Lopinavir 100 mg + ritonavir 25 mg comprimé
Posologie
Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le
VIH.
Kaletra comprimé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni broyé.
<u>Posologie</u>
<i>Adultes et adolescents</i>
La posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d'un repas. Chez les patients adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg
(quatre comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d'un repas. L'administration en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations associées aux inhibiteurs de protéase (c'est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en accord avec les résultats de l'étude clinique, voir rubrique 5.1, pour la description complète de la population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5.1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (voir rubrique 4.8). La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques.
<i>Enfants (âgés de 2 ans et plus)</i>
La posologie adulte de Kaletra comprimé (400/100 mg, deux fois par jour) peut être utilisée chez les enfants pesant 40 kg ou plus ou ayant une surface corporelle (SC)* de plus de 1,4 m<sup>2</sup>. Chez les enfants
pesant moins de 40 kg ou ayant une surface corporelle (SC)* entre 0,5 et 1,4 m<sup>2 </sup>et capables d'avaler des comprimés, se référer aux tableaux de recommandations posologiques ci-dessous. Chez les enfants ne pouvant pas avaler des comprimés, veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable. Compte-tenu des données actuelles disponibles, Kaletra ne doit pas être administré en une prise par jour chez les enfants (voir rubrique 5.1).
Avant de prescrire Kaletra 100/25 mg comprimé chez les jeunes enfants, il faut s'assurer de leur capacité à avaler des comprimés entiers. Si un enfant n'est pas capable d'avaler correctement un comprimé de Kaletra, il faut prescrire la forme solution buvable de Kaletra.
Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100/25 mg comprimé, en fonction du poids et de la surface corporelle (SC)*.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="3"><b>Recommandations posologiques chez l'enfant en cas de traitement sans association </b><br/><b>avec éfavirenz ou névirapine*</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Poids (kg)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Surface corporelle (m<sup>2</sup>)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre recommandé de comprimés à <br/>100/25 mg à prendre deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">15 à 25</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"> 0,5 à < 0,9</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 comprimés (200/50 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 25 à 35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"> 0,9 à < 1,4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 comprimés (300/75 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">> 35</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"> 1,4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 comprimés (400/100 mg)</td> </tr> </table>- Les recommandations posologiques en fonction du poids reposent sur des données limitées
Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra 200/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100/25 mg comprimé.
- La surface corporelle peut être calculée grâce à l'équation suivante :
/
(kg)
poids
x
(cm)
[taille
SC (m<sup>2</sup>) = 3600]
<i>Enfants de moins de 2 ans</i>
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Kaletra chez les enfants de moins de 2 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2 mais aucune recommandation posologique ne peut être proposée.
<i>Traitement co-administré : Efavirenz ou névirapine </i>
Le tableau ci-dessous contient les recommandations posologiques pour Kaletra 100/25 mg comprimé,en fonction de la surface corporelle (SC), en cas d'association avec l'éfavirenz ou la névirapine chez l'enfant.
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>Recommandations posologiques chez l'enfant en cas de traitement </b><br/><b>associé avec éfavirenz ou névirapine</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Surface corporelle (m²)</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">Nombre recommandé de comprimés à <br/>100/25 mg à prendre deux fois par jour</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"> 0,5 à < 0,8</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">2 comprimés (200/50 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"> 0,8 à < 1,2</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">3 comprimés (300/75 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"> 1,2 à < 1,4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">4 comprimés (400/100 mg)</td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"> 1,4</td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1">5 comprimés (500/125 mg)</td> </tr> </table>Pour plus de commodité pour les patients, la dose recommandée peut être atteinte en utilisant Kaletra 200/50 mg comprimé seul ou en combinaison avec Kaletra 100/25 mg comprimé.
<i>Insuffisance hépatique</i>
Chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, une augmentation d'environ 30 % de l'exposition au lopinavir a été observée, cependant un retentissement clinique n'est pas attendu (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Kaletra ne doit pas être administré à ces patients (voir rubrique 4.3).
