Liraglutide 6 mg/ml solution injectable en stylo prérempli
Informations générales
Substance
Forme galénique
Solution injectable
Voie d'administration
Voie sous-cutanée
Source : ANSM
Posologie
Posologie
Adultes
La dose initiale est de 0,6 mg une fois par jour. La dose doit être augmentée jusqu'à 3,0 mg une fois par jour, par paliers de 0,6 mg espacés d'au moins une semaine, pour améliorer la tolérance gastro-intestinale (voir tableau 2). Si l'augmentation à la dose supérieure n'est pas tolérée pendant deux semaines consécutives, l'arrêt du traitement doit être envisagé. Une dose quotidienne supérieure à 3,0 mg n'est pas recommandée.
<b>Tableau 2 Schéma d'augmentation de la dose </b>
<table> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Semaines</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="4" colspan="1"><b>Augmentation de la </b><br/><b>dose sur 4 semaines</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>0,6 mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1,2 mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1,8 mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>2,4 mg</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>1</b></td> </tr> <tr> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="1"><b>Dose d'entretien</b></td> <td style="text-align: center; vertical-align: middle;" rowspan="1" colspan="2"><b>3,0 mg</b></td> </tr> </table>Adolescents (≥ 12 ans)
Pour les adolescents âgés de 12 ans à moins de 18 ans, un schéma d'escalade de dose similaire à celui utilisé pour les adultes doit être appliqué (voir tableau 2). La dose doit être augmentée jusqu'à 3,0 mg (dose d'entretien) ou jusqu'à la dose maximale tolérée. Une dose quotidienne supérieure à 3,0 mg n'est pas recommandée.
<i>Doses oubliées </i>
Si une dose est oubliée dans les 12 heures qui suivent l'heure d'administration habituelle, le patient doit prendre la dose oubliée dès que possible. S'il reste moins de 12 heures avant la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et doit reprendre la dose suivante prévue selon le schéma d'administration quotidienne. Une dose supplémentaire ou une dose plus importante ne doit pas être prise pour compenser la dose oubliée.
<i>Patients ayant un diabète de type 2 </i>
Saxenda ne doit pas être utilisé en association à un autre agoniste des récepteurs du GLP-1.
Au début du traitement par Saxenda, une réduction de la dose d'insuline ou des sécrétagogues de l'insuline (tels que les sulfamides hypoglycémiants) administrés de façon concomitante doit être envisagée afin de réduire le risque d'hypoglycémie. Une autosurveillance glycémique est nécessaire pour ajuster la dose d'insuline et des sécrétagogues de l'insuline (voir rubrique 4.4).
<i>Populations particulières </i>
<i>Sujets âgés (≥ 65 ans) </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire en fonction de l'âge. L'expérience clinique de ce traitement chez les patients ≥ 75 ans est limitée et l'utilisation chez ces patients n'est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Insuffisance rénale </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min). Saxenda n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), y compris les patients présentant une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).
<i>Insuffisance hépatique </i>
Aucun ajustement de la dose n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Saxenda n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).
<i>Population pédiatrique </i>
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les adolescents à partir de 12 ans.
La sécurité et l'efficacité de Saxenda chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été établies (voir rubrique 5.1).
Mode d'administration
Saxenda doit être administré par voie sous-cutanée uniquement. Il ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.
Saxenda doit être administré une fois par jour, quel que soit le moment de la journée, indépendamment des repas. Il doit être injecté dans l'abdomen, la cuisse ou le haut du bras. Le site d'injection et le moment de l'injection peuvent être modifiés sans ajustement de la dose. Toutefois, il est préférable d'effectuer les injections de Saxenda à peu près au même moment de la journée, après avoir choisi l'heure la plus adaptée.
Pour les instructions plus détaillées concernant l'administration, voir la rubrique 6.6.
Source : EMA
Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Il existe des données limitées concernant l'utilisation du liraglutide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'espèce humaine n'est pas connu.
Le liraglutide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par le liraglutide devra être arrêté.
Allaitement
On ne sait pas si le liraglutide est excrété dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3). En raison du manque d'expérience, Saxenda ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Il existe des données limitées concernant l'utilisation du liraglutide chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l'espèce humaine n'est pas connu.
Le liraglutide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de projet de grossesse ou en cas de grossesse, le traitement par le liraglutide devra être arrêté.
Allaitement
On ne sait pas si le liraglutide est excrété dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le liraglutide et les métabolites à forte homologie structurelle étaient peu transférés dans le lait. Des études non cliniques réalisées chez de jeunes rats allaités ont mis en évidence un ralentissement de la croissance néonatale lié au traitement (voir rubrique 5.3). En raison du manque d'expérience, Saxenda ne devra pas être utilisé pendant l'allaitement.
Fertilité
Hormis une légère diminution du nombre d'embryons vivants, les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique 5.3).
Source : EMA
Propriétés pharmacologiques
Classe pharmacothérapeutique : Médicaments utilisés dans le diabète, analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1). Code ATC : A10BJ02
Mécanisme d'action
Le liraglutide est un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) humain acylé, dont la séquence d'acides aminés présente 97 % d'homologie avec le GLP-1 humain endogène. Le liraglutide se lie au récepteur du GLP-1 (GLP-1R) et l'active.
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise alimentaire, mais son mécanisme d'action exact est encore peu connu. Lors des études effectuées chez l'animal, l'administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l'appétit. Le liraglutide, par l'activation spécifique du GLP-1R, a ainsi augmenté la satiété et diminué les principaux signaux de la faim, ce qui a entraîné une perte de poids.
Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans des régions spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Dans les modèles de souris ayant de l'athérosclérose, le liraglutide a permis de prévenir la progression de la plaque aortique et a réduit l'inflammation de la plaque. De plus, le liraglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques. Le liraglutide n'a pas réduit la taille des plaques déjà établies.
Effets pharmacodynamiques
Le liraglutide entraîne une perte de poids chez l'homme essentiellement par la perte de masse adipeuse, la réduction relative de la graisse viscérale étant supérieure à celle de la graisse sous-cutanée. Le liraglutide régule l'appétit en augmentant la sensation de réplétion et de satiété tout en réduisant la sensation de faim et la consommation alimentaire préventive, ce qui diminue la prise alimentaire. Le liraglutide n'augmente pas la dépense énergétique comparativement au placebo.
Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante, ce qui abaisse la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale. L'effet hypoglycémiant est plus prononcé chez les patients présentant un prédiabète et un diabète comparativement aux patients ayant une glycémie normale. Des essais cliniques suggèrent que le liraglutide améliore et prolonge la fonction bêta-cellulaire, selon le modèle HOMA-B et le rapport pro-insuline/insuline.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité du liraglutide dans le contrôle du poids en association à un régime hypocalorique et une augmentation de l'activité physique ont été étudiées lors de quatre essais de phase 3 randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo ayant inclus au total 5 358 patients adultes.
• Essai 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839) : un total de 3 731 patients présentant une
obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou un surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2) avec une dyslipidémie et/ou une hypertension ont été stratifiés selon le statut prédiabétique à la sélection et l'IMC à l'inclusion (≥ 30 kg/m2 ou < 30 kg/m2). Les 3 731 patients ayant suivi les 56 semaines de traitement ont tous été randomisés, et les 2 254 patients présentant un prédiabète à la sélection, et ayant suivi les 160 semaines de traitement ont été randomisés. Les deux périodes de traitement ont été suivies d'une période de suivi observationnel de 12 semaines qui correspond à l'arrêt du médicament/placebo, ont été randomisés. Les interventions sur le mode de vie, sous la forme d'un régime à faible valeur énergétique et d'exercices physiques conseillés constituaient un traitement de base pour tous les patients.
La semaine 56 de l'essai 1 a permis d'évaluer la perte de poids chez l'ensemble des
3 731 patients randomisés (dont 2 590 ont terminé l'étude).
La semaine 160 de l'essai 1 a permis d'évaluer le délai d'apparition du diabète de type 2 chez les 2 254 patients randomisés présentant un prédiabète (dont 1 128 ont terminé l'étude).
• Essai 2 (SCALE Diabetes - 1922) : essai randomisé de 56 semaines évaluant la perte de poids chez 846 patients obèses ou en surpoids (dont 628 ont terminé l'étude) présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c comprise entre 7 et 10 %). Le traitement de fond au début de l'essai était soit un régime alimentaire et de l'activité physique seuls, ou en association avec un traitement par la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou une glitazone en monothérapie, soit une association de ces traitements.
• Essai 3 (SCALE Sleep Apnoea - 3970) : essai randomisé de 32 semaines évaluant la sévérité de l'apnée du sommeil et la perte de poids chez 359 patients obèses (dont 276 ont terminé l'étude) présentant une apnée obstructive du sommeil modérée ou sévère.
• Essai 4 (SCALE Maintenance - 1923) : essai randomisé de 56 semaines évaluant la perte de poids et la stabilisation du poids chez 422 patients obèses ou en surpoids (dont 305 ont terminé l'étude) présentant une hypertension artérielle ou une dyslipidémie après une perte de poids antérieure ≥ 5 % obtenue par un régime hypocalorique.
Poids
Une perte de poids plus importante a été obtenue avec le liraglutide comparativement au placebo chez les patients obèses/en surpoids, dans tous les groupes étudiés. Dans toutes les populations de l'essai, davantage de patients ont obtenu une perte de poids ≥ 5 % et > 10 % avec le liraglutide qu'avec le placebo (tableaux 4-6). Dans la partie 160 semaines de l'essai 1 la perte de poids est survenue principalement pendant la première année et a été maintenue tout au long des 160 semaines. Dans l'essai 4, davantage de patients ont réussi à stabiliser la perte de poids obtenue avant le début du
traitement par le liraglutide que par le placebo (81,4 % et 48,9 % respectivement). Des données spécifiques concernant la perte de poids, les répondeurs, la chronologie et la distribution cumulative du changement du poids (%) dans les essais 1 à 4 sont présentées dans les tableaux 4 à 8 et sur les figures 1, 2 et 3.
Réponse en perte de poids après 12 semaines de traitement par le liraglutide (3,0 mg)
Les répondeurs précoces étaient définis comme les patients ayant obtenu une perte de poids ≥ 5 % après 12 semaines avec une dose thérapeutique de liraglutide (4 semaines d'augmentation de la dose et 12 semaines avec une dose thérapeutique). Dans la semaine 56 de l'essai 1, 67,5 % des patients ont obtenu une perte de poids ≥ 5 % après 12 semaines. Dans l'essai 2, 50,4 % des patients ont obtenu une perte de poids ≥ 5 % après 12 semaines. En cas de poursuite du traitement par le liraglutide, il est prévu que 86,2 % de ces répondeurs précoces atteindront une perte de poids ≥ 5 % et 51 % une perte de poids ≥ 10 % après un an de traitement. La perte de poids moyenne prévue chez les répondeurs précoces qui suivent le traitement pendant un an est de 11,2 % de leur poids à l'inclusion (9,7 % chez les hommes et 11,6 % chez les femmes). Chez les patients ayant obtenu une perte de poids < 5 % après 12 semaines de traitement par une dose thérapeutique de liraglutide, la proportion de patients n'atteignant pas une perte de poids ≥ 10 % après un an est de 93,4 %.
Contrôle glycémique
Le traitement par le liraglutide a significativement amélioré les paramètres glycémiques dans les sous-populations ayant une glycémie normale, un prédiabète ou un diabète de type 2. Dans la semaine 56 de l'essai 1, le nombre de patients ayant développé un diabète de type 2 était inférieur dans le groupe traité par le liraglutide que dans le groupe recevant un placebo (0,2 % vs 1,1 %). Le nombre de patients prédiabétiques à l'inclusion rétablis de leur prédiabète était plus élevé dans le groupe traité par le liraglutide que dans le groupe recevant un placebo (69,2 % vs 32,7 %). Dans la semaine 160 de l'essai 1, le critère primaire d'efficacité correspondait à la proportion de patients ayant présenté un diabète de type 2, le critère d'évaluation étant le délai d'apparition du diabète. À la semaine 160, au cours du traitement, 3% des patients traités par Saxenda et 11% des patients traités par placebo ont été diagnostiqués diabétiques de type 2. Le délai d'apparition estimé du diabète de type 2 chez les patients traités par liraglutide 3,0 mg était 2,7 fois plus long (avec un intervalle de confiance de 95% [1,9 ; 3,9]), et le rapport de risque de développer un diabète de type 2 était de 0,2 pour le liraglutide versus placebo.
