Lopéramide chlorhydrate 2 mg lyophilisat oral

Absorption

Le lopéramide est peu résorbé par voie digestive. Il subit un important effet de premier passage hépatique et sa biodisponibilité n'est que de 0,3 % environ.

Distribution

Les études de distribution chez le rat montrent une forte affinité pour la paroi intestinale, le lopéramide se liant préférentiellement aux récepteurs de la couche musculaire longitudinale.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine, est de 95 %. Les études non-cliniques ont montré que le lopéramide est un substrat de la glycoprotéine P.

Biotransformation

Le lopéramide est presque complètement capté par le foie, où il est métabolisé, conjugué et excrété dans la bile. La N-déméthylation oxydative est la principale voie métabolique du lopéramide, et est principalement médiée par le CYP3A4 et le CYP2C8. En raison de ce très fort effet de premier passage hépatique, les concentrations plasmatiques de lopéramide restent très faibles.

Élimination

La demi-vie d'élimination du lopéramide chez l'homme est de 11 heures avec des variations allant de 9 à 14 heures.

Son élimination se fait essentiellement dans les fèces.

Les études de toxicologie chronique en administration répétée de lopéramide jusqu'à 12 mois chez le chien et jusqu'à 18 mois chez le rat n'ont pas mis en évidence d'effet toxique autres qu'une réduction ou une augmentation du poids corporel et de la consommation alimentaire à des doses quotidiennes allant respectivement jusqu'à 5 mg/kg/jour (8 fois la dose maximale chez l'homme) chez le chien et 40 mg/kg/jour (20 fois la dose maximale chez l'homme) chez le rat. La dose sans effet indésirable observé (NOAEL) dans ces études était de 0,3 mg/kg/jour (environ 0,5 fois la dose maximale chez l'homme) et 2,5 mg/kg/jour (environ 1,3 fois la dose maximale chez l'homme) chez le chien et le rat respectivement.

Des études non-cliniques in vitro et in vivo avec le chlorhydrate de lopéramide n'indiquent aucun effet significatif sur l'électrophysiologie cardiaque à des concentrations correspondantes à la marge thérapeutique et pour d'importants multiples de cette marge (jusqu'à 47 fois). Cependant, à des concentrations extrêmement élevées associées à un surdosage (voir rubrique 4.4), le lopéramide agit sur l'électrophysiologie cardiaque en inhibant les canaux potassiques (hERG) et sodiques, et provoque des arythmies.

Cancérogénicité et mutagénicité

Il n'y a pas eu de potentiel cancérogène. Les résultats des études de génotoxicité in vivo et in vitro montrent que le lopéramide n'est pas génotoxique.

Toxicologie de la reproduction

Des études de reproduction chez le rat ont montré à de fortes doses de lopéramide (40 mg/kg/jour, soit 20 fois la dose maximale chez l'homme) une toxicité maternelle, une diminution de la fertilité mâle et femelle, et une diminution de la survie fœtale. Des doses plus faibles (10 mg/kg, soit 5 fois la dose maximale chez l'homme) n'ont pas révélé d'effet toxique chez la mère ou le fœtus et n'affectent pas le développement péri et postnatal.