Loargys 5 mg/ml, solution injectable/pour perfusion

Classe pharmacothérapeutique: Autres produits des voies digestives et du métabolisme, enzymes. Code ATC: A16AB24
Mécanisme d'action
L'ARG1-D est une maladie métabolique héréditaire caractérisée par un déficit de l'enzyme arginase 1 et associée à l'élévation persistante de l'arginine plasmatique conduisant à des manifestations de la maladie et à la progression des symptômes cliniques.
La pegzilarginase est une enzyme humaine d'arginase 1 recombinante substituée au cobalt, conjuguée à des vecteurs de mPEG 5 kDa à un degré de substitution de 6-12 moles de mPEG par mole de protéine. La masse moléculaire de la protéine conjuguée est d'environ 224-344 kDa. Le vecteur mPEG réduit la clairance de la pegzilarginase, ce qui entraîne une demi-vie prolongée tout en préservant les fonctions de l'enzyme. La pegzilarginase est destinée à remplacer l'activité enzymatique humaine déficiente de l'arginase 1 chez les patients atteints d'ARG1-D. Il a été démontré que la pegzilarginase réduit rapidement et durablement l'arginine plasmatique et la convertit en urée et en ornithine.
Effets pharmacodynamiques
Les effets pharmacodynamiques de la pegzilarginase ont été évalués chez les adultes et les sujets pédiatriques atteints d'ARG1-D au moyen d'une série de doses administrées tant par voie intraveineuse que par voie sous-cutanée.
L'administration intraveineuse de pegzilarginase a entraîné des réductions précoces des taux plasmatiques d'arginine avec un temps médian de nadir (taux d'arginine le plus faible) de 2 à 5 heures. On s'attend à ce que l'arginine plasmatique atteigne son état stationnaire au cours de la semaine 8, ou avant cette semaine (voir Figure 1). La valeur plasmatique initiale de l'arginine ou la voie d'administration ne devraient pas influencer le temps nécessaire pour atteindre ces concentrations.
Les taux d'arginine plasmatique sont restés sous contrôle après le passage d'une administration intraveineuse à une administration sous-cutanée à la même dose, et l'administration sous-cutanée a entraîné une diminution et un raccourcissement des épisodes d'hypoargininémie induits par la pegzilarginase.
Des augmentations significatives correspondantes des taux plasmatiques d'ornithine dans le plasma et des diminutions des taux plasmatiques de composés de type guanidine ont été mises en évidence lors du traitement par la pegzilarginase.
Le traitement par pegzilarginase ne cible pas directement les taux élevés d'ammoniaque dans le plasma.
Efficacité et sécurité cliniques
La sécurité et l'efficacité de la pegzilarginase ont été évaluées dans le cadre d'un essai multicentrique, en double aveugle et contrôlé contre placebo (CAEB1102-300A, «Étude 300A») auquel participaient 32 sujets pédiatriques et adultes âgés de 2 à 29 ans atteints d'ARG1-D. Les sujets ont été randomisés à raison de 2:1 pour recevoir la pegzilarginase ou le placebo par voie intraveineuse, une fois par semaine à une dose initiale de 0,1 mg/kg, et titrés dans une fourchette comprise entre 0,05 mg et 0,2 mg/kg. Tous les sujets devaient continuer, tout au long de l'essai, leur régime alimentaire ou chélateur d'ammoniaque précédemment prescrit.
Le critère principal d'évaluation était la réduction du taux d'arginine plasmatique par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la pegzilarginase par rapport au placebo, à la semaine 24. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la mobilité fonctionnelle évaluée dans la partie E de la mesure de la fonction motrice globale (GMFM-E, marche, course, saut), et le test de marche de
2 minutes (2MWT). La proportion de sujets atteignant des taux plasmatiques d'arginine inférieurs à la valeur cible définie par les recommandations de traitement (< 200 µM) et situés dans les limites de la normale, ainsi que l'effet sur la GMFM, partie D (GMFM-D, en position debout), ont aussi été évalués comme critères d'évaluation secondaires.
Le traitement par pegzilarginase a entraîné une réduction statistiquement significative de l'arginine plasmatique par rapport au placebo (p< 0,0001) après 24 semaines de traitement (tableau 2 et figure 1). Des taux plasmatiques d'arginine inférieurs à l'objectif recommandé et situés dans les limites de la normale ont été atteints chez 90,5 % des sujets traités par pegzilarginase, contre 0 % des sujets du groupe placebo (tableau 2 et figure 1).
Tableau 2: Analyse des critères d'évaluation de l'arginine plasmatique au cours de
l'étude 300A, période en double aveugle