<i>Insuffisance rénale</i>
La clairance rénale du lopinavir et du ritonavir étant négligeable, des augmentations des concentrations plasmatiques ne sont pas attendues chez les patients insuffisants rénaux. Le lopinavir et le ritonavir étant fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que ces médicaments soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.
<i>Grossesse et postpartum</i>
Aucun ajustement posologique de lopinavir/ritonavir n'est nécessaire pendant la grossesse et le postpartum.
L'administration en une prise par jour de lopinavir/ritonavir n'est pas recommandée chez la femme enceinte en raison du manque de données cliniques et pharmacocinétiques.
<u>Mode d'administration</u>
Les comprimés Kaletra sont administrés par voie orale et doivent être avalés en entier sans être ni mâchés, ni coupés, ni broyés. Les comprimés Kaletra peuvent être pris au cours ou en dehors d'un repas.
Source : EMA
Contre-indications
Allaitement
Insuffisance hépatique sévère
millepertuis (sommite fleurie de)
Source : ANSM
Interactions
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> millepertuisContre-indication
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> quinidineContre-indication
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifampicineContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteursContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dapoxétineContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> darifénacineContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dompéridoneContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dronédaroneContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> fésotérodineContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5Contre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ivabradineContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lomitapideContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lurasidoneContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> naloxégolContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> pimozideContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> quétiapineContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ranolazineContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> simvastatineContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ticagrélorContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> télithromycineContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vénétoclaxContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> éliglustatContre-indication
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> éplérénoneContre-indication
ritonavir <> grazoprévir + elbasvirContre-indication
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atorvastatineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> atovaquoneAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> cyprotéroneAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> estroprogestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> immunosuppresseursAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> lamotrigineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> progestatifs contraceptifsAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ulipristalAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> voriconazoleAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf clarithromycine, érythromycine, télithromycine) <> colchicineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf cobicistat, ritonavir) <> grazoprévir + elbasvirAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alfuzosineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> apixabanAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> axitinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bosutinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bédaquilineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cabozantinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cobimétinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> corticoïdes métabolisés, notamment inhalésAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> céritinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dabrafénibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> dasatinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> délamanidAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> entrectinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> glasdégibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> halofantrineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ibrutinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> irinotécanAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> lercanidipineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> luméfantrineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> midazolamAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> midostaurineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> nilotinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> olaparibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> oxycodoneAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ribociclibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> riociguatAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> rivaroxabanAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> régorafénibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> silodosineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> sunitinibAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> tamsulosineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> toltérodineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> trastuzumab emtansineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vinca-alcaloïdes cytotoxiquesAssociation DECONSEILLEE
ritonavir <> quinineAssociation DECONSEILLEE
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> afatinibPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> albendazolePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> anticonvulsivants inducteurs enzymatiquesPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> antivitamines KPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> clarithromycinePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> digoxinePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> hormones thyroïdiennesPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> itraconazolePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> méthadonePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> nintédanibPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rifabutinePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> rosuvastatinePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> talazoparibPrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> théophylline (et, par extrapolation, aminophylline)Précaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> ténofovir alafénamidePrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 (sauf kétoconazole) <> isavuconazolePrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alfentanilPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> antagonistes des canaux calciques (sauf lercanidipine)Précaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bortézomibPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> bosentanPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cabazitaxelPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> disopyramidePrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> docétaxelPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> eszopiclonePrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> fentanylPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de tyrosine kinases métabolisés (sauf axitinib, bosutinib, cabozantinib, céritinib, cobimétinib, dabrafénib, dasatinib, entrectinib, ibrutinib, nilotinib, osimertinib, ribociclib, sunitinib, vandétanib)Précaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> ivacaftor (seul ou associé)Précaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> maravirocPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> panobinostatPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> solifénacinePrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> sufentanilPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> tolvaptanPrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> trétinoïnePrécaution d'Emploi
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> vérapamilPrécaution d'Emploi
résines chélatrices <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
topiques gastro-intestinaux, antiacides et adsorbants <> médicaments administrés par voie oralePrécaution d'Emploi
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> buprénorphineA prendre en compte
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> inhibiteurs puissants du CYP3A4A prendre en compte
inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir <> venlafaxineA prendre en compte
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> alprazolamA prendre en compte
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> brentuximabA prendre en compte
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> cobicistatA prendre en compte
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> idélalisibA prendre en compte
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> inhibiteurs de protéases boostés par ritonavirA prendre en compte
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> oxybutynineA prendre en compte
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> substrats à risque du CYP3A4A prendre en compte
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> zolpidemA prendre en compte
inhibiteurs puissants du CYP3A4 <> zopicloneA prendre en compte
laxatifs (type macrogol) <> médicaments administrés par voie oraleA prendre en compte
Source : Thesaurus
Fertilité, grossesse et allaitement
En règle générale, l'utilisation des antirétroviraux pour traiter l'infection par le VIH chez les femmes enceintes et, par conséquent, réduire le risque de transmission verticale du VIH chez le nourrisson, nécessite de prendre en compte les données obtenues chez l'animal ainsi que l'expérience clinique acquise avec les antirétroviraux chez les femmes enceintes afin de déterminer la sécurité d'emploi pour le fœtus.
