<br/>Hypertriglycéridémie modérée<br/>(triglycérides entre 301 et 500 mg/dl ou <br/>3,43 et 5,7 mmol/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hypercholestérolémie sévère<br/>(cholestérol entre 401 et 500 mg/dl ou <br/>entre 10,35 et 12,92 mmol/l)<br/>OU<br/>Hypertriglycéridémie sévère<br/>(triglycérides entre 501 et 1 000 mg/dl ou <br/>5,71 et 11,4 mmol/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Instaurer un traitement hypolipémiant<sup>b </sup>; si un <br/>traitement hypolipémiant est déjà instauré, augmenter <br/>la dose administrée<sup>b </sup>en fonction des informations de <br/>prescription respectives ou instaurer un autre <br/>traitement hypolipémiant. Poursuivre le traitement par <br/>lorlatinib<sup>b </sup>à la même dose et sans interruption.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Hypercholestérolémie engageant le pronostic <br/>vital<br/>(cholestérol au-dessus de 500 mg/dl ou au-<br/>dessus de 12,92 mmol/l)<br/>OU<br/>Hypertriglycéridémie engageant le pronostic <br/>vital<br/>(triglycérides au-dessus de 1 000 mg/dl ou <br/>au-dessus de 11,4 mmol/l)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Instaurer un traitement hypolipémiant<sup>b </sup>ou augmenter <br/>la dose administrée<sup>b </sup>en fonction des informations de <br/>prescription respectives, ou instaurer un autre <br/>traitement hypolipémiant. Suspendre le traitement par <br/>lorlatinib<sup>b </sup>jusqu'à ce qu'un grade de sévérité modéré <br/>ou léger de l'hypercholestérolémie et/ou de <br/>l'hypertriglycéridémie soit de nouveau atteint.<br/>Reprendre la même dose de lorlatinib tout en <br/>augmentant le traitement hypolipémiant<sup>b </sup>jusqu'à la <br/>dose maximale en fonction des informations de <br/>prescription respectives.<br/>En cas de réapparition d'une hypercholestérolémie <br/>et/ou une hypertriglycéridémie sévère malgré le <br/>traitement hypolipémiant<sup>b </sup>à la dose maximale en <br/>fonction des informations de prescription respectives, <br/>réduire la posologie du lorlatinib au palier de dose<br/>inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Effets sur le système nerveux central (SNC) (comprend les effets psychotiques et les </b><br/><b>changements au niveau de la cognition, de l'humeur, de l'état mental ou de l'élocution)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 2 : modéré<br/>OU <br/>Grade 3 : sévère</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement jusqu'à résolution de la <br/>toxicité à un grade ≤ 1. Reprendre ensuite le lorlatinib <br/>au palier de dose inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 : Pronostic vital engagé/Intervention <br/>urgente indiquée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre définitivement le traitement par lorlatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Augmentation de la lipase/l'amylase</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 : sévère<br/>OU<br/>Grade 4 : pronostic vital engagé/intervention <br/>urgente indiquée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à un retour <br/>des taux de lipase ou d'amylase aux valeurs initiales. <br/>Reprendre ensuite le lorlatinib au palier dose inférieur.</td> </tr> </table>

<b>Tableau 1. Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables</b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dosage de lorlatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Pneumopathie interstitielle diffuse (PID)/Pneumopathie inflammatoire</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 : léger<br/>OU <br/>Grade 2 : modéré</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que <br/>les symptômes soient revenus à leurs valeurs initiales <br/>et envisager d'instaurer un traitement par corticoïdes. <br/>Reprendre le traitement par lorlatinib au palier de dose <br/>inférieur.<br/>Interrompre définitivement l'administration de <br/>lorlatinib en cas de récidive de la PID/pneumopathie <br/>inflammatoire ou échec d'un traitement par lorlatinib <br/>et stéroïdes reçu pendant 6 semaines.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 : sévère <br/>OU<br/>Grade 4 : pronostic vital engagé/intervention <br/>urgente indiquée</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Interrompre définitivement le traitement par lorlatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Allongement de l'intervalle PR/Bloc auriculo-ventriculaire (AV)</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bloc AV du 1<sup>er </sup>degré :<br/>asymptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poursuivre le traitement par lorlatinib à la même dose <br/>et sans interruption. <br/>Prendre en compte les effets des médicaments <br/>concomitants.<br/>Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique <br/>susceptible d'allonger l'intervalle PR.<br/>Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes <br/>susceptibles d'être liés au bloc AV.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bloc AV du 1<sup>er </sup>degré :<br/>symptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib. <br/>Prendre en compte les effets des médicaments <br/>concomitants.<br/>Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique <br/>susceptible d'allonger l'intervalle PR.<br/>Surveiller étroitement l'ECG/les symptômes <br/>susceptibles d'être liés au bloc AV. En cas de <br/>disparition des symptômes, reprendre le traitement par <br/>lorlatinib au palier de dose inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bloc AV du 2<sup>e </sup>degré :<br/>asymptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib. <br/>Prendre en compte les effets des médicaments <br/>concomitants.<br/>Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique <br/>susceptible d'allonger l'intervalle PR. •Surveiller <br/>étroitement l'ECG/les symptômes susceptibles d'être <br/>liés au bloc AV. Si l'ECG suivant n'indique pas un <br/>bloc AV du 2<sup>e </sup>degré, reprendre le traitement par <br/>lorlatinib au palier de dose inférieur.</td> </tr> </table>

