Lopinavir 100 mg + ritonavir 25 mg comprimé

Classe pharmacothérapeutique : antiviraux pour usage systémique, antiviraux pour le traitement des infections par le VIH, associations, code ATC : J05AR10
Mécanisme d'action
Le lopinavir est responsable de l'activité antivirale de l'association lopinavir/ritonavir. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L'inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d'un virus immature, non-infectieux.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3^ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de
400/100 mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L'allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l'allongement de l'intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3^ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l'état d'équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3^ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque du 2^ème ou du 3^ème degré (voir rubrique 4.4).
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI₅₀ du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l'absence et en présence de 50% de sérum humain, la valeur moyenne de la CI₅₀ du lopinavir pour les souches de VIH_{1 IIIB} dans les cellules MT₄ a été respectivement de 17 nM et de
102 nM. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI₅₀ du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.
Résistance
Sélection de résistance in vitro
Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l'association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par l'association lopinavir/ritonavir. L'analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à
l'indinavir, mais n'est pas étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.
Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV
Dans les études cliniques avec un nombre limité d'isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n'a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l'inhibiteur de protéase à l'initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.
Analyse de la résistance chez des patients prétraités par un IP
La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets prétraités par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à l'association lopinavir/ritonavir et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI₅₀ comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L'activité antivirale du lopinavir in vitro sur 112 isolats cliniques de patients en échec d'une monothérapie ou d'un traitement avec un ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane de la CE₅₀ du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur
les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et 44,0
fois supérieure à la CE₅₀ pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par l'association lopinavir/ritonavir et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par l'association lopinavir/ritonavir.
Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règles d'interprétation en vigueur pour analyser les résultats d'un test de résistance.
Activité antivirale de l'association lopinavir/ritonavir chez les patients en échec d'un traitement par un inhibiteur de protéase
La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par l'association lopinavir/ritonavir, en se référant aux résultats initiaux de l'analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d'antiprotéases. La CE₅₀ du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE₅₀ pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec l'association lopinavir/ritonavir, l'éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale ≤ 400 copies/ml a été observée chez 93% (25/27), 73% (11/15), et 25% (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir, < à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a été observée chez 91% (21/23), 71% (15/21) et 33% (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux
positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n'ayant pas été préalablement exposés ni à l'association lopinavir/ritonavir ni à l'éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l'activité antivirale de l'éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas l'association lopinavir/ritonavir.
Résistance croisée
Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitrement par l'association lopinavir/ritonavir chez les patients prétraités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de lopinavir/ritonavir chez des patients prétraités par un inhibiteur de protéase. L'augmentation médiane de la CI₅₀ du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI₅₀ de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI₅₀ de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.
Résultats cliniques
Les effets de l'association lopinavir/ritonavir (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD₄₊), ont été étudiés au cours d'études cliniques contrôlées d'une durée de 48 à 360 semaines.
Chez l'adulte
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L'étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant l'association lopinavir/ritonavir (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD₄₊ était de 259 cellules/mm³ (de 2 à 949 cellules/mm³) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log₁₀ copies/ml (de 2,6 à 6,8 log₁₀ copies/ml).
Tableau 1

Résultats à la semaine 48 : étude M98-863
	lopinavir/ritonavir (N = 326)	nelfinavir (N = 327)
Charge virale < 400 copies/ml*	75%	63%
Charge virale < 50 copies/ml*†	67%	52%
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	207	195

* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
† p< 0,001
Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces
patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43%) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase (voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0%) patients. L'absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.
L'étude M05-730 était une étude randomisée en ouvert, multicentrique évaluant le traitement par lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour par rapport à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour, en association avec le ténofovir DF et l'emtricitabine, chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral. Du fait de l'interaction pharmacocinétique entre l'association lopinavir/ritonavir et le ténofovir (voir rubrique 4.5), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque d'autres médicaments antirétroviraux sont associés à l'association lopinavir/ritonavir. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l'association lopinavir/ritonavir 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou l'association lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes (comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l'étude, les patients ont reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une ou deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude. Selon le protocole, la non-infériorité de l'administration en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC à 95%)) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois par jour » moins « deux fois par jour ») excluait -12% à la semaine 48. L'âge moyen des patients inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75% étaient de type Caucasien et 78% des hommes. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD₄₊ était de 216 cellules/mm³ (de 20 à 775 cellules/mm³) et celle de la charge virale de 5,0 log₁₀ copies/ml (de 1,7 à 7,0 log₁₀ copies/ml).
Tableau 2

Pourcentage de répondeurs (charge virale < 50 copies/ml) à la semaine 48 et à la semaine 96
	Semaine 48			Semaine 96
	Une fois par jour	Deux fois par jour	Différence [IC à 95%]	Une fois par jour	Deux fois par jour	Différence [IC à 95%]
Patients n'ayant pas terminé l'étude = échec	257/333 (77,2%)	251/331 (75,8%)	1,3% [-5,1 ; 7,8]	216/333 (64,9%)	229/331 (69,2%)	-4,3% [-11,5 ; 2,8]
Données observées	257/295 (87,1%)	250/280 (89,3%)	-2,2% [-7,4 ; 3,1]	216/247 (87,4%)	229/248 (92,3%)	-4,9% [-10,2 ; 0,4]
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	186	198		238	254

Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n'a présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient qui avait une résistance primaire à l'inhibiteur de protéase à l'initiation du traitement, a présenté une résistance additionnelle au lopinavir durant l'étude.
Une réponse virologique prolongée à l'association lopinavir/ritonavir (associée à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d'une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par l'association lopinavir/ritonavir au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à l'association lopinavir/ritonavir à la dose de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l'étude, 16 d'entre eux (16 %) en raison d'effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).
Tableau 3

Résultats à la semaine 360 : étude M97-720
	Lopinavir/ritonavir (N = 100)
Charge virale < 400 copies/ml	61%
Charge virale < 50 copies/ml	59%
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	501

Au cours des 360 semaines de traitement, l'analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n'a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l'inhibiteur de la protéase.
Patients prétraités par des antirétroviraux
L'étude M06-802 était une étude randomisée, en ouvert comparant la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antirétrovirale de l'administration en une prise par jour et deux prises par jour du lopinavir/ritonavir en comprimé chez 599 patients ayant une charge virale détectable malgré un traitement antiviral en cours. Les patients n'avaient jamais été pré-traités par le lopinavir/ritonavir. Ils ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir en une prise par jour (n=300) soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n=299). Les patients avaient reçu également au moins deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse sélectionnés par les investigateurs. La population incluse dans l'étude était une population peu exposée aux inhibiteurs de la protéase avec plus de la moitié des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteurs de la protéase au préalable et environ 80% des patients présentant une souche virale avec moins de 3 mutations aux inhibiteurs de la protéase. L'âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à 73 ans) ; 51% étaient de type Caucasien et 66% des hommes. A l'inclusion, la valeur moyenne du taux de cellules T CD4₊ était de 254 cellules/mm³ (de 4 à 952 cellules/mm³) et celle de la charge virale était de 4,3 log₁₀ copies/ml (de 1,7 à 6,6 log₁₀ copies/ml). Environ 85% des patients avaient une charge virale < 100 000 copies/ml.
Tableau 4

Réponse virologique des sujets de l'étude 802 à la semaine 48
	Une fois par jour	Deux fois par jour	Différence [IC à 95%]
Patients n'ayant pas terminé l'étude = échec	171/300 (57%)	161/299 (53,8%)	3,2% [-4,8 ; 11,1]
Données observées	171/225 (76,0%)	161/233 (72,2%)	3,8% [-4,3 ; 11,9]
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par	135	122
rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)

Au cours des 48 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 75 patients du groupe « une fois par jour » et pour 75 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », 6/75 (8%) patients ont présenté de nouvelles mutations primaires à l'inhibiteur de protéase (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) comme 12/77 (16%) patients dans le groupe « deux fois par jour ».
Chez l'enfant
L'étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de l'association lopinavir/ritonavir dont 44% des patients étaient naïfs et 56% prétraités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m² de surface corporelle ou 300 mg de lopinavir/75 mg de ritonavir par m² de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients prétraités ont reçu de la névirapine et jusqu'à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m² de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD₄₊ était de 838 cellules/mm³ et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de 4,7 log₁₀ copies/ml.
Tableau 5

Résultats à la semaine 48 : étude M98-940
	Patients naïfs d'antirétroviraux (N = 44)	Patients pré-traités (N = 56)
Charge virale < 400 copies/ml	84%	75%
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3)	404	284

L'étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert qui a évalué le profil pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration en deux prises par jour versus une prise par jour de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir, les doses étant administrées en fonction du poids, dans le cadre d'un traitement par association d'antirétroviraux chez des enfants infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (n = 173). Les enfants étaient éligibles s'ils étaient âgés de moins de 18 ans, d'un poids ≥ 15 kg, sous traitement par association d'antirétroviraux incluant le lopinavir/ritonavir, avec une charge virale < 50 copies/mL depuis au moins 24 semaines et capables d'avaler des comprimés. A la semaine 48, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration chez l'enfant de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 87) étaient similaires aux résultats obtenus dans les études déjà réalisées chez l'adulte et chez l'enfant avec une administration de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour. Le pourcentage de patients avec un rebond virologique confirmé ≥ 50 copies/ml durant les 48 semaines de suivi était supérieur chez les enfants recevant lopinavir/ritonavir en une prise par jour (12 %) que chez les patients recevant la dose en deux prises par jour (8 %, p = 0,19), principalement en raison d'une plus faible observance dans le groupe en une prise par jour. Les différences de paramètres pharmacocinétiques entre ces deux schémas d'administration renforcent les données d'efficacité en faveur d'une administration en deux prises par jour (voir rubrique 5.2).