Le lopinavir/ritonavir a été évalué chez plus de 3 000 femmes pendant la grossesse, dont plus de 1 000au cours du premier trimestre.
Dans le cadre de la surveillance après commercialisation provenant du registre de suivi des grossesses sous antirétroviraux, mis en place depuis janvier 1989, aucune augmentation du risque de malformations congénitales suite à une exposition à Kaletra n'a été rapportée chez plus de
1 000 femmes exposées au cours du 1er trimestre. La prévalence des malformations congénitales suite à une exposition au lopinavir, quel que soit le trimestre, est comparable à celle observée dans la population générale. Aucun type de malformations congénitales évocateur d'une étiologie commune n'a été observé. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir
rubrique 5.3). Sur la base des données disponibles, le risque malformatif est peu probable dans l'espèce humaine. Le lopinavir peut être utilisé pendant la grossesse si nécessaire.
Allaitement
Des études réalisées chez les rats ont montré que le lopinavir est excrété dans le lait. Le passage éventuel de ce médicament dans le lait maternel humain n'a pas été établi. En règle générale, il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leurs enfants afin d'éviter la transmission post-natale du VIH.
Fertilité
Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effet sur la fertilité. Aucune donnée chez l'Homme concernant l'effet du lopinavir/ritonavir sur la fertilité n'est disponible.
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Mécanisme d'action
Le lopinavir est responsable de l'activité antivirale de Kaletra. Le lopinavir est un inhibiteur des protéases du VIH-1 et du VIH-2. L'inhibition des protéases du VIH empêche le clivage de la polyprotéine gag-pol ce qui conduit à la production d'un virus immature, non-infectieux.
Effets sur l'électrocardiogramme
L'intervalle QTcF a été évalué dans une étude croisée, randomisée contrôlée contre placebo et contre comparateur actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) menée chez 39 sujets adultes sains, au cours de laquelle 10 mesures ont été effectuées sur une période de 12 heures au 3ème jour. Les différences maximales des moyennes [limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %] du QTcF par rapport au placebo ont été de 3,6 [6,3] et de 13,1 [15,8] pour respectivement la dose de 400/100mg deux fois par jour et la dose suprathérapeutique de 800/200 mg deux fois par jour de lopinavir/ritonavir. L'allongement induit du complexe QRS de 6 ms à 9,5 ms avec la dose élevée de lopinavir/ritonavir (800/200 mg deux fois par jour) contribue à l'allongement de l'intervalle QT. Ces deux traitements ont conduit à des expositions de LPV/r au 3ème jour qui étaient approximativement 1,5 et 3 fois plus élevées que celles observées à l'état d'équilibre avec les doses recommandées de LPV/r en une ou deux fois par jour. Aucun sujet n'a présenté d'allongement du QTcF supérieur ou égal à 60 ms par rapport aux valeurs initiales ni d'intervalle QTcF excédant le seuil éventuellement cliniquement significatif de 500 ms.