<b>Tableau 1. Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables</b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dosage de lorlatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bloc AV du 2<sup>e </sup>degré :<br/>symptomatique</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib. <br/>Prendre en compte les effets des médicaments <br/>concomitants <br/>Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique <br/>susceptible d'allonger l'intervalle PR. <br/>Se référer à l'observation et à la surveillance <br/>cardiaque :<br/>Envisager la pose d'un pacemaker si le bloc AV <br/>symptomatique persiste. <br/>Si amélioration clinique et disparition des signes de<br/>bloc AV du 2<sup>e </sup>degré ou apparition d'un bloc AV du 1<sup>er</sup><br/>degré asymptomatique, reprendre le traitement par <br/>lorlatinib au palier de dose inférieur.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Bloc AV complet</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib. <br/>Prendre en compte les effets des médicaments <br/>concomitants.<br/>Évaluer et corriger le déséquilibre électrolytique <br/>susceptible d'allonger l'intervalle PR. <br/>Se référer à l'observation et à la surveillance <br/>cardiaque. La pose d'un pacemaker peut être <br/>préconisée en cas de symptômes sévères associés à un <br/>bloc AV. Si le bloc AV ne disparaît pas, la pose d'un <br/>pacemaker permanent peut être envisagée. <br/>Reprise du traitement par lorlatinib :<br/>- à la dose maximale chez les patients contrôlés par <br/>un pacemaker. <br/>- au palier de dose inférieur chez les patients non <br/>appareillés, asymptomatiques et pour lesquels <br/>l'intervalle PR est inférieur à 200 msec.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Hypertension</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3 (PAS supérieure ou égale à <br/>160 mmHg ou PAD supérieure ou égale à <br/>100 mmHg ; intervention médicale <br/>indiquée ; plus d'un médicament <br/>antihypertenseur, ou renforcement du <br/>traitement antihypertenseur antérieur)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que <br/>l'hypertension revienne à un grade ≤ 1 (PAS inférieure <br/>à 140 mmHg et PAD inférieure à 90 mmHg), puis <br/>reprendre le traitement par lorlatinib à la même dose. <br/>Si une hypertension de grade 3 réapparaît, suspendre <br/>le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que <br/>l'hypertension revienne à un grade ≤ 1, puis reprendre <br/>le traitement à une dose réduite.<br/>Si un contrôle adéquat de l'hypertension ne peut être <br/>obtenu avec une prise en charge médicale optimale, <br/>interrompre définitivement le traitement par lorlatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 4 (conséquences pouvant engager le <br/>pronostic vital, intervention urgente <br/>indiquée)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que <br/>l'hypertension revienne à un grade ≤ 1, puis reprendre <br/>le traitement à une dose réduite ou interrompre <br/>définitivement le traitement par lorlatinib.<br/>Si une hypertension de grade 4 réapparaît, interrompre <br/>définitivement le traitement par lorlatinib.</td> </tr> </table>

<b>Tableau 1. Adaptations posologiques recommandées de lorlatinib en cas d'effets indésirables</b>

<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Effet indésirable<sup>a</sup></b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dosage de lorlatinib</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Hyperglycémie</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 3<br/>OU<br/>Grade 4 (hyperglycémie persistante <br/>supérieure à 250 mg/dl malgré un traitement <br/>anti-hyperglycémique optimal)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à ce que <br/>l'hyperglycémie soit correctement contrôlée, puis <br/>reprendre le traitement par lorlatinib au palier de dose <br/>inférieure.<br/>Si un contrôle adéquat de l'hyperglycémie ne peut être <br/>obtenu avec une prise en charge médicale optimale,<br/>interrompre définitivement le traitement par lorlatinib.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Autres effets indésirables</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Grade 1 : léger <br/>OU<br/>Grade 2 : modéré</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Envisager de ne pas modifier la dose ou réduire au <br/>palier de dose inférieur, selon les indications cliniques.</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Supérieur ou égal au grade 3 : sévère</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Suspendre le traitement par lorlatinib jusqu'à <br/>résolution des symptômes à un grade ≤ 2 ou retour aux <br/>valeurs initiales. <br/>Reprendre le traitement par lorlatinib au palier de dose <br/>inférieur.</td> </tr> </table>

Abréviations : SNC = système nerveux central ; CTCAE = <i>Common Terminology Criteria for Adverse Events</i>(Critères terminologiques communs pour les événements indésirables) ; PAD = pression artérielle diastolique ; ECG = électrocardiogramme ; HMG-CoA = 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A ; NCI = <i>National Cancer </i><i>Institute </i>(Institut national du cancer, INCa) ; PAS = pression artérielle systolique ; LSN = limite supérieure de la normale.