Facteurs de risque cardiométabolique
Le traitement par le liraglutide a significativement amélioré la pression artérielle systolique et le tour de taille comparativement au placebo (tableaux 4, 5 et 6).
Index d'apnées-hypopnées (IAH)
Le traitement par le liraglutide a significativement réduit la sévérité de l'apnée obstructive du sommeil telle qu'évaluée par la modification de l'IAH par rapport à l'inclusion comparativement au placebo (tableau 7).
Tableau 4, essai 1 : changement du poids, de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques à
la semaine 56 par rapport à l'inclusion
Saxenda (n = 2 437) Placebo (n = 1 225) Saxenda vs. placebo
Poids
Inclusion, kg (ET) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) -
Changement moyen à la semaine 56, % -8,0 -2,6 -5,4** (-5,8 ; -5,0) (IC 95 %)
Changement moyen à la semaine 56, kg -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0 ; -5,1) (IC 95 %)
Proportion de patients ayant perdu ≥ 5 %
de leur poids à la semaine 56, % 63,5 26,6 4,8** (4,1 ; 5,6) (IC 95 %)
Proportion de patients ayant perdu > 10 %
de leur poids à la semaine 56, % 32,8 10,1 4,3** (3,5 ; 5,3)
(IC 95 %)
Glycémie et facteurs Inclusion Change- Inclusion Change-
cardiométaboliques ment ment
HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25 ; -0,21)
Glycémie à jeun, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42 ; -0,35)
Pression artérielle systolique, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6 ; -2,1)
Pression artérielle diastolique, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4 ; -0,4)
Tour de taille, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7 ; -3,7)
Analyse complète. Pour le poids, l'HbA1c, la glycémie à jeun, la pression artérielle et le tour de taille, les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 56 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. * p < 0,05. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Tableau 5, Essai 1: changement du poids, de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques à la semaine 160 par rapport à l'inclusion
Saxenda Placebo (n = 738) Saxenda vs. placebo
(n = 1 472)
Poids
Inclusion, kg (ET) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8)
Changement moyen à la semaine 160, % -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9 ; -3,7) (IC 95 %)
Changement moyen à la semaine 160, kg -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3 ; -3,9) (IC 95 %)
Proportion de patients ayant perdu ≥ 5 %
de leur poids à la semaine 160, %
(IC 95 %) 49,6 23,4 3,2** (2,6 ; 3,9)
Proportion de patients ayant perdu > 10 %
de leur poids à la semaine 160, %
(IC 95 %) 24,4 9,5 3,1** (2,3 ; 4,1)
Saxenda Placebo (n = 738) Saxenda vs. placebo
(n = 1 472)
Glycémie et facteurs Inclusio Change- Inclusio Change
cardiométaboliques n ment n ment
HbA1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24 ; -
0,18)
Glycémie à jeun, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5 ; -0,4)
Pression artérielle systolique, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8 ; -1,8)
Pression artérielle diastolique, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3 ; 0,1)
Tour de taille, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2 ; -2,8)
Analyse complète. Pour le poids, l'HbA1c, la glycémie à jeun, la pression artérielle et le tour de taille, les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 160 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 160 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Durée en semaines
Saxenda Placebo Dernière observation reportée (LOCF)
Valeurs observées chez les patients effectuant chaque visite planifiée
Figure 1 Changement du poids (%) par rapport à l'inclusion en fonction du temps dans l'essai 1 (0 - 56 semaines)
Changement du poids (%)
Placebo
Saxenda
Dernière observation reportée.
Figure 2 Distribution cumulative du changement du poids (%) après 56 semaines de traitement dans l'essai 1
Tableau 6, essai 2 : changement du poids, de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques à
la semaine 56 par rapport à l'inclusion
Saxenda (n = 412) Placebo (n = 211) Saxenda vs
placebo
Poids
Inclusion, kg (ET) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) -
Changement moyen à la semaine 56, % (IC 95 %) -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8 ; -3,1)
Changement moyen à la semaine 56, kg (IC 95 %) -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0 ; -3,1)
Proportion de patients ayant perdu ≥ 5 % de leur
poids à la semaine 56, % (IC 95 %) 49,8 13,5 6,4** (4,1 ; 10,0)
Proportion de patients ayant perdu > 10 % de leur
poids à la semaine 56, % (IC 95 %) 22,9 4,2 6,8** (3,4 ; 13,8)
Glycémie et facteurs cardiométaboliques Inclusion Chan- Inclusion Chan-
gement gement
HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1 ; -0,8)
Glycémie à jeun, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1 ; -1,4)
Pression artérielle systolique, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6 ; -0,6)
Pression artérielle diastolique, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7 ; 1,0)
Tour de taille, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2 ; -2,2)
Analyse complète. Pour le poids, l'HbA1c, la glycémie à jeun, la pression artérielle et le tour de taille, les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 56 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. * p < 0,05. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Tableau 7, essai 3 : changement du poids et de l'index d'apnées-hypopnées à la semaine 32 par
rapport à l'inclusion
Saxenda (n = 180) Placebo (n = 179) Saxenda vs placebo
Poids
Inclusion, kg (ET) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) -
Changement moyen à la semaine 32, % -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2 ; -3,1) (IC 95 %)
Changement moyen à la semaine 32, kg -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2 ; -3,7) (IC 95 %)
Proportion de patients ayant
perdu ≥ 5 % de leur poids à la semaine 46,4 18,1 3,9** (2,4 ; 6,4) 32, % (IC 95 %)
Proportion de patients ayant
perdu > 10 % de leur poids à la 22,4 1,5 19,0** (5,7 ; 63,1)
semaine 32, % (IC 95 %)
Inclusion Change- Inclusion Change-
ment ment
Index d'apnées-hypopnées, 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0 ; -1,2)
événements/heure
Analyse complète. Les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 32 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés), et les différences de traitement à la semaine 32 sont des différences de traitement estimées (IC 95 %). Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. * p < 0,05. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Tableau 8, essai 4 : changement du poids à la semaine 56 par rapport à l'inclusion
Saxenda Placebo Saxenda vs placebo
(n = 207) (n = 206)
Inclusion, kg (ET) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) -
Changement moyen à la semaine 56, % (IC 95 %) -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5 ; -4,6)
Changement moyen à la semaine 56, kg (IC 95 %) -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3 ; -4,4)
Proportion de patients ayant perdu ≥ 5 % de leur
poids à la semaine 56, % (IC 95 %) 50,7 21,3 3,8** (2,4 ; 6,0)
Proportion de patients ayant perdu > 10 % de leur
poids à la semaine 56, % (IC 95 %) 27,4 6,8 5,1** (2,7 ; 9,7)
Analyse complète. Les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 56 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Durée en semaines
Saxenda Placebo Dernière observation reportée (LOCF)
Valeurs observées chez les patients effectuant chaque visite planifiée
Figure 3 Changement du poids (%) par rapport à la randomisation (semaine 0) en fonction du temps dans l'essai 4
Avant la semaine 0, les patients avaient pour seul traitement un régime hypocalorique et de l'activité physique. Lors de la semaine 0, les patients ont été randomisés pour recevoir Saxenda ou le placebo.