Un léger allongement de l'intervalle PR a également été observé le 3ème jour chez les sujets recevant du lopinavir/ritonavir dans la même étude. Les modifications moyennes de l'intervalle PR par rapport aux valeurs initiales se sont réparties entre 11,6 ms et 24,4 ms dans les 12 heures post-dose. L'intervalle PR maximal a été de 286 ms et aucun sujet n'a présenté de bloc cardiaque du 2ème ou du 3ème degré (voir rubrique 4.4).
Activité antivirale in vitro
L'activité antivirale in vitro du lopinavir contre des isolats cliniques ou des souches virales de laboratoire a été testée respectivement sur des lignées sévèrement infectées de cellules lymphoblastiques et de lymphocytes circulants. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour cinq souches virales de laboratoire différentes du VIH-1 a été de 19 nM. En l'absence et en présence de 50 % de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour les souches de VIH1 IIIB dans les cellules MT4 a été respectivement de 17 nM et de 102 nM. En l'absence de sérum humain, la valeur moyenne de la CI50 du lopinavir pour plusieurs isolats VIH-1 cliniques a été de 6,5 nM.
Résistance
Sélection de résistance in vitro
Les souches de VIH-1 de sensibilité diminuée au lopinavir ont été sélectionnées in vitro. Ces souches ont été exposées in vitro au lopinavir seul et à l'association lopinavir + ritonavir avec des ratios de concentrations correspondant aux rapports des concentrations plasmatiques observés durant un traitement par Kaletra. L'analyse phénotypique et génotypique de ces souches montre que la présence de ritonavir à ces niveaux de concentrations ne contribue pas de façon détectable à la sélection de virus résistants au lopinavir. L'analyse phénotypique in vitro de la résistance croisée entre le lopinavir et les autres inhibiteurs de protéase suggère qu'une diminution de la sensibilité au lopinavir est étroitement corrélée à une diminution de la sensibilité au ritonavir et à l'indinavir, mais n'est pasétroitement corrélée à une diminution de la sensibilité à l'amprénavir, au saquinavir ou au nelfinavir.
Analyse de la résistance chez des patients naïfs aux ARV
Dans les études cliniques avec un nombre limité d'isolats analysés, la sélection de résistance au lopinavir n'a pas été observée chez les patients naïfs sans résistance primaire à l'inhibiteur de protéase à l'initiation du traitement. Se reporter aux études cliniques pour une information détaillée.
Analyse de la résistance chez des patients pré-traités par un IP
La sélection d'une résistance au lopinavir chez des patients ayant présenté un échec au traitement par un inhibiteur de protéase a été caractérisée par l'analyse d'isolats longitudinaux de 19 sujets pré-traités
par un inhibiteur de protéase dans 2 études de phase II et une étude de phase III, qui avaient présenté soit une suppression virologique incomplète soit un rebond virologique après une réponse initiale à Kaletra et qui présentaient une augmentation de la résistance in vitro entre la réponse initiale et le rebond (définie comme l'émergence de nouvelles mutations ou une modification de 2 fois de la sensibilité phénotypique au lopinavir). L'augmentation de la résistance a été plus fréquente chez les sujets dont les isolats initiaux présentaient plusieurs mutations associées à l'inhibiteur de protéase, mais une sensibilité initiale au lopinavir réduite de < 40 fois. Les mutations émergentes les plus fréquentes ont été les mutations V82A, I54V et M46I. Les mutations L33F, I50V et V32I associées à I47V/A ont également été observées. Les 19 isolats ont montré une augmentation de 4,3 fois de la CI50comparativement aux isolats initiaux (augmentation de 6,2 à 43 fois par rapport au virus sauvage).
