Litfulo 50 mg, gélule

Classe pharmacothérapeutique : immunosuppresseurs, inhibiteurs des Janus Kinases (JAK), Code ATC : L04AF08
Mécanisme d'action
Le ritlécitinib inhibe de manière irréversible et sélective la Janus Kinase (JAK) 3 et la tyrosine kinase exprimée dans la famille des carcinomes hépatocellulaires (TEC) en bloquant le site de liaison de l'adénosine triphosphate (ATP).
En culture cellulaire, le ritlécitinib inhibe spécifiquement la signalisation des cytokines communes γ (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 et IL-21) par l'intermédiaire des récepteurs de la chaîne commune γ dépendant de JAK3.
Par ailleurs, le ritlécitinib inhibe les kinases de la famille TEC, ce qui entraîne une réduction de l'activité cytolytique des lymphocytes NK et des lymphocytes T CD8+.
Les voies de signalisation médiées par les familles JAK3 et TEC sont toutes deux impliquées dans la pathogenèse de la pelade, bien que la physiopathologie complète ne soit pas encore comprise.
Effets pharmacodynamiques
Sous-populations lymphocytaires
Chez les patients atteints de pelade, le traitement par ritlécitinib a été associé à une diminution précoce, dose-dépendante, des numérations absolues des lymphocytes, des lymphocytes T (CD3) et des sous populations de lymphocytes T (CD4 et CD8). Après la diminution initiale, les taux se sont partiellement rétablis et sont restés stables jusqu'à 48 semaines. Aucune variation n'a été observée au niveau des lymphocytes B (CD19), quel que soit le groupe de traitement. Une diminution précoce, dose-dépendante, des lymphocytes NK (CD16/56) a été observée. Celle-ci est restée stable au niveau le plus bas jusqu'à la semaine 48.
Immunoglobulines
Chez les patients atteints de pelade, le traitement par ritlécitinib n'a pas été associé à des variations cliniquement significatives des immunoglobulines (Ig)G, IgM ou IgA jusqu'à la semaine 48, ce qui indique l'absence d'immunosuppression humorale systémique.
Efficacité et sécurité cliniques
L'efficacité et la sécurité du ritlécitinib ont été évaluées au cours d'une étude pivot, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude AA-I) menée chez des patients atteints de pelade âgés de 12 ans et plus et présentant une perte de cheveux ≥ 50 %, incluant pelades totales peladesuniverselles. La relation dose-réponse du ritlécitinib a également été évaluée au cours de cette étude. La période de traitement de l'étude comprenait une période de 24 semaines contrôlée contre placebo et une période d'extension de 24 semaines. L'étude AA-I a permis d'évaluer un total de 718 patients qui ont été randomisés pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants pendant 48 semaines : 1) 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 50 mg une fois par jour pendant 44 semaines ; 2) 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines suivis de 30 mg une fois par jour pendant
44 semaines ; 3) 50 mg une fois par jour pendant 48 semaines ; 4) 30 mg une fois par jour pendant 48 semaines ; 5) 10 mg une fois par jour pendant 48 semaines ; 6) placebo pendant 24 semaines suivi de 200 mg une fois par jour pendant 4 semaines et de 50 mg une fois par jour pendant 20 semaines ; ou 7) placebo pendant 24 semaines suivi de 50 mg pendant 24 semaines.
Cette étude a évalué, comme critère principal, la proportion de sujets ayant obtenu un score SALT (Severity of Alopecia Tool, Outil de mesure de la sévérité de la pelade) ≤ 10 (90 % ou plus de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 24. En outre, cette étude a évalué, comme critère secondaire clé, la réponse PGI-C (Patient's Global Impression of Change, Perception globale de l'évolution par le patient) à la semaine 24 et a également évalué, comme critères secondaires, un score SALT ≤ 20 (80 % ou plus de couverture capillaire du cuir chevelu) à la semaine 24 et des améliorations de la repousse des sourcils et/ou des cils à la semaine 24.
Caractéristiques initiales
Les patients évalués dans le cadre de l'étude AA-I étaient des hommes ou des femmes, âgés de 12 ans et plus. Tous les patients présentaient une pelade avec une perte de cheveux ≥ 50 % (score SALT [outil de mesure de la gravité de la pelade] ≥ 50) sans signe de repousse terminale des cheveux au cours des 6 mois précédents et avec un épisode actuel de perte de cheveux ≤ 10 ans et sans autre cause connue de perte de cheveux (par exemple, alopécie androgénétique).
Tous groupes de traitements confondus, 62,1 % des patients étaient des femmes, 68,0 % étaient caucasiens, 25,9 % étaient asiatiques et 3,8 % étaient noirs ou afro-américains. L'âge moyen des patients était de 33,7 ans et la majorité (85,4 %) étaient des adultes (≥ 18 ans). Au total, 105 (14,6 %) patients âgés de 12 à < 18 ans et 20 (2,8 %) patients âgés de 65 ans et plus ont été recrutés. Le score SALT absolu moyen (ET) à l'inclusion variait de 88,3 (16,87) à 93,0 (11,50) tous groupes de traitements confondus; parmi les patients sans pelade totale/pelade universelle à l'inclusion, le score SALT moyen variait de 78,3 à 87,0. La majorité des patients présentaient des sourcils (83,0 %) et des cils (74,7 %) anormaux à l'inclusion, tous groupes de traitements confondus. La durée médiane depuis le diagnostic de pelade était de 6,9 ans et la durée médiane de l'épisode actuel de pelade était de
2,5 ans. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut pelade totale/pelade universelle, 46 % des patients étant classés comme pelade totale/pelade universelle sur la base d'un score SALT à l'inclusion de 100.
Réponse clinique
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse SALT ≤ 10 avec 50 mg de ritlécitinib par rapport au placebo à la semaine 24 (tableau 3). Le taux de réponse SALT ≤ 10 pour 50 mg de ritlécitinib a continué à augmenter jusqu'à la semaine 48 (figure 1).
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse PGI-C avec 50 mg de ritlécitinib par rapport au placebo à la semaine 24 (tableau 3), les taux de réponse continuant d'augmenter jusqu'à la semaine 48 (figure 1).
Une proportion significativement plus importante de patients a obtenu une réponse SALT ≤ 20 avec 50 mg de ritlécitinib par rapport au placebo à la semaine 24 (tableau 3). Le taux de réponse SALT ≤ 20 a continué à augmenter jusqu'à la semaine 48.
Des améliorations de la repousse des sourcils et/ou des cils ont été observées à la semaine 24
(tableau 3) avec 50 mg de ritlécitinib chez les patients ayant des sourcils et/ou des cils anormaux à l'inclusion, et des augmentations supplémentaires des repousses ont été observées à la semaine 48.
Les effets du traitement à la semaine 24 dans les sous-groupes (âge, sexe, origine ethnique, région, poids, durée de la maladie depuis le diagnostic, durée de l'épisode actuel, traitement pharmacologique antérieur) correspondaient aux résultats obtenus dans la population globale de l'étude. Les effets du traitement à la semaine 24 dans le sous-groupe pelade totale/pelade universelle étaient plus faibles que dans le sous-groupe non pelade totale/non pelade universelle. Les effets du traitement à la semaine 24 chez les adolescents âgés de 12 à moins de 18 ans étaient cohérents avec les résultats de la population globale de l'étude.
Tableau 3. Résultats d'efficacité du ritlécitinib à la semaine 24