<sup>a </sup>Les catégories de grades sont basées sur la classification CTCAE du NCI.

<sup>b </sup>Le traitement hypolipémiant peut inclure : inhibiteur de l'HMG-CoA-réductase, acide nicotinique, dérivés de l'acide fibrique ou ester éthylique des acides gras oméga 3.

<i>Inhibiteurs puissants du cytochrome P</i>-<i>450 (CYP) 3A4/5</i>

L'utilisation concomitante de lorlatinib avec des médicaments qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 et des produits à base de jus de pamplemousse peut augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. La prise d'un autre médicament concomitant moins susceptible d'inhiber le CYP3A4/5 doit être envisagée (voir rubrique 4.5). Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être co-administré, la dose initiale de lorlatinib, de 100 mg une fois par jour, doit être réduite à 75 mg une fois par jour (voir rubriques 4.5 et 5.2). Si l'utilisation concomitante de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 est interrompue, le traitement par lorlatinib doit être repris à la dose utilisée avant le début de la prise de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et après une période de sevrage de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5.

<u>Populations particulières</u>

<i>Personnes âgées (≥ 65 ans)</i>

Les données disponibles relatives à cette population étant limitées, aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour les patients âgés de 65 ans et plus (voir rubrique 5.2).

<i>Insuffisance rénale</i>

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère ou modérée [débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) absolu : ≥ 30 ml/min]. Il est recommandé aux patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe absolu < 30 ml/min) de prendre une dose réduite de lorlatinib, par exemple une dose initiale de 75 mg à prendre quotidiennement par voie orale (voir rubrique 5.2). Aucune information n'est disponible chez les patients sous dialyse rénale.

<i>Insuffisance hépatique</i>

Aucun ajustement posologique n'est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du lorlatinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. En conséquence, il est déconseillé aux patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère de prendre du lorlatinib (voir rubrique 5.2).

<i>Population pédiatrique</i>

La sécurité et l'efficacité du lorlatinib chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

<u>Mode d'administration </u>

Lorviqua doit être administré par voie orale.

Les patients doivent être encouragés à prendre leur dose de lorlatinib environ à la même heure chaque jour, au cours ou en dehors des repas (voir rubrique 5.2). Les comprimés doivent être avalés en entier (ne pas les mâcher, les broyer ou les couper en deux avant de les avaler). Ne pas ingérer les comprimés qui sont brisés, fissurés ou endommagés d'une autre manière.