Analyse de la sensibilité génotypique des souches virales de sensibilité phénotypique diminuée au lopinavir, sélectionnées par les autres inhibiteurs de protéase. L'activité antivirale du lopinavir in vitrosur 112 isolats cliniques de patients en échec d'une monothérapie ou d'un traitement avec une ou plusieurs antiprotéases a été évaluée. Dans cet échantillon, les mutations suivantes du gène de la protéase du VIH ont été associées à une réduction in vitro de la sensibilité au lopinavir : L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V et L90M. La médiane de la CE50 du lopinavir pour ces isolats présentant de 0 à 3, de 4 à 5, de 6 à 7 et de 8 à 10 mutations sur les positions des acides aminés citées précédemment, a été respectivement de 0,8 ; 2,7 ; 13,5 et
44,0 fois supérieure à la CE50 pour le virus de type sauvage. Les 16 souches virales ayant montré une modification supérieure à 20 fois de leur sensibilité comportaient toutes des mutations au niveau des positions 10, 54, 63 et 82 et/ou 84. De plus, une médiane de 3 mutations a été observée au niveau des acides aminés positionnés en 20, 24, 46, 53, 71 et 90. En plus des mutations décrites ci-dessus, les mutations V32I et I47A ont été observées dans les cas de rebond virologique avec une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase recevant un traitement par Kaletra et les mutations I47A et L76V ont été observées sur des isolats de rebond virologique présentant une réduction de la sensibilité au lopinavir chez des patients recevant un traitement par Kaletra.
Les conclusions concernant la pertinence de chaque mutation ou des profils de mutations sont sujettes à modification en fonction de données futures, et il est recommandé de toujours consulter les règlesd'interprétation en vigueur pour analyser les résultats d'un test de résistance.
Activité antivirale de Kaletra chez les patients en échec d'un traitement par un inhibiteur de protéase
La diminution de la sensibilité in vitro au lopinavir a été évaluée en relation avec la réponse virologique à un traitement par Kaletra, en se référant aux résultats initiaux de l'analyse génotypique et phénotypique, chez 56 patients en multi-échec d'antiprotéases. La CE50 du lopinavir pour les 56 souches virales initiales isolées a été de 0,6 à 96 fois supérieure à la CE50 pour le virus VIH de type sauvage. Après 48 semaines de traitement avec Kaletra, l'éfavirenz et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, une charge virale 400 copies/ml a été observée chez 93 % (25/27), 73 %(11/15), et 25 % (2/8) des patients avec respectivement une réduction de la sensibilité initiale au lopinavir, à 10 fois, de 10 à 40 fois, et de plus de 40 fois. De plus, une réponse virologique a étéobservée chez 91 % (21/23), 71 % (15/21) et 33 % (2/6) des patients qui présentaient respectivement de 0 à 5, de 6 à 7, et de 8 à 10 mutations aux positions précédemment citées sur le gène de la protéase du VIH, associées à une réduction de la sensibilité au lopinavir. Ces patients n'ayant pas été préalablement exposés ni au Kaletra ni à l'éfavirenz, une partie de la réponse virologique peut être attribuée à l'activité antivirale de l'éfavirenz, particulièrement pour les patients présentant des virus hautement résistants au lopinavir. Cette étude ne comprenait pas de groupe témoin dans lequel les patients ne recevaient pas Kaletra.
Résistance croisée
Activité des autres inhibiteurs de protéase contre les isolats ayant développé une augmentation de la résistance au lopinavir après un traitement par Kaletra chez les patients pré-traités par un IP : la présence d'une résistance croisée à d'autres inhibiteurs de protéase a été analysée dans 18 cas de rebond virologique ayant développé une résistance au lopinavir au cours de 3 études de phase II et d'une étude de phase III de Kaletra chez des patients pré-traités par un inhibiteur de protéase.
L'augmentation médiane de la CI50 du lopinavir pour ces 18 isolats initialement et lors du rebond a été respectivement de 6,9 et 63 fois comparativement au virus sauvage. En règle générale, les isolats prélevés lors des rebonds virologiques sont restés stables (s'ils présentaient une résistance croisée initiale) ou ont développé une résistance croisée importante à l'indinavir, au saquinavir et à l'atazanavir. Des diminutions modestes de l'activité de l'amprénavir ont été observées, avec une augmentation médiane de la CI50de 3,7 fois dans les isolats initiaux à 8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques. Les isolats sont restés sensibles au tipranavir, avec une augmentation médiane de la CI50 de 1,9 fois dans les isolats initiaux et de 1,8 fois dans les isolats prélevés lors des rebonds virologiques comparativement au virus sauvage. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit d'Aptivus pour plus d'informations sur l'utilisation du tipranavir, y compris les prédicteurs génotypiques de la réponse, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 résistante au lopinavir.