Immunogénicité
Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines et des peptides, les patients traités par le liraglutide peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. Lors des essais cliniques, 2,5 % des patients traités par le liraglutide ont développé des anticorps anti-liraglutide. L'apparition d'anticorps n'a pas été associée à une perte d'efficacité du liraglutide.
Évaluation cardiovasculaire
Les événements indésirables cardiovasculaires majeurs ont été évalués par un groupe d'experts indépendant externe et définis comme infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et décès cardiovasculaire. Dans l'ensemble des essais cliniques à long terme menés avec Saxenda, 6 événements indésirables cardiovasculaires majeurs ont été observés chez les patients traités par le liraglutide et 10 chez les patients recevant un placebo. Le rapport de risque et l'IC 95 % est de 0,33 [0,12 ; 0,90] pour le liraglutide par rapport au placebo. Une élévation moyenne du rythme cardiaque de 2,5 battements par minute par rapport à l'inclusion (allant de 1,6 à 3,6 battements par minute d'un essai à l'autre) a été observée avec le liraglutide dans les essais cliniques de phase 3. Le
rythme cardiaque a atteint son maximum après environ 6 semaines. Le changement de rythme cardiaque était réversible à l'arrêt du liraglutide (voir rubrique 4.4).
L'essai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) a inclus 9 340 patients avec un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé. La grande majorité d'entre eux avaient une maladie cardiovasculaire établie. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le liraglutide à une dose quotidienne allant jusqu'à 1,8 mg (4 668) soit un placebo (4 672), tous deux en association avec une prise en charge standard.
La durée d'exposition était entre 3,5 ans et 5 ans. L'âge moyen était de 64 ans et l'IMC moyen était de 32,5 kg/m². La moyenne de l'HbA1c initiale était de 8,7 et s'est améliorée de 1,2 % chez les patients sous le liraglutide et de 0,8 % chez les patients sous placebo après 3 ans. Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal.
Le liraglutide a significativement diminué le taux d'événements cardiovasculaires majeurs (critère primaire, MACE) vs. placebo (3,41 vs. 3,90 par 100 patients-années d'observation dans le groupe liraglutide et placebo respectivement) avec une réduction du risque de 13 %, HR 0,87, [0,78 ; 0,97] [IC 95 %] (p = 0,005) (voir figure 4).
Placebo
Liraglutide
HR : 0,87
IC 95 % [0,78 ; 0,97]
p < 0,001 pour la non-infériorité
p = 0,005 pour la supériorité
Délai depuis la randomisation (mois)
Patients à risque
FAS: Analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set).
Figure 4 Kaplan Meier du délai de survenue du premier MACE – Analyse de la population FAS
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Saxenda dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'obésité (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Lors d'un essai en double aveugle comparant l'efficacité et la sécurité de Saxenda versus placebo sur la perte de poids chez des patients adolescents obèses âgés de 12 ans et plus, Saxenda a été supérieur au placebo en termes de perte de poids (évaluée par le score d'écart-type [SET] de l'IMC) après
56 semaines de traitement (tableau 9).
Une proportion plus importante des patients a obtenu des réductions de l'IMC ≥ 5 % et ≥ 10 % avec le liraglutide versus placebo ainsi que des réductions plus importantes des valeurs moyennes de l'IMC et du poids (tableau 9). Après une période de suivi de 26 semaines sans administration du produit à l'étude, une reprise de poids a été observée avec le liraglutide versus placebo (tableau 9).
Tableau 9 Essai 4180 : Changement du poids et de l'IMC à la semaine 56 par rapport à l'inclusion et changement du SET de l'IMC entre la semaine 56 et la semaine 82
Saxenda Placebo (N = 126) Saxenda versus placebo
(N = 125)
SET de l'IMC
Inclusion, SET de l'IMC (ET) 3,14 (0,65) 3,20 (0,77)
Analyse complète. Pour le SET de l'IMC, le poids et l'IMC, les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 56 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour le SET de l'IMC, les valeurs à la semaine 56 sont des moyennes, les changements entre la semaine 56 et la semaine 82 sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 82 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 %/≥ 10 % de leur IMC à l'inclusion, les odds ratios estimés sont présentés. Les observations manquantes ont été imputées à partir du groupe placebo en utilisant la méthode d'imputation multiple (x 100) par saut de référence.
*p < 0,01, **p < 0,001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Sur la base de la tolérance, 103 patients (82,4 %) sont passés et restés à la dose de 3,0 mg, 11 patients (8,8 %) sont passés et restés à la dose de 2,4 mg, 4 patients (3,2 %) sont passés et restés à la dose de 1,8 mg, 4 patients (3,2 %) sont passés et restés à la dose de 1,2 mg et 3 patients (2,4 %) sont restés à la dose de 0,6 mg.