Source : EMA

side-effect

Contre-indications

  • Allaitement

Source : ANSM

interactions

Interactions

inducteurs enzymatiques <> dasabuvir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques du dasabuvir par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> grazoprévir + elbasvir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations de grazoprévir et d’elbasvir par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> isavuconazole
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’isavuconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> lurasidone
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la lurasidone par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> midostaurine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de midostaurine par l’inducteur enzymatique.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ombitasvir + paritaprévir
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de la bithérapie par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> rilpivirine
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution significative des concentrations plasmatiques de rilpivirine par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> millepertuis
Contre-indication
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par le millepertuis.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine) <> bictégravir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de perte d’efficacité par diminution, éventuellement importante, des concentrations de bictégravir.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> sofosbuvir
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de sofosbuvir par diminution de son absorption intestinale par l'inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> aprémilast
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’aprémilast par diminution de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> bédaquiline
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de bédaquiline par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> cyclophosphamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif du cyclophosphamide par l'inducteur, et donc de sa toxicité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> docétaxel
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> estroprogestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité contraceptive, par augmentation du métabolisme hépatique du contraceptif hormonal par l'inducteur.
Conduite à tenir
Utiliser une méthode additionnelle de type mécanique (préservatif) pendant la durée de l’association, et un cycle suivant l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> irinotécan
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution probable des concentrations plasmatiques du métabolite actif de l'irinotécan, avec risque d'échec du traitement cytotoxique.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> itraconazole
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’itraconazole, avec risque de perte d’efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ivacaftor (seul ou associé)
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de l’ivacaftor, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> macitentan
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de macitentan par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> miansérine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité de la miansérine.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> naloxégol
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations de naloxegol par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> nétupitant
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations de nétupitant avec risque de perte d'efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> olaparib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement très importante selon l’inducteur, des concentrations plasmatiques de l’olaparib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> oxycodone
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’oxycodone par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Adaptation éventuelle de la posologie d’oxycodone .
inducteurs enzymatiques <> paclitaxel
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> progestatifs contraceptifs
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité contraceptive du contraceptif hormonal, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique, pendant la durée de l'association et un cycle suivant.
inducteurs enzymatiques <> rolapitant
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution très importante des concentrations de rolapitant avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> régorafénib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de régorafenib par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> sertraline
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité du traitement antidépresseur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> ténofovir alafénamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du ténofovir alafénamide par diminution de son absorption par l’inducteur.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> vinca-alcaloïdes cytotoxiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques du vinca-alcaloïde par l’inducteur, avec possible retentissement sur l’efficacité..
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vismodégib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de vismodegib par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vémurafénib
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations du vémurafénib, avec moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> vénétoclax
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution importante des concentrations de vénétoclax, avec risque de perte d’efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> étoposide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques d’étoposide par l’inducteur.
Conduite à tenir
Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie d’étoposide pendant l’association, et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiques
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> apalutamide
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution très importante des concentrations des inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés, et perte d‘efficacité, par augmentation de leur métabolisme hépatique par l’apalutamide.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés <> rifampicine
Association DECONSEILLEE
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l’efficacité de l’inhibiteur de tyrosine kinase, par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques (sauf rifampicine, anticonvulsivants inducteurs enzymatiques) <> glasdégib
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution, éventuellement importante selon l'inducteur, des concentrations de glasdégib par augmentation de son métabolisme, avec risque d'inefficacité.
Conduite à tenir
Si l'association ne peut être évitée, augmenter la dose de glasdégib.
inducteurs enzymatiques <> androgènes
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations plasmatiques de l'androgène et par conséquent de son efficacité, par augmentation de son métabolisme hépatique par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> aripiprazole
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de l’aripiprazole.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l’aripiprazole pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> bazédoxifène
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de bazédoxifène par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance d'éventuels signes évocateurs d’une perte d’efficacité (saignements).
inducteurs enzymatiques <> caspofungine
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de caspofungine.
Conduite à tenir
En cas de traitement par inducteur, maintenir la posologie à 70 mg par jour dès le 2e jour.
inducteurs enzymatiques <> cyprotérone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de la cyprotérone.
Conduite à tenir
Dans ses indications comme anti-androgène: surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la cyprotérone pendant l'association et après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> disopyramide
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution des concentrations du disopyramide par l’inducteur.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et éventuellement adaptation de la posologie du disopyramide pendant l’association et 1 à 2 semaines après l’arrêt de l’inducteur.
inducteurs enzymatiques <> dolutégravir
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de dolutégravir par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
Précaution d'emploi : - en l'absence de résistance à la classe des inhibiteurs d'intégrase Adaptation de la posologie de dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour pendant l'association et une semaine après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone)
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité descorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur ; les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
inducteurs enzymatiques <> hydrocortisone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de l'efficacité de l'hydrocortisone (augmentation de son métabolisme) ; les conséquences sont graves lorsque l'hydrocortisone est administrée en traitement substitutif ou en cas de transplantation.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie de l'hydrocortisone pendant l'association et après l'arrêt de l'inducteur enzymatique.
inducteurs enzymatiques <> immunosuppresseurs
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations sanguines et de l'efficacité de l'immunosuppresseur, par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur.
Conduite à tenir
Augmentation de la posologie de l'immunosuppresseur sous contrôle des concentrations sanguines. Réduction de la posologie après l'arrêt de l'inducteur.
inducteurs enzymatiques <> lévonorgestrel
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec le lévonorgestrel utilisé dans l’indication contraception d’urgence, diminution importante des concentrations plasmatiques de lévonorgestrel, avec risque d’inefficacité.
Conduite à tenir
En cas de prise d’un médicament inducteur dans les 4 dernières semaines, l’utilisation d’une contraception d’urgence non hormonale (DIU au cuivre) devrait s’envisager. Si ce n’est pas possible, le doublement de la dose de lévonorgestrel est une autre option.
inducteurs enzymatiques <> maraviroc
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
En l’absence de co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, diminution des concentrations de maraviroc par l’inducteur (sauf la névirapine).
Conduite à tenir
La dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour dans cette situation.
inducteurs enzymatiques <> méthadone
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage, par augmentation de son métabolisme hépatique.
Conduite à tenir
Augmenter la fréquence des prises de méthadone (2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour).
inducteurs enzymatiques <> progestatifs non contraceptifs, associés ou non à un œstrogène
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'efficacité du progestatif.
Conduite à tenir
Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du traitement hormonal pendant l'administration de l'inducteur et après son arrêt.
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib) <> inhibiteurs puissants du CYP3A4
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de majoration des effets indésirables de l’inhibiteur detyrosine kinase par diminution de son métabolisme.
Conduite à tenir
Surveillance clinique.
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
La prise de résine chélatrice peut diminuer l’absorption intestinale et, potentiellement, l’efficacité d’autres médicaments pris simultanément.
Conduite à tenir
D’une façon générale, la prise de la résine doit se faire à distance de celle des autres médicaments, en respectant un intervalle de plus de 2 heures, si possible.
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie orale
Précaution d'Emploi
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution de l'absorption de certains autres médicaments ingérés simultanément.
Conduite à tenir
Prendre les topiques ou antiacides, adsorbants à distance de ces substances (plus de 2 heures, si possible).
inducteurs enzymatiques <> bortézomib
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> cabazitaxel
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Diminution des concentrations du cytotoxique par augmentation de son métabolisme par l’inducteur, avec risque de moindre efficacité.
Conduite à tenir
-
inducteurs enzymatiques <> tamoxifène
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque d’inefficacité du tamoxifène par augmentation de son métabolisme par l’inducteur.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, imatinib, vandétanib) <> antisécrétoires inhibiteurs de la pompe à protons
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf entrectinib, vandétanib) <> antisécrétoires antihistaminiques H2
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Risque de diminution de la biodisponibilité de l’inhibiteur de tyrosine kinases, en raison de son absorption pH-dépendante.
Conduite à tenir
-
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie orale
A prendre en compte
Nature du risque et mécanisme d'action
Avec les laxatifs, notamment en vue d’explorations endoscopiques: risque de diminution de l’efficacité du médicament administré avec le laxatif.
Conduite à tenir
Eviter la prise d’autres médicaments pendant et après l’ingestion dans un délai d’au moins 2 h après la prise du laxatif, voire jusqu’à la réalisation de l’examen.