Résultats cliniques
Les effets de Kaletra (en association avec d'autres médicaments antirétroviraux) sur les marqueurs biologiques (charge virale et taux de cellules T CD4+), ont été étudiés au cours d'études cliniques contrôlées d'une durée de 48 à 360 semaines.
Chez l'adulte
Patients naïfs de tout traitement antirétroviral
L'étude M98-863 était une étude randomisée en double aveugle menée chez 653 patients naïfs de traitement antirétroviral recevant Kaletra (400/100 mg, deux fois par jour) ou nelfinavir (750 mg trois fois par jour) en association à la stavudine et la lamivudine. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 259 cellules/mm3 (de 2 à 949 cellules/mm3) et la valeur moyenne initiale de la charge virale était de 4,9 log10 copies/ml (de 2,6 à 6,8 log10copies/ml).
Tableau 1
Résultats à la semaine 48 : étude M98-863 | ||
Kaletra (N = 326) | Nelfinavir (N = 327) |
|
Charge virale < 400 copies/ml* | 75 % | 63 % |
Charge virale < 50 copies/ml*† | 67 % | 52 % |
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) |
207 | 195 |
* analyse en intention de traiter : patients avec valeurs manquantes considérés en échec virologique
† p < 0,001
Cent treize patients traités par nelfinavir et 74 patients traités par lopinavir/ritonavir avaient une charge virale supérieure à 400 copies/ml bien que sous traitement de la semaine 24 à la semaine 96. Parmi ces patients, les isolats de 96 patients traités par nelfinavir et 51 patients traités par lopinavir/ritonavir ont pu être amplifiés pour test de résistance. Une résistance au nelfinavir, définie par la présence de la mutation D30N ou L90M au niveau de la protéase, a été observée chez 41/96 (43 %) patients. Une résistance au lopinavir, définie par la présence de mutations sur le site primaire ou actif de la protéase (voir ci-dessus) a été observée chez 0/51 (0 %) patients. L'absence de résistance au lopinavir a été confirmée par analyse phénotypique.
L'étude M05-730 était une étude randomisée, en ouvert, multicentrique évaluant le traitement par Kaletra 800/200 mg une fois par jour par rapport à Kaletra 400/100 mg deux fois par jour, en association avec le ténofovir TDF (300 mg une fois par jour, équivalent à 245 mg de ténofovir disoproxil) et l'emtricitabine (200 mg une fois par jour), chez 664 patients naïfs de traitement antirétroviral. Du fait de l'interaction pharmacocinétique entre Kaletra et le ténofovir (voir
rubrique 4.5), les résultats de cette étude pourraient ne pas être strictement extrapolables lorsque
d'autres médicaments antirétroviraux sont associés à Kaletra. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir Kaletra 800/200 mg une fois par jour (333 patients) ou Kaletra 400/100 mg deux fois par jour (331 patients). Une stratification supplémentaire a été réalisée dans chacun des groupes (comprimé versus capsule molle, 1:1). Pendant les 8 premières semaines de l'étude, les patients ont reçu soit les comprimés, soit les capsules molles puis tous les patients ont reçu les comprimés en une ou deux fois par jour jusqu'à la fin de l'étude. Selon le protocole, la non-infériorité de l'administration en une prise par jour par rapport à celle en deux prises par jour était démontrée si la limite inférieure de l'intervalle de confiance (IC à 95 %) pour la différence de pourcentage des répondeurs (« une fois par jour » moins « deux fois par jour ») excluait -12 % à la semaine 48. L'âge moyen des patients inclus était de 39 ans (de 19 à 71 ans) ; 75 % étaient de type Caucasien et 78 % des hommes. La valeur initiale moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 216 cellules/mm3 (de 20 à 775 cellules/mm3) et celle de la charge virale de 5,0 log10copies/ml (de 1,7 à 7,0 log10copies/ml).
