Lonquex 6 mg/0,6 ml, solution injectable

Classe pharmacothérapeutique : immunostimulants, facteurs de croissance, Code ATC : L03AA14
Mécanisme d'action
Le lipegfilgrastim est un conjugué covalent de filgrastim et d'une molécule unique de méthoxy-polyéthylène glycol (PEG) liés par l'intermédiaire d'un lieur glucidique constitué de glycine, d'acide N-acétylneuraminique et de N-acétylgalactosamine. La masse moléculaire moyenne est d'environ
39 kDa, la fraction protéique représentant environ 48 %. Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des neutrophiles fonctionnels par la moelle osseuse. Le filgrastim est un méthionyl-G-CSF humain recombinant non glycosylé. Le lipegfilgrastim est une forme durable de filgrastim du fait de la réduction de sa clairance rénale. Le lipegfilgrastim se fixe au récepteur du G-CSF humain, tout comme le filgrastim et le pegfilgrastim.
Effets pharmacodynamiques
Le lipegfilgrastim et le filgrastim ont induit une augmentation marquée de la numération des neutrophiles dans le sang périphérique dans les 24 heures, avec des augmentations mineures des monocytes et/ou des lymphocytes. Ces résultats suggèrent que la fraction G-CSF du lipegfilgrastim lui confère l'activité attendue de ce facteur de croissance : stimulation de la prolifération des cellules progénitrices hématopoïétiques, différenciation en cellules matures et libération dans le sang périphérique. Cet effet ne concerne pas uniquement la lignée des neutrophiles mais s'applique également à d'autres progéniteurs de lignées uniques ou multiples et cellules souches hématopoïétiques pluripotentes. Le G-CSF amplifie également l'activité antibactérienne des neutrophiles, y compris la phagocytose.
Efficacité et sécurité cliniques
L'administration d'une dose de lipegfilgrastim par cycle de chimiothérapie a été évaluée dans deux études cliniques pivots randomisées, en double aveugle, menées chez des patients recevant une chimiothérapie myélosuppressive.
La première étude clinique pivot (de phase III), l'étude XM22-03, était une étude contrôlée contre substance active, menée chez 202 patientes atteintes d'un cancer du sein au stade II-IV recevant jusqu'à 4 cycles d'une chimiothérapie composée de doxorubicine et de docétaxel. Les patientes ont été randomisées dans un rapport 1:1 pour recevoir soit 6 mg de lipegfilgrastim soit 6 mg de pegfilgrastim. L'étude a montré la non-infériorité du traitement par 6 mg de lipegfilgrastim par rapport à celui par 6 mg de pegfilgrastim en ce qui concerne le critère d'évaluation principal, à savoir la durée de la neutropénie sévère (DNS) lors du premier cycle de chimiothérapie (voir le tableau 3).
Tableau 3 : DNS, neutropénie sévère (NS) et neutropénie fébrile (NF) pendant le cycle 1 de l'étude XM22–03 (ITT)

	Pegfilgrastim 6 mg (n = 101)	Lipegfilgrastim 6 mg (n = 101)
DNS
Moyenne ± ET (j)	0,9 ± 0,9	0,7 ± 1,0
Δ moyenne MC	-0,186
IC à 95 %	-0,461 à 0,089
NS
Incidence (%)	51,5	43,6
NF
Incidence (%)	3,0	1,0
ITT = population en intention de traiter (tous les patients randomisés) ET = écart type j = jours IC = intervalle de confiance Δ moyenne MC (différence de la moyenne des moindres carrés entre le lipegfilgrastim et le pegfilgrastim) et IC issus de l'analyse de régression multivariée de Poisson

La deuxième étude clinique pivot (de phase III), l'étude XM22-04, était une étude contrôlée contre placebo, menée chez 375 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules recevant jusqu'à 4 cycles d'une chimiothérapie composée de cisplatine et d'étoposide. Les patients ont été randomisés dans un rapport 2:1 pour recevoir soit 6 mg de lipegfilgrastim, soit le placebo. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 4. Lors de la finalisation de l'étude principale, l'incidence de mortalité était de 7,2 % (placebo) et de 12,5 % (lipegfilgrastim 6 mg) mais après la période de suivi de 360 jours, l'incidence globale de mortalité était similaire entre placebo et lipegfilgrastim (44,8 % et 44,0 % ; population de sécurité).
Tableau 4 : DNS, NS et NF pendant le cycle 1 de l'étude XM22-04 (ITT)