Source : Thesaurus

side-effect

Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes
Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par lorlatinib. Les patientes doivent utiliser une méthode hautement efficace de contraception non hormonale pendant toute la durée du traitement par lorlatinib, car le lorlatinib peut rendre inefficaces les contraceptifs hormonaux (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si le recours à une méthode de contraception hormonale ne peut être évité, un préservatif doit être utilisé en association avec la méthode hormonale. Une contraception efficace doit être poursuivie pendant au moins 35 jours après l'arrêt du traitement.
Durant le traitement par lorlatinib et pendant au moins 14 semaines après l'administration de la dernière dose, les patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception, y compris des préservatifs. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est enceinte doivent utiliser des préservatifs.
Grossesse
Les études menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité embryofœtale (voir rubrique 5.3). Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lorlatinib chez la femme enceinte. Le lorlatinib est susceptible d'avoir des effets délétères pour le fœtus, en cas d'utilisation chez la femme enceinte.
Le lorlatinib n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.
Allaitement
On ne sait pas si le lorlatinib et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.
Le lorlatinib ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Il convient d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par lorlatinib et au cours des 7 jours suivant l'administration de la dernière dose.
Fertilité
Les résultats non cliniques relatifs à la sécurité indiquent que le traitement par lorlatinib peut entraîner une altération de la fertilité masculine (voir rubrique 5.3). On ignore si le lorlatinib affecte la fertilité féminine. Avant d'initier le traitement, les hommes doivent se renseigner sur la préservation efficace de la fertilité.