Aucun effet sur la croissance ou le développement pubertaire n'a été observé après 56 semaines de traitement.
Une étude menée 16 semaines en double aveugle et 36 semaines en ouvert a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Saxenda chez des enfants adolescents atteints du syndrome de Prader-Willi et présentant une obésité. L'étude a inclus 32 patients âgés de 12 à < 18 ans (partie A) et 24 patients âgés de 6 à < 12 ans (partie B). Les patients ont été randomisés en 2:1 pour recevoir Saxenda ou un placebo. Les patients ayant un poids corporel inférieur à 45 kg ont débuté l'escalade de dose à une dose plus faible ; 0,3 mg au lieu de 0,6 mg, jusqu'à une dose maximale de 2,4 mg.
La différence estimée entre les traitements par le SET de l'IMC (moyenne), à 16 semaines (partie A : -0,20 vs -0,13 ; partie B : -0,50 vs -0,44) et à 52 semaines (partie A : -0,31 vs -0,17 ; partie B : -0,73 vs -0,67) était similaire avec Saxenda et le placebo.
Aucun problème additionnel de sécurité n'a été observé au cours de l'essai.
Mécanisme d'action
Le liraglutide est un analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) humain acylé, dont la séquence d'acides aminés présente 97 % d'homologie avec le GLP-1 humain endogène. Le liraglutide se lie au récepteur du GLP-1 (GLP-1R) et l'active.
Le GLP-1 est un régulateur physiologique de l'appétit et de la prise alimentaire, mais son mécanisme d'action exact est encore peu connu. Lors des études effectuées chez l'animal, l'administration périphérique de liraglutide a entraîné une assimilation dans des régions cérébrales spécifiques impliquées dans la régulation de l'appétit. Le liraglutide, par l'activation spécifique du GLP-1R, a ainsi augmenté la satiété et diminué les principaux signaux de la faim, ce qui a entraîné une perte de poids.
Les récepteurs du GLP-1 sont également exprimés dans des régions spécifiques du cœur, du système vasculaire, du système immunitaire et des reins. Dans les modèles de souris ayant de l'athérosclérose, le liraglutide a permis de prévenir la progression de la plaque aortique et a réduit l'inflammation de la plaque. De plus, le liraglutide a eu un effet bénéfique sur les lipides plasmatiques. Le liraglutide n'a pas réduit la taille des plaques déjà établies.
Effets pharmacodynamiques
Le liraglutide entraîne une perte de poids chez l'homme essentiellement par la perte de masse adipeuse, la réduction relative de la graisse viscérale étant supérieure à celle de la graisse sous-cutanée. Le liraglutide régule l'appétit en augmentant la sensation de réplétion et de satiété tout en réduisant la sensation de faim et la consommation alimentaire préventive, ce qui diminue la prise alimentaire. Le liraglutide n'augmente pas la dépense énergétique comparativement au placebo.
Le liraglutide stimule la sécrétion d'insuline et réduit la sécrétion de glucagon de façon glucose-dépendante, ce qui abaisse la glycémie à jeun et la glycémie postprandiale. L'effet hypoglycémiant est plus prononcé chez les patients présentant un prédiabète et un diabète comparativement aux patients ayant une glycémie normale. Des essais cliniques suggèrent que le liraglutide améliore et prolonge la fonction bêta-cellulaire, selon le modèle HOMA-B et le rapport pro-insuline/insuline.
Efficacité et sécurité clinique
L'efficacité et la sécurité du liraglutide dans le contrôle du poids en association à un régime hypocalorique et une augmentation de l'activité physique ont été étudiées lors de quatre essais de phase 3 randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo ayant inclus au total 5 358 patients adultes.
• Essai 1 (SCALE Obesity & Pre-Diabetes - 1839) : un total de 3 731 patients présentant une
obésité (IMC ≥ 30 kg/m2) ou un surpoids (IMC ≥ 27 kg/m2) avec une dyslipidémie et/ou une hypertension ont été stratifiés selon le statut prédiabétique à la sélection et l'IMC à l'inclusion (≥ 30 kg/m2 ou < 30 kg/m2). Les 3 731 patients ayant suivi les 56 semaines de traitement ont tous été randomisés, et les 2 254 patients présentant un prédiabète à la sélection, et ayant suivi les 160 semaines de traitement ont été randomisés. Les deux périodes de traitement ont été suivies d'une période de suivi observationnel de 12 semaines qui correspond à l'arrêt du médicament/placebo, ont été randomisés. Les interventions sur le mode de vie, sous la forme d'un régime à faible valeur énergétique et d'exercices physiques conseillés constituaient un traitement de base pour tous les patients.
La semaine 56 de l'essai 1 a permis d'évaluer la perte de poids chez l'ensemble des
3 731 patients randomisés (dont 2 590 ont terminé l'étude).
La semaine 160 de l'essai 1 a permis d'évaluer le délai d'apparition du diabète de type 2 chez les 2 254 patients randomisés présentant un prédiabète (dont 1 128 ont terminé l'étude).
• Essai 2 (SCALE Diabetes - 1922) : essai randomisé de 56 semaines évaluant la perte de poids chez 846 patients obèses ou en surpoids (dont 628 ont terminé l'étude) présentant un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé (HbA1c comprise entre 7 et 10 %). Le traitement de fond au début de l'essai était soit un régime alimentaire et de l'activité physique seuls, ou en association avec un traitement par la metformine, un sulfamide hypoglycémiant ou une glitazone en monothérapie, soit une association de ces traitements.
• Essai 3 (SCALE Sleep Apnoea - 3970) : essai randomisé de 32 semaines évaluant la sévérité de l'apnée du sommeil et la perte de poids chez 359 patients obèses (dont 276 ont terminé l'étude) présentant une apnée obstructive du sommeil modérée ou sévère.
• Essai 4 (SCALE Maintenance - 1923) : essai randomisé de 56 semaines évaluant la perte de poids et la stabilisation du poids chez 422 patients obèses ou en surpoids (dont 305 ont terminé l'étude) présentant une hypertension artérielle ou une dyslipidémie après une perte de poids antérieure ≥ 5 % obtenue par un régime hypocalorique.