	Placebo (n = 125)	Lipegfilgrastim 6 mg (n = 250)
NF
Incidence (%)	5,6	2,4
IC à 95 %	0,121 à 1,260
Valeur de p	0,1151
DNS
Moyenne ± ET (j)	2,3 ± 2,5	0,6 ± 1,1
Δ moyenne MC	-1,661
IC à 95 %	-2,089 à -1,232
Valeur de p	< 0,0001
NS
Incidence (%)	59,2	32,1
Rapport de cotes	0,325
IC à 95 %	0,206 à 0,512
Valeur de p	< 0,0001
Δ moyenne MC (différence de la moyenne des moindres carrés entre le lipegfilgrastim et le placebo), IC et valeur de p issus de l'analyse de régression multivariée de Poisson Rapport de cotes (lipegfilgrastim / placebo), IC et valeur de p issus de l'analyse de régression logistique multivariée

Une étude de sécurité menée après l'autorisation du produit, l'étude XM22-ONC-40041, a été réalisée dans le but de recueillir des données sur la progression de la maladie et la mortalité chez les patients atteints d'un cancer du poumon à cellules squameuses ou non à cellules squameuses à un stade avancé et recevant du lipegfilgrastim en plus d'une chimiothérapie à base de platine. Un risque accru de progression de la maladie ou de décès n'a pas été observé avec le lipegfilgrastim.
Immunogénicité
Une analyse des anticorps anti-médicament a été effectuée chez 579 patients et volontaires sains traités par le lipegfilgrastim, 188 patients et volontaires sains traités par le pegfilgrastim et 121 patients traités par le placebo. Des anticorps spécifiques au médicament apparus après l'instauration du traitement ont été détectés chez 0,86 % des sujets ayant reçu le lipegfilgrastim, 1,06 % des sujets ayant reçu le pegfilgrastim et 1,65 % des sujets ayant reçu le placebo. Aucun anticorps neutralisant dirigé contre le lipegfilgrastim n'a été observé.
Population pédiatrique
Deux études cliniques (XM22-07 et XM22-08) ont été menées dans des populations pédiatriques en utilisant le lipegfilgrastim pour le traitement de la neutropénie induite par la chimiothérapie et la prévention de la neutropénie fébrile induite par la chimiothérapie. Dans les deux études, le lipegfilgrastim était fourni dans des flacons en verre contenant 10 mg de lipegfilgrastim dans 1 mL de solution injectable par voie sous-cutanée.
Lors de l'étude de phase I (XM22-07), 21 enfants âgés de 2 à 16 ans atteints d'une tumeur d'Ewing ou d'un rhabdomyosarcome ont reçu le lipegfilgrastim par voie sous-cutanée à raison d'une dose unique de 100 µg/kg (jusqu'à un maximum de 6 mg, ce qui correspond à la dose fixe utilisée chez l'adulte) 24 heures après la fin de la dernière séance de chimiothérapie de la semaine 1 du protocole de traitement. Les protocoles de chimiothérapie étaient constitués de : vincristine, ifosfamide, doxorubicine et étoposide (VIDE) ; vincristine, actinomycine D et cyclophosphamide (VAC) ; ou ifosfamide, vincristine et actinomycine D (IVA). L'incidence de la NF a varié selon l'âge (entre
14,3 % et 71,4 %), la fréquence maximale ayant été observée dans la classe d'âge la plus élevée. L'utilisation de trois protocoles de chimiothérapie différents, avec des effets myélosuppresseurs variables et une répartition des âges différente, a compliqué la comparaison de l'efficacité entre les classes d'âge.
Lors de l'étude de phase II (XM22-08), 42 enfants âgés de 2 à < 18 ans atteints d'une tumeur d'Ewing ou d'un rhabdomyosarcome ont reçu, lors de 4 cycles consécutifs de chimiothérapie et selon un ratio de randomisation de 1:1, soit le lipegfilgrastim à la dose de 100 µg/kg (jusqu'à un maximum de 6 mg ; 1 dose par cycle), soit le filgrastim à la dose de 5 µg/kg (une fois par jour pendant un minimum de
5 jours consécutifs par cycle [maximum 14 jours]). Les protocoles de chimiothérapie étaient constitués de : VIDE ; VAC ; IVA ; vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide en alternance avec l'ifosfamide et l'étoposide (VDC/IE) ; ou ifosfamide, vincristine, actinomycine D et doxorubicine (IVADo). Le critère d'évaluation principal était la durée de la neutropénie sévère (DNS) durant le cycle 1. La DNS (moyenne [écart type]) durant le cycle 1 a été de 2,7 (2,25) jours dans le groupe lipegfilgrastim et de 2,5 (2,09) jours dans le groupe filgrastim (ensemble d'analyse per protocole [PP]). L'incidence globale de la neutropénie fébrile a été de 35 % dans le groupe lipegfilgrastim et de 42 % dans le groupe filgrastim (ensemble d'analyse PP). L'étude ne disposait pas de la puissance nécessaire pour un test d'hypothèse formel. Les résultats de cette étude doivent donc être interprétés avec précaution.