	Pegzilarginase (n=21)		Placebo (n=11)
Critère d'évaluation principal: Changement entre la valeur initiale et la semaine 24 (avec transformation logarithmique)
	Valeur initiale	Semaine 24	Valeur initiale	Semaine 24
n	21	21	11	11
Moyenne géométrique (μM) (CV)c	354,0 (0,27)	86,4 (0,50)	464,7 (0,19)	426,5 (0,27)
Réduction estimée à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale (IC de 95 %)	76,7 % (-146,7%; 300,1%)		0,0% (-234,4 %; 232,4 %)
Réduction estimée de la pegzilarginase à la semaine 24 par rapport au placebo (IC de 95 %)a	76,7% (67,1%; 83,5%)
valeur de pa	< 0,0001
Proportion de sujets atteignant les niveaux cibles d'arginine plasmatique à la semaine 24
Proportion de sujets ayant atteint les niveaux cibles d'arginine recommandés dans la ligne directrice (< 200 µM)	19 (90,5 %)			0 (0 %)
Proportion de sujets ayant atteint des niveaux cibles normaux d'arginine (définis comme < 115 µM)	19 (90,5 %)			0 (0 %)

^a Sur la base de MMRM avec visite, traitement expérimental randomisé, et interaction entre la visite et le traitement expérimental randomisé comptabilisés en tant qu'effets, et la valeur initiale incluse en tant que covariable. Type de structure
de covariance par défaut = non structurée. La réduction estimée en % à la semaine 24 était basée sur le rapport de la moyenne géométrique et sur l'IC de 95 % qui l'accompagnait;
Abréviations: IC = intervalle de confiance; CV = coefficient de variation.
Figure 1 Résumé de la moyenne des moindres carrés (IC de 95 %) Taux d'arginine
168 heures après la dose (µM) au fil du temps dans l'étude 300A, période en double aveugle
Valeur
_initiale Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 Semaine 16 Semaine 20 Semaine 24 Pegzilarginase Placebo
Pegzilarginase (n)
Placebo (n)
Remarques: Recommandation des lignes directrices médicales pour l'arginine plasmatique: <200 μM; intervalle normal défini comme allant de 40 à 115 μM dans l'essai clinique. La dernière observation signalée (LOCF) a été utilisée pour les valeurs manquantes à la semaine 24.
Le traitement par pegzilarginase a également donné lieu à des tendances d'amélioration quantitative de la mobilité par rapport au placebo après 24 semaines, telles qu'évaluées par les performances GMFM-E, 2MWT et GMFM-D (Tableau 3).
À la semaine 24, davantage de sujets traités par la pegzilarginase répondaient aux critères de réponse définis pour l'arginine et pour plusieurs domaines de mobilité. Huit des 17 sujets évaluables traités par la pegzilarginase remplissaient les critères de réponse dans ≥ 2 évaluations de la fonction neuromotrice en association avec la normalisation des taux plasmatiques d'arginine, 6 des patients ayant répondu au traitement ne présentant aucune aggravation dans leurs évaluations. En l'absence de traitement par pegzilarginase, aucun des sujets n'a satisfait aux critères de réponse clinique pour 2 résultats cliniques ou plus.
Tableau 3: Analyse des critères d'évaluation de la mobilité secondaire de l'étude 300A, période en double aveugle