Poids
Une perte de poids plus importante a été obtenue avec le liraglutide comparativement au placebo chez les patients obèses/en surpoids, dans tous les groupes étudiés. Dans toutes les populations de l'essai, davantage de patients ont obtenu une perte de poids ≥ 5 % et > 10 % avec le liraglutide qu'avec le placebo (tableaux 4-6). Dans la partie 160 semaines de l'essai 1 la perte de poids est survenue principalement pendant la première année et a été maintenue tout au long des 160 semaines. Dans l'essai 4, davantage de patients ont réussi à stabiliser la perte de poids obtenue avant le début du
traitement par le liraglutide que par le placebo (81,4 % et 48,9 % respectivement). Des données spécifiques concernant la perte de poids, les répondeurs, la chronologie et la distribution cumulative du changement du poids (%) dans les essais 1 à 4 sont présentées dans les tableaux 4 à 8 et sur les figures 1, 2 et 3.
Réponse en perte de poids après 12 semaines de traitement par le liraglutide (3,0 mg)
Les répondeurs précoces étaient définis comme les patients ayant obtenu une perte de poids ≥ 5 % après 12 semaines avec une dose thérapeutique de liraglutide (4 semaines d'augmentation de la dose et 12 semaines avec une dose thérapeutique). Dans la semaine 56 de l'essai 1, 67,5 % des patients ont obtenu une perte de poids ≥ 5 % après 12 semaines. Dans l'essai 2, 50,4 % des patients ont obtenu une perte de poids ≥ 5 % après 12 semaines. En cas de poursuite du traitement par le liraglutide, il est prévu que 86,2 % de ces répondeurs précoces atteindront une perte de poids ≥ 5 % et 51 % une perte de poids ≥ 10 % après un an de traitement. La perte de poids moyenne prévue chez les répondeurs précoces qui suivent le traitement pendant un an est de 11,2 % de leur poids à l'inclusion (9,7 % chez les hommes et 11,6 % chez les femmes). Chez les patients ayant obtenu une perte de poids < 5 % après 12 semaines de traitement par une dose thérapeutique de liraglutide, la proportion de patients n'atteignant pas une perte de poids ≥ 10 % après un an est de 93,4 %.
Contrôle glycémique
Le traitement par le liraglutide a significativement amélioré les paramètres glycémiques dans les sous-populations ayant une glycémie normale, un prédiabète ou un diabète de type 2. Dans la semaine 56 de l'essai 1, le nombre de patients ayant développé un diabète de type 2 était inférieur dans le groupe traité par le liraglutide que dans le groupe recevant un placebo (0,2 % vs 1,1 %). Le nombre de patients prédiabétiques à l'inclusion rétablis de leur prédiabète était plus élevé dans le groupe traité par le liraglutide que dans le groupe recevant un placebo (69,2 % vs 32,7 %). Dans la semaine 160 de l'essai 1, le critère primaire d'efficacité correspondait à la proportion de patients ayant présenté un diabète de type 2, le critère d'évaluation étant le délai d'apparition du diabète. À la semaine 160, au cours du traitement, 3% des patients traités par Saxenda et 11% des patients traités par placebo ont été diagnostiqués diabétiques de type 2. Le délai d'apparition estimé du diabète de type 2 chez les patients traités par liraglutide 3,0 mg était 2,7 fois plus long (avec un intervalle de confiance de 95% [1,9 ; 3,9]), et le rapport de risque de développer un diabète de type 2 était de 0,2 pour le liraglutide versus placebo.
Facteurs de risque cardiométabolique
Le traitement par le liraglutide a significativement amélioré la pression artérielle systolique et le tour de taille comparativement au placebo (tableaux 4, 5 et 6).
Index d'apnées-hypopnées (IAH)
Le traitement par le liraglutide a significativement réduit la sévérité de l'apnée obstructive du sommeil telle qu'évaluée par la modification de l'IAH par rapport à l'inclusion comparativement au placebo (tableau 7).
Tableau 4, essai 1 : changement du poids, de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques à
la semaine 56 par rapport à l'inclusion
Saxenda (n = 2 437) Placebo (n = 1 225) Saxenda vs. placebo
Poids
Inclusion, kg (ET) 106,3 (21,2) 106,3 (21,7) -
Changement moyen à la semaine 56, % -8,0 -2,6 -5,4** (-5,8 ; -5,0) (IC 95 %)
Changement moyen à la semaine 56, kg -8,4 -2,8 -5,6** (-6,0 ; -5,1) (IC 95 %)
Proportion de patients ayant perdu ≥ 5 %
de leur poids à la semaine 56, % 63,5 26,6 4,8** (4,1 ; 5,6) (IC 95 %)
Proportion de patients ayant perdu > 10 %
de leur poids à la semaine 56, % 32,8 10,1 4,3** (3,5 ; 5,3)
(IC 95 %)
Glycémie et facteurs Inclusion Change- Inclusion Change-
cardiométaboliques ment ment
HbA1c, % 5,6 -0,3 5,6 -0,1 -0,23** (-0,25 ; -0,21)
Glycémie à jeun, mmol/l 5,3 -0,4 5,3 -0,01 -0,38** (-0,42 ; -0,35)
Pression artérielle systolique, mmHg 123,0 -4,3 123,3 -1,5 -2,8** (-3,6 ; -2,1)
Pression artérielle diastolique, mmHg 78,7 -2,7 78,9 -1,8 -0,9* (-1,4 ; -0,4)
Tour de taille, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0 -4,2** (-4,7 ; -3,7)
Analyse complète. Pour le poids, l'HbA1c, la glycémie à jeun, la pression artérielle et le tour de taille, les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 56 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. * p < 0,05. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Tableau 5, Essai 1: changement du poids, de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques à la semaine 160 par rapport à l'inclusion
Saxenda Placebo (n = 738) Saxenda vs. placebo
(n = 1 472)
Poids
Inclusion, kg (ET) 107,6 (21,6) 108,0 (21,8)