Source : EMA

side-effect

Propriétés pharmacologiques

Classe pharmacothérapeutique : antinéoplasiques, inhibiteurs des protéines kinases, code ATC : L01ED05
Mécanisme d'action
Le lorlatinib est un inhibiteur sélectif, compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP) des tyrosines kinases de l'ALK et de c-ros oncogène 1 (ROS1).
Dans le cadre d'études non cliniques, le lorlatinib a inhibé les activités catalytiques de l'ALK non-muté et des kinases ALK mutantes cliniquement significatives dans des essais sur les enzymes recombinantes et cellulaires. Le lorlatinib a montré une activité antitumorale marquée chez les souris portant des xénogreffes de tumeurs exprimant des fusions de l'EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutants ALK, G1202R et I1171T, sont connus pour conférer une résistance à l'alectinib, au brigatinib, au céritinib et au crizotinib. Le lorlatinib a également été capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique. L'activité du lorlatinib a été démontrée chez la souris portant des implants de tumeur cervicale EML4-ALK ou EML4-ALKL1196Morthotopiques.
Efficacité clinique
CPNPC ALK-positif avancé non précédemment traité (étude CROWN)
L'efficacité du lorlatinib dans le traitement des patients atteints d'un CPNPC ALK-positif qui n'avaient pas reçu de traitement systémique préalable pour une maladie métastatique a été établie au cours d'une étude B7461006 multicentrique, en ouvert, randomisée, contrôlée versus comparateur actif (étude CROWN). Les patients devaient avoir un statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2 et un CPNPC ALK-positif identifié par le test VENTANA ALK (D5F3) CDx. Les patients neurologiquement stables présentant des métastases cérébrales asymptomatiques, traitées ou non, notamment des métastases leptoméningées, étaient éligibles. Les
patients devaient avoir terminé leur radiothérapie, notamment l'irradiation stéréotaxique ou partielle du cerveau dans les 2 semaines précédant la randomisation ; l'irradiation du cerveau entier dans les
4 semaines précédant la randomisation.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir 100 mg de lorlatinib par voie orale une fois par jour ou 250 mg de crizotinib par voie orale deux fois par jour. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'origine ethnique (asiatique vs non asiatique) et de la présence ou de l'absence de métastases cérébrales à l'inclusion. Le traitement dans les deux bras a été poursuivi jusqu'à progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (SSP) à partir de l'analyse centralisée en aveugle du Comité de Revue Indépendant (CRI) selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1 (v1.1). Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité étaient la survie globale (SG), la SSP selon l'évaluation de l'investigateur, la SSP2 et l'évaluation tumorale selon l'analyse centralisée en aveugle du CRI, notamment le taux de réponse objective (TRO), la durée de la réponse (DDR) et le temps jusqu'à progression intracrânienne. Chez les patients présentant des métastases cérébrales à l'inclusion, les critères d'évaluation supplémentaires étaient le taux de réponse objective intracrânienne (TRO IC) et la durée de la réponse intracrânienne (DDR IC), le tout déterminé par l'analyse centralisée en aveugle du CRI.
Au total, 296 patients ont été randomisés pour recevoir le lorlatinib (n = 149) et le crizotinib (n = 147). Les caractéristiques démographiques de la population globale de l'étude étaient les suivantes : âge médian de 59 ans (intervalle : 26 à 90 ans), âge ≥ 65 ans (35 %), 59 % de femmes, 49 % de caucasiens, 44 % d'asiatiques et 0,3 % d'afro-américains. La majorité des patients avaient un adénocarcinome (95 %) et n'avaient jamais fumé (59 %). Des métastases du système nerveux central, déterminées par les neuroradiologues du CRI, étaient présentes chez 26 % (n = 78) des patients : parmi eux, 30 patients présentaient des lésions mesurables du SNC.
Les résultats de l'étude CROWN sont résumés dans le tableau 3. Au moment du gel des données, les données de SG et de SSP2 n'étaient pas matures.
Tableau 3. Résultats de l'efficacité globale de l'étude CROWN
Paramètre d'efficacité Lorlatinib
N = 149		 Crizotinib
N = 147
Durée médiane du suivi, en mois (IC à 95%)a 18
(16 ; 20)		 15
(13 ; 18)
Survie sans progression selon le CRI
Nombre de patients avec événement, n (%) 41 (28 %) 86 (59 %)
Maladie évolutive, n (%) 32 (22 %) 82 (56 %)
Décès, n (%) 9 (6 %) 4 (3 %)
Médiane, en mois (IC à 95 %)a NA (NA ; NA) 9 (8 ; 11)
Rapport de risque (IC à 95 %)b 0,28 (0,19 ; 0,41)
Valeur p* < 0,0001
Survie globale
Nombre de patients avec événement, n (%) 23 (15 %) 28 (19 %)
Médiane, en mois (IC à 95 %)a NA (NA ; NA) NA (NA ; NA)
Rapport de risque (IC à 95 %)b 0,72 (0,41 ; 1,25)
Survie sans progression selon l'INV
Nombre de patients avec événement, n (%) 40 (27 %) 104 (71 %)
Maladie évolutive, n (%) 34 (23 %) 99 (67 %)
Décès, n (%) 6 (4 %) 5 (3 %)
Médiane, en mois (IC à 95 %)a NA (NA ; NA) 9 (7 ; 11)
Rapport de risque (IC à 95 %)b 0,21 (0,14 ; 0,31)
Valeur p* < 0,0001