Critère d'évaluation	Ritlécitinib 50 mg une fois par jour (N = 130) % de répondeurs	Placebo (N = 131) % de répondeurs	Différence par rapport au placebo (IC à 95 %)
Réponse SALT ≤ 10a,b	13,4	1,5	11,9 (5,4 ; 18,3)
Réponse PGI-Cb,c	49,2	9,2		40,0
				(28,9 ; 51,1)
Réponse SALT ≤ 20d,e	23,0	1,6		21,4
				(13,4 ; 29,5)
Réponse EBAf	29,0	4,7		24,3
				(14,8 ; 34,5)
Réponse ELAg	28,9	5,2		23,7
				(13,6 ; 34,5)

Abréviations : EBA = eyebrow assessment (évaluation des sourcils) ; ELA = eyelash assessment (évaluation des cils) ; ; IC = intervalle de confiance ; N = nombre total de patients ; PGI-C = Patient Global Impression of Change (Perception globale de l'évolution par le patient) ; SALT = Severity of Alopecia Tool (Outil de mesure de la sévérité de la pelade)
a. Les répondeurs SALT ≤ 10 sont les patients dont la perte de cheveux est ≤ 10 %. Les scores SALT varient de 0 à 100 ; 0 = pas de perte de cheveux et 100 = perte totale de cheveux.
b. Statistiquement significative après ajustement pour la multiplicité.
c. Les répondeurs PGI-C sont les patients qui ont obtenu un score « modérément amélioré » ou « fortement amélioré » sur une échelle de 7 points allant de « fortement amélioré » à « fortement aggravé ».
d. Les répondeurs SALT ≤ 20 sont les patients dont la perte de cheveux est ≤ 20%. Les scores SALT varient de 0 à 100 ; 0 = pas de perte de cheveux et 100 = perte totale de cheveux.
e. Statistiquement significative.
f. La réponse EBA est définie comme une amélioration d'au moins 2 points par rapport à l'inclusion ou un score EBA normal sur une échelle de 4 points chez les patients présentant des sourcils anormaux à l'inclusion.
g. La réponse ELA est définie comme une amélioration d'au moins 2 points par rapport à l'inclusion ou un score ELA normal sur une échelle de 4 points chez les patients présentant des cils anormaux à l'inclusion.
Figure 1. Réponse SALT ≤ 10 et PGI-C jusqu'à la semaine 48
Abréviations : IC = intervalle de confiance ; N = nombre total de patients ; PGI-C = Patient Global Impression of Change (Perception globale de l'évolution par le patient) ; SALT = Severity of Alopecia Tool (Outil de mesure de la sévérité de la pelade) ; 1x/j = une fois par jour
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le ritlécitinib dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la pelade (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).