Changement moyen à la semaine 160, % -6,2 -1,8 -4,3** (-4,9 ; -3,7) (IC 95 %)
Changement moyen à la semaine 160, kg -6,5 -2,0 -4,6** (-5,3 ; -3,9) (IC 95 %)
Proportion de patients ayant perdu ≥ 5 %
de leur poids à la semaine 160, %
(IC 95 %) 49,6 23,4 3,2** (2,6 ; 3,9)
Proportion de patients ayant perdu > 10 %
de leur poids à la semaine 160, %
(IC 95 %) 24,4 9,5 3,1** (2,3 ; 4,1)
Saxenda Placebo (n = 738) Saxenda vs. placebo
(n = 1 472)
Glycémie et facteurs Inclusio Change- Inclusio Change
cardiométaboliques n ment n ment
HbA1c, % 5,8 -0,4 5,7 -0,1 -0,21** (-0,24 ; -
0,18)
Glycémie à jeun, mmol/l 5,5 -0,4 5,5 0,04 -0,4** (-0,5 ; -0,4)
Pression artérielle systolique, mmHg 124,8 -3,2 125,0 -0,4 -2,8** (-3,8 ; -1,8)
Pression artérielle diastolique, mmHg 79,4 -2,4 79,8 -1,7 -0,6 (-1,3 ; 0,1)
Tour de taille, cm 116,6 -6,9 116,7 -3,4 -3,5** (-4,2 ; -2,8)
Analyse complète. Pour le poids, l'HbA1c, la glycémie à jeun, la pression artérielle et le tour de taille, les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 160 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 160 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Durée en semaines
Saxenda Placebo Dernière observation reportée (LOCF)
Valeurs observées chez les patients effectuant chaque visite planifiée
Figure 1 Changement du poids (%) par rapport à l'inclusion en fonction du temps dans l'essai 1 (0 - 56 semaines)
Changement du poids (%)
Placebo
Saxenda
Dernière observation reportée.
Figure 2 Distribution cumulative du changement du poids (%) après 56 semaines de traitement dans l'essai 1
Tableau 6, essai 2 : changement du poids, de la glycémie et des paramètres cardiométaboliques à
la semaine 56 par rapport à l'inclusion
Saxenda (n = 412) Placebo (n = 211) Saxenda vs
placebo
Poids
Inclusion, kg (ET) 105,6 (21,9) 106,7 (21,2) -
Changement moyen à la semaine 56, % (IC 95 %) -5,9 -2,0 -4,0** (-4,8 ; -3,1)
Changement moyen à la semaine 56, kg (IC 95 %) -6,2 -2,2 -4,1** (-5,0 ; -3,1)
Proportion de patients ayant perdu ≥ 5 % de leur
poids à la semaine 56, % (IC 95 %) 49,8 13,5 6,4** (4,1 ; 10,0)
Proportion de patients ayant perdu > 10 % de leur
poids à la semaine 56, % (IC 95 %) 22,9 4,2 6,8** (3,4 ; 13,8)
Glycémie et facteurs cardiométaboliques Inclusion Chan- Inclusion Chan-
gement gement
HbA1c, % 7,9 -1,3 7,9 -0,4 -0,9** (-1,1 ; -0,8)
Glycémie à jeun, mmol/l 8,8 -1,9 8,6 -0,1 -1,8** (-2,1 ; -1,4)
Pression artérielle systolique, mmHg 128,9 -3,0 129,2 -0,4 -2,6* (-4,6 ; -0,6)
Pression artérielle diastolique, mmHg 79,0 -1,0 79,3 -0,6 -0,4 (-1,7 ; 1,0)
Tour de taille, cm 118,1 -6,0 117,3 -2,8 -3,2** (-4,2 ; -2,2)
Analyse complète. Pour le poids, l'HbA1c, la glycémie à jeun, la pression artérielle et le tour de taille, les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 56 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. * p < 0,05. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Tableau 7, essai 3 : changement du poids et de l'index d'apnées-hypopnées à la semaine 32 par
rapport à l'inclusion
Saxenda (n = 180) Placebo (n = 179) Saxenda vs placebo
Poids
Inclusion, kg (ET) 116,5 (23,0) 118,7 (25,4) -
Changement moyen à la semaine 32, % -5,7 -1,6 -4,2** (-5,2 ; -3,1) (IC 95 %)
Changement moyen à la semaine 32, kg -6,8 -1,8 -4,9** (-6,2 ; -3,7) (IC 95 %)
Proportion de patients ayant
perdu ≥ 5 % de leur poids à la semaine 46,4 18,1 3,9** (2,4 ; 6,4) 32, % (IC 95 %)
Proportion de patients ayant
perdu > 10 % de leur poids à la 22,4 1,5 19,0** (5,7 ; 63,1)
semaine 32, % (IC 95 %)
Inclusion Change- Inclusion Change-
ment ment
Index d'apnées-hypopnées, 49,0 -12,2 49,3 -6,1 -6,1* (-11,0 ; -1,2)
événements/heure
Analyse complète. Les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 32 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés), et les différences de traitement à la semaine 32 sont des différences de traitement estimées (IC 95 %). Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. * p < 0,05. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Tableau 8, essai 4 : changement du poids à la semaine 56 par rapport à l'inclusion
Saxenda Placebo Saxenda vs placebo
(n = 207) (n = 206)
Inclusion, kg (ET) 100,7 (20,8) 98,9 (21,2) -
Changement moyen à la semaine 56, % (IC 95 %) -6,3 -0,2 -6,1** (-7,5 ; -4,6)
Changement moyen à la semaine 56, kg (IC 95 %) -6,0 -0,2 -5,9** (-7,3 ; -4,4)
Proportion de patients ayant perdu ≥ 5 % de leur
poids à la semaine 56, % (IC 95 %) 50,7 21,3 3,8** (2,4 ; 6,0)
Proportion de patients ayant perdu > 10 % de leur
poids à la semaine 56, % (IC 95 %) 27,4 6,8 5,1** (2,7 ; 9,7)
Analyse complète. Les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 56 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 / > 10 % de leur poids, les odds ratios estimés sont présentés. Les valeurs post-inclusion manquantes ont été imputées à l'aide de la dernière observation reportée. ** p < 0,0001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Durée en semaines
Saxenda Placebo Dernière observation reportée (LOCF)
Valeurs observées chez les patients effectuant chaque visite planifiée
Figure 3 Changement du poids (%) par rapport à la randomisation (semaine 0) en fonction du temps dans l'essai 4
Avant la semaine 0, les patients avaient pour seul traitement un régime hypocalorique et de l'activité physique. Lors de la semaine 0, les patients ont été randomisés pour recevoir Saxenda ou le placebo.