Paramètre d'efficacité Lorlatinib
N = 149		 Crizotinib
N = 147
Réponse globale selon le CRI
Taux de réponse globale, n (%) 113 (76 %) 85 (58 %)
(IC à 95 %)c (68 ; 83) (49, 66)
Temps jusqu'à progression intracrânienne
Médiane, en mois (IC à 95 %)a NA (NA ; NA) 16.6 (11 ; NA)
Rapport de risque (IC à 95 %)b 0,07 (0,03 ; 0,17)
Durée de la réponse
Nombre de répondeurs 113 85
Médiane, en mois (IC à 95 %)a NA (NA ; NA) 11 (9 ; 13)
Réponse globale intracrânienne chez les
patients présentant des lésions mesurables
du SNC à l'inclusion		 N = 17 N = 13
Taux de réponse intracrânienne, n (%) 14 (82 %) 3 (23 %)
(IC à 95 %)c (57 ; 96) (5 ; 54)
Taux de réponse complète 71 % 8 %
Durée de la réponse
Nombre de répondeurs 14 3
Médiane, en mois (IC à 95 %)a NA (NA ; NA) 10 (9 ; 11)
Réponse globale intracrânienne chez les
patients présentant des lésions mesurables
ou non mesurables du SNC à l'inclusion		 N = 38 N = 40
Taux de réponse intracrânienne, n (%) 25 (66 %) 8 (20 %)
(IC à 95 %)c (49 ; 80) (9 ; 36)
Taux de réponse complète 61 % 15 %
Durée de la réponse
Nombre de répondeurs 25 8
Médiane, en mois (IC à 95 %)a NA (NA ; NA) 9 (6 ; 11)

Abréviations : CRI = comité de revue indépendant ; IC = intervalle de confiance ; SNC = système nerveux central ; INV = évaluation de l'investigateur ; N/n = nombre de patients ; NA = non atteint.
* Valeur p basée sur un test du log-rank stratifié unilatéral.
a D'après la méthode de Brookmeyer et Crowley.
b Rapport de risque basé sur le modèle des risques proportionnels de Cox ; selon les risques proportionnels, un rapport de risque < 1 indique une réduction du taux de risque en faveur du lorlatinib.
c À l'aide de la méthode exacte basée sur la distribution binomiale.
Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la survie sans progression par analyse centralisée en aveugle du comité de revue indépendant dans l'étude CROWN
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; N = nombre de patients.
Le bénéfice du traitement par lorlatinib était comparable dans tous les sous-groupes de caractéristiques initiales des patients et de la maladie, notamment les patients avec métastases cérébrales à l'inclusion (n = 38, RR = 0,2, IC à 95 % : 0,10–0,43) et les patients sans métastases cérébrales à l'inclusion
(n = 111, RR = 0,32, IC à 95 % : 0,20–0,49).
CPNPC ALK-positif avancé préalablement traité par un inhibiteur de la kinase ALK
L'utilisation du lorlatinib dans le traitement du CPNPC ALK-positif avancé, après un traitement par au moins un ITK-ALK de seconde génération, a été évaluée au cours de l'étude A, une étude de phase 1/2multicentrique, à bras unique. Au total, 139 patients présentant un CPNPC ALK-positif avancé, prétraités par au moins un ITK-ALK de seconde génération, ont été inclus dans la phase 2 de l'étude. Les patients ont reçu le lorlatinib par voie orale à la dose recommandée de 100 mg une fois par jour, de façon continue.
Le critère principal d'efficacité dans la phase II de l'étude était le TRO, incluant le TRO intracrânien (IC), conformément au comité de revue indépendant (CRI) en fonction du critère RECIST modifié
v 1.1. Les critères d'évaluation secondaires incluaient la DDR, la DDR IC, le délai de réponse tumorale (DRT) et la SSP.
Les caractéristiques démographiques des 139 patients présentant un CPNPC ALK-positif avancé, après un traitement par au moins un ITK-ALK de seconde génération, étaient : 56 % de femmes,
48 % de Caucasiens et 38 % d'Asiatiques ; l'âge médian était de 53 ans (intervalle : 29-83 ans) avec 16 % des patients ≥ 65 ans. L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 ou 1 chez 96 % des patients. Des métastases cérébrales étaient présentes à l'inclusion chez 67 % des patients. Sur
139 patients, 20 % ont précédemment reçu 1 ITK-ALK, à l'exception du crizotinib ; 47 % ont précédemment reçu 2 ITK-ALK et 33 % ont précédemment reçu 3 ITK-ALK ou plus.
Les principaux résultats d'efficacité pour l'étude A sont inclus dans les tableaux 4 et 5.
Tableau 4. Résultats d'efficacité globale provenant de l'étude A en fonction du traitement antérieur
Paramètre d'efficacité 1 ITK-ALKa
avec ou sans chimiothérapie
antérieure
(N = 28)		 2 ou plusieurs ITK-ALKa
avec ou sans chimiothérapie
antérieure
(N = 111)
Taux de réponse objectiveb
(IC à 95 %)
Réponse complète, n
Réponse partielle, n		 42,9 %
(24,5 ; 62,8)
1
11		 39,6 %
(30,5 ; 49,4)
2
42
Durée de la réponse
Médiane, mois
(IC à 95 %)		 5,6
(4,2 ; NA)		 9,9
(5,7 ; 24,4)
Survie sans progression
Médiane, mois
(IC à 95 %)		 5,5
(2,9 ; 8,2)		 6,9
(5,4 ; 9,5)