Tableau 2
Pourcentage de répondeurs (charge virale < 50 copies/ml)à la semaine 48 et à la semaine 96 |
||||||
Semaine 48 | Semaine 96 | |||||
1 fois/j | 2 fois/j | Différence [IC à 95 %] |
1 fois/j | 2 fois/j | Différence [IC à 95 %] |
|
Patients n'ayant pas terminé l'étude = échec |
257/333 (77,2 %) |
251/331 (75,8 %) |
1,3 % [-5,1 ; 7,8] |
216/333 (64,9 %) |
229/331 (69,2 %) |
-4,3 % [-11,5 ; 2,8] |
Données observées |
257/295 (87,1 %) |
250/280 (89,3 %) |
-2,2 % [-7,4 ; 3,1] |
216/247 (87,4 %) |
229/248 (92,3 %) |
-4,9 % [-10,2 ; 0,4] |
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) |
186 | 198 | 238 | 254 |
Au cours des 96 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 25 patients du groupe « une fois par jour » et pour 26 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », aucun patient n'a présenté de résistance au lopinavir ; dans le groupe « deux fois par jour », 1 patient qui avait une résistance primaire à l'inhibiteur de protéase à l'initiation du traitement, a présenté une résistance additionnelle au lopinavir durant l'étude.
Une réponse virologique prolongée à Kaletra (associé à des inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse) a également été observée au cours d'une étude de phase II (M97-720) à 360 semaines de traitement. Cent patients ont été initialement traités par Kaletra au cours de l'étude (dont 51 patients par 400/100 mg deux fois par jour et 49 patients soit par 200/100 mg deux fois par jour soit par 400/200 mg deux fois par jour). Tous les patients sont passés à la dose de Kaletra de 400/100 mg deux fois par jour, en ouvert, entre la semaine 48 et la semaine 72. Trente-neuf patients (39 %) ont arrêté l'étude, pour 16 d'entre eux (16 %) en raison d'effets indésirables, dont un associé au décès du patient. Soixante-et-un patients ont terminé l'étude (35 patients ont reçu la dose recommandée de 400/100 mg deux fois par jour pendant toute la durée de l'étude).
Tableau 3
Résultats à la semaine 360 : étude M97-720 | |
Kaletra (N = 100) | |
Charge virale < 400 copies/ml | 61 % |
Charge virale < 50 copies/ml | 59 % |
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) |
501 |
Au cours des 360 semaines de traitement, l'analyse génotypique des isolats viraux conduite avec succès chez 19 des 28 patients avec une charge virale confirmée supérieure à 400 copies/ml n'a pas mis en évidence de mutation sur le site primaire ou actif de la protéase (acides aminés en position 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 et 90) ou de résistance phénotypique à l'inhibiteur de la protéase.
Patients pré-traités par des antirétroviraux
L'étude M06-802 était une étude randomisée, en ouvert comparant la sécurité d'emploi, la tolérance et l'activité antirétrovirale de l'administration en une prise par jour et deux prises par jour du lopinavir/ritonavir en comprimé chez 599 patients ayant une charge virale détectable malgré un traitement antiviral en cours. Les patients n'avaient jamais été pré-traités par le lopinavir/ritonavir. Ils ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 800/200 mg de lopinavir/ritonavir en une prise par jour (n = 300) soit 400/100 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 299). Les patients avaient reçu également au moins deux inhibiteurs nucléosidiques/nucléotidiques de la transcriptase inverse sélectionnés par les investigateurs. La population incluse dans l'étude était une population peu exposée aux inhibiteurs de la protéase avec plus de la moitié des patients n'ayant jamais reçu d'inhibiteurs de la protéase au préalable et environ 80 % des patients présentant une souche virale avec moins de 3 mutations aux inhibiteurs de la protéase. L'âge moyen des patients inclus était de 41 ans (de 21 à
73 ans) ; 51 % étaient de type Caucasien et 66 % des hommes. À l'inclusion, la valeur moyenne du taux de cellules T CD4+ était de 254 cellules/mm3 (de 4 à 952 cellules/mm3) et celle de la charge virale était de 4,3 log10 copies/ml (de 1,7 à 6,6 log10 copies/ml). Environ 85 % des patients avaient une charge virale < 100 000 copies/ml.