	Pegzilarginase (n=21)	Placebo (n=11)
GMFM-E (écart entre la valeur initiale et la valeur à la semaine 24)
n	20	11
Moyenne (SD)	4,2 (7,69)	-0,4 (6,2)
Moyenne des MC	4,2	-0,4
IC de 95 % pour la moyenne des MC	0,8, 7,6	-4,9, 4,2
Différence de la moyenne des MC (pegzilarginase — placebo) (IC À 95 %)	4,6 (-1,1; 10,2)
2MWT (écart entre la valeur initiale et la valeur à la semaine 24)
n	19	10
Moyenne (SD)	7,3 (30,64) mètres	2,7 (19,66) mètres
Moyenne des MC	7.4	1,9
IC de 95 % pour la moyenne des MC	-5,0, 19,8	-15,2, 19,1
Différence de la moyenne des MC (pegzilarginase — placebo) (IC à 95 %)	5.5 (-15,6, 26,7)
GMFM-D (écart entre la valeur initiale et la valeur à la semaine 24)
n	20	10
Moyenne (SD)	2,7 (3,88)	0,4 (0,97)
Moyenne des MC	2.7	0,4
Différence de la moyenne des MC (pegzilarginase — placebo) (IC à 95 %)	2,3 (-0,4, 4,9)

Abréviations: 2MWT = test de marche de 2 minutes; IC = intervalle de confiance; GMFM = mesure de la fonction motrice globale; MC = moindres carrés, MMRM = mesures répétées du modèle mixte; SD = écart-type; ET = erreur-type. Remarque: Sauf indication contraire, les estimations basées sur le modèle (moyennes des MC, différences, IC de 95 % et valeurs p) sont basées sur une analyse des MMRM avec visite, un traitement à l'essai randomisé, et l'interaction entre la visite et le traitement à l'essai randomisé et la valeur initiale en tant que covariables. Type de structure de covariance par défaut = non structurée.
Traitement de longue durée en ARG1-D
Les sujets pédiatriques et adultes qui ont participé à la phase en double aveugle de l'étude 300 A pouvaient continuer le traitement au cours d'une période d'extension en ouvert avec traitement hebdomadaire par pegzilarginase. Trente-et-un (n=20 pegzilarginase et n=11 placebo) des 32 sujets ont participé à la période d'extension. Les sujets ayant reçu antérieurement de la pegzilarginase sont passés à une administration sous-cutanée au plus tôt après 8 semaines de traitement par voie intraveineuse. La durée médiane de l'exposition à la pegzilarginase était de 31 semaines (intervalle: 1 à 102 semaines).
Au cours de l'extension en ouvert, les sujets qui avaient reçu antérieurement de la pegzilarginase ont montré des améliorations durables des taux plasmatiques d'arginine, des scores GMFM-E et GMFM-D, ainsi que du 2MWT. Les sujets randomisés initialement pour recevoir le placebo et traités par pegzilarginase au cours de la période d'extension en ouvert ont également montré des réductions similaires des taux plasmatiques moyens d'arginine par rapport à la valeur initiale (figure 2).
Figure 2. Résumé des taux moyens d'arginine post-dose (µM) sur 168 heures au fil du temps dans l'étude 300A en double aveugle et périodes d'extension à long terme
Phase en double aveugle Période d'extension à long terme
Valeur
_initiale Semaine 4 Semaine 8 Semaine 12 Semaine 16 Semaine 20 Semaine 24 LTE4 LTE8 LTE12 LTE16 LTE20 LTE24 Pegzilarginase Placebo Placebo/pegzilarginase
Pegzilarginase (n)
Placebo/Pegzilarginase (n)
Remarques: Un intervalle de confiance de 95 % de la moyenne est affiché; recommandation de directive médicale pour l'arginine plasmatique: <200 μM; intervalle normal défini comme allant de 40 à 115 μM dans l'essai clinique.
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Loargys dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l'hyperargininémie (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Une autorisation de mise sur le marché «sous circonstances exceptionnelles» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie, il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L'Agence européenne des médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.