Abréviations : ALK = kinase du lymphome anaplasique ; IC = intervalle de confiance ; CRI = Comité de revue indépendant ; N/n = nombre de patients ; NA = non atteint ;
ITK = inhibiteur de la tyrosine kinase.
a Alectinib, brigatinib ou céritinib
b Selon l'ICR.
Tableau 5. Résultats d'efficacité intracrânienne* provenant de l'étude A en fonction du traitement antérieur
Paramètre d'efficacité 1 ITK-ALKa
avec ou sans chimiothérapie
antérieure
(N = 9)		 2 ou plusieurs ITK-ALK
avec ou sans chimiothérapie
antérieure
(N = 48)
Taux de réponse objectiveb
(IC à 95 %)
Réponse complète, n
Réponse partielle, n		 66,7 %
(29,9 ; 92,5)
2
4		 52,1 %
(37,2 ; 66,7)
10
15
Durée de la réponse
intracrânienne
Médiane, mois
(IC à 95 %)		 NA
(4,1 ; NA)		 12,4
(6,0 ; NA)

Abréviations : ALK = kinase du lymphome anaplasique ; IC = intervalle de confiance ; CRI = Comité de revue indépendant; N/n = nombre de patients ; NA = non atteint ; ITK = inhibiteur de la tyrosine kinase.
* Chez les patients présentant au moins une métastase cervicale mesurable à l'inclusion
a Alectinib, brigatinib ou céritinib.
b Selon le CRI.
Concernant l'évaluation de l'efficacité chez les 139 patients, 56 ont présenté une réponse objective confirmée par le CRI, avec un DRT médian de 1,4 mois (intervalle : 1,2 à 16,6 mois). Le TRO était de 49,1 % (IC à 95 % : 35,1 ; 63,2) chez les asiatiques et de 31,5 % (IC à 95 % : 21,1 ; 43,4) chez les non asiatiques. Parmi les 31 patients ayant une réponse intracrânienne (IC) tumorale objective et au moins une métastase cérébrale mesurable à l'inclusion confirmée par le CRI, le DRT IC médian était de
1,4 mois (intervalle : 1,2 à 16,2 mois). Le TRO IC était de 54,5 % (IC à 95 % : 32,2 ; 75,6) chez les asiatiques et de 46,4 % chez les non asiatiques (IC à 95 % : 27,5 ; 66,1).
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le lorlatinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer des poumons (cancer du poumon non à petites cellules) (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché « conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament.
Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.
L'Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

Source : EMA

side-effect

Effets indésirables

  • agitation

  • agressivité

  • altération mentale

  • amnésie

  • amylase augmentée

  • anxiété

  • anémie

  • arthralgie

  • asthénie

  • attaque de panique

  • augmentation de la cholestérolémie

  • augmentation de la lipase

  • augmentation de triglycéridémie

  • changement de personnalité

  • colère

  • constipation

  • corps flottant du vitré

  • céphalée

  • dermatite acnéiforme

  • diarrhée

  • diminution de l'acuité visuelle

  • diplopie

  • dysesthésie

  • dysfonction motrice

  • défaut visuel

  • déficit de l'attention

  • délire

  • démence

  • désorientation

  • enflure

  • faiblesse musculaire

  • fatigue

  • fourmillement

  • gonflement périphérique

  • humeur euphorique

  • humeur modifiée

  • hypercholestérolémie

  • hypertension

  • hypertriglycéridémie

  • hypoesthésie

  • irritabilité

  • labilité affective

  • manie

  • myalgie

  • nausée

  • neuropathie motrice périphérique

  • neuropathie périphérique

  • neuropathie périphérique sensitive

  • neurotoxicité

  • névralgie

  • paralysie du nerf sciatique

  • paresthésie

  • photophobie

  • photopsie

  • prise de poids

  • saute d'humeur

  • sensation de brûlure

  • stress

  • symptôme dépressif

  • trouble affectif

  • trouble bipolaire

  • trouble cognitif

  • trouble d'hyperactivité

  • trouble de l'attention

  • trouble de l'humeur

  • trouble de la lecture

  • trouble de la marche

  • trouble de la mémoire

  • trouble sensoriel

  • trouble visuel

  • vision floue

  • éruption cutanée

  • éruption cutanée maculopapuleuse

  • éruption prurigineuse

  • état confusionnel

  • état dépressif

  • œdème

  • œdème généralisé

  • œdème périphérique

Source : ANSM

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Source : BDPM

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