Tableau 4
Réponse virologique des sujets de l'étude 802 à la semaine 48 | |||
1 fois/j | 2 fois/j | Différence [IC à 95 %] |
|
Patients n'ayant pas terminé l'étude = échec |
171/300 (57 %) |
161/299 (53,8 %) |
3,2 % [-4,8 ; 11,1] |
Données observées | 171/225 (76,0 %) |
161/233 (72,2 %) |
3,8 % [-4,3 ; 11,9] |
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) |
135 | 122 |
Au cours des 48 semaines de traitement, les résultats des tests génotypiques de résistance ont été disponibles pour 75 patients du groupe « une fois par jour » et pour 75 patients du groupe « deux fois par jour » qui étaient en échec virologique. Dans le groupe « une fois par jour », 6/75 (8 %) patients ont présenté de nouvelles mutations primaires à l'inhibiteur de protéase (codons 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) comme 12/77 (16 %) patients dans le groupe « deux fois par jour ».
Chez l'enfant
L'étude M98-940 était une étude en ouvert réalisée chez 100 enfants avec la forme liquide de Kaletra dont 44 % des patients étaient naïfs et 56 % pré-traités. Tous les patients étaient naïfs aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients ont été randomisés et répartis dans deux groupes recevant soit 230 mg de lopinavir/57,5 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle ou 300 mgde lopinavir/75 mg de ritonavir par m2 de surface corporelle. Les patients naïfs ont également reçu des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les patients pré-traités ont reçu de la névirapine et jusqu'à deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. La sécurité, l'efficacité et le profil pharmacocinétique des deux schémas posologiques ont été évalués après 3 semaines de traitement pour chaque patient. Par la suite, tous les patients ont continué avec une posologie de 300/75 mg par m2 de surface corporelle. Les patients présentaient un âge moyen de 5 ans (de 6 mois à 12 ans), 14 patients avaient moins de 2 ans et 6 patients un an ou moins. La valeur moyenne du taux initial de cellules T CD4+ était de 838 cellules/mm3 et la charge virale plasmatique initiale avait une valeur moyenne de 4,7 log10copies/ml.
Tableau 5
Résultats à la semaine 48 : étude M98-940 | ||
Patients naïfs d'antirétroviraux (N = 44) |
Patients pré-traités (N = 56) |
|
Charge virale < 400 copies/ml | 84 % | 75 % |
Augmentation moyenne du taux de cellules T CD4+ par rapport à la valeur initiale (cellules/mm3) |
404 | 284 |
L'étude KONCERT/PENTA 18 est une étude prospective, multicentrique, randomisée, en ouvert, qui a évalué le profil pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration en deux prises par jour versus une prise par jour de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir, les doses étant administrées en fonction du poids, dans le cadre d'un traitement par association d'antirétroviraux chez des enfants infectés par le VIH-1 et virologiquement contrôlés (n = 173). Les enfants étaient éligibles s'ils étaient âgés de moins de 18 ans, d'un poids ≥ 15 kg, sous traitement par association d'antirétroviraux incluant le lopinavir/ritonavir, avec une charge virale < 50 copies/ml depuis au moins 24 semaines et capables d'avaler des comprimés. À la semaine 48, l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'administration chez l'enfant de comprimés à 100 mg/25 mg de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour (n = 87) étaient similaires aux résultats obtenus dans les études déjà réalisées chez l'adulte et chez l'enfant avec une administration de lopinavir/ritonavir en deux prises par jour. Le pourcentage de patients avec un rebond virologique confirmé > 50 copies/ml durant les 48 semaines de suivi était supérieur chez les enfants recevant lopinavir/ritonavir en une prise par jour (12%) que chez les patients recevant la dose en deux prises par jour (8%, p = 0,19), principalement en raison d'une plus faible observance dans le groupe en une prise par jour. Les différences de paramètres pharmacocinétiques entre ces deux schémas d'administration renforcent les données d'efficacité en faveur d'une administration en deux prises par jour (voir rubrique 5.2).
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
KALETRA 100 mg / 25 mg, comprimé pelliculé
- Commercialisé
LOPINAVIR / RITONAVIR MYLAN 100 mg / 25 mg, comprimé pelliculé
Source : BDPM
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