Immunogénicité
Compte tenu des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines et des peptides, les patients traités par le liraglutide peuvent développer des anticorps anti-liraglutide. Lors des essais cliniques, 2,5 % des patients traités par le liraglutide ont développé des anticorps anti-liraglutide. L'apparition d'anticorps n'a pas été associée à une perte d'efficacité du liraglutide.
Évaluation cardiovasculaire
Les événements indésirables cardiovasculaires majeurs ont été évalués par un groupe d'experts indépendant externe et définis comme infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal et décès cardiovasculaire. Dans l'ensemble des essais cliniques à long terme menés avec Saxenda, 6 événements indésirables cardiovasculaires majeurs ont été observés chez les patients traités par le liraglutide et 10 chez les patients recevant un placebo. Le rapport de risque et l'IC 95 % est de 0,33 [0,12 ; 0,90] pour le liraglutide par rapport au placebo. Une élévation moyenne du rythme cardiaque de 2,5 battements par minute par rapport à l'inclusion (allant de 1,6 à 3,6 battements par minute d'un essai à l'autre) a été observée avec le liraglutide dans les essais cliniques de phase 3. Le
rythme cardiaque a atteint son maximum après environ 6 semaines. Le changement de rythme cardiaque était réversible à l'arrêt du liraglutide (voir rubrique 4.4).
L'essai LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) a inclus 9 340 patients avec un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé. La grande majorité d'entre eux avaient une maladie cardiovasculaire établie. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit le liraglutide à une dose quotidienne allant jusqu'à 1,8 mg (4 668) soit un placebo (4 672), tous deux en association avec une prise en charge standard.
La durée d'exposition était entre 3,5 ans et 5 ans. L'âge moyen était de 64 ans et l'IMC moyen était de 32,5 kg/m². La moyenne de l'HbA1c initiale était de 8,7 et s'est améliorée de 1,2 % chez les patients sous le liraglutide et de 0,8 % chez les patients sous placebo après 3 ans. Le critère primaire était le délai de survenue depuis la randomisation du premier événement cardiovasculaire majeur (MACE) : mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal ou accident vasculaire cérébral non fatal.
Le liraglutide a significativement diminué le taux d'événements cardiovasculaires majeurs (critère primaire, MACE) vs. placebo (3,41 vs. 3,90 par 100 patients-années d'observation dans le groupe liraglutide et placebo respectivement) avec une réduction du risque de 13 %, HR 0,87, [0,78 ; 0,97] [IC 95 %] (p = 0,005) (voir figure 4).
Placebo
Liraglutide
HR : 0,87
IC 95 % [0,78 ; 0,97]
p < 0,001 pour la non-infériorité
p = 0,005 pour la supériorité
Délai depuis la randomisation (mois)
Patients à risque
FAS: Analyse sur l'ensemble des données disponibles (full analysis set).
Figure 4 Kaplan Meier du délai de survenue du premier MACE – Analyse de la population FAS
Population pédiatrique
L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Saxenda dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l'obésité (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).
Lors d'un essai en double aveugle comparant l'efficacité et la sécurité de Saxenda versus placebo sur la perte de poids chez des patients adolescents obèses âgés de 12 ans et plus, Saxenda a été supérieur au placebo en termes de perte de poids (évaluée par le score d'écart-type [SET] de l'IMC) après
56 semaines de traitement (tableau 9).
Une proportion plus importante des patients a obtenu des réductions de l'IMC ≥ 5 % et ≥ 10 % avec le liraglutide versus placebo ainsi que des réductions plus importantes des valeurs moyennes de l'IMC et du poids (tableau 9). Après une période de suivi de 26 semaines sans administration du produit à l'étude, une reprise de poids a été observée avec le liraglutide versus placebo (tableau 9).
Tableau 9 Essai 4180 : Changement du poids et de l'IMC à la semaine 56 par rapport à l'inclusion et changement du SET de l'IMC entre la semaine 56 et la semaine 82
Saxenda Placebo (N = 126) Saxenda versus placebo
(N = 125)
SET de l'IMC
Inclusion, SET de l'IMC (ET) 3,14 (0,65) 3,20 (0,77)
| Saxenda (N = 125) Placebo (N = 126) Saxenda versus placebo |
| Changement moyen à la semaine 56 (IC 95 %) -0,23 0,00 -0,22* (-0,37 ; -0,08) Semaine 56, SET de l'IMC (ET) 2,88 (0,94) 3,14 (0,98) Changement moyen entre la semaine 56 et la semaine 82, SET de l'IMC (IC 95 %) 0,22 0,07 0,15** (0,07 ; 0,23) |
| Poids |
| Inclusion, kg (ET) 99,3 (19,7) 102,2 (21,6) - Changement moyen à la semaine 56, % (IC 95 %) -2,65 2,37 -5,01** (-7,63 ; -2,39) Changement moyen à la semaine 56, kg (IC 95 %) -2,26 2,25 -4,50** (-7,17 ; -1,84) IMC Inclusion, kg/m² (ET) 35,3 (5,1) 35,8 (5,7) - Changement moyen à la semaine 56, kg/m² (IC 95 %) -1,39 0,19 -1,58** (-2,47 ; -0,69) Proportion de patients avec une réduction ≥ 5 % de l'IMC à la semaine 56 par rapport à l'inclusion, % (IC 95 %) 43,25 18,73 3,31** (1,78 ; 6,16) Proportion de patients avec une réduction ≥ 10 % de l'IMC à la semaine 56 par rapport à l'inclusion, % (IC 95 %) 26,08 8,11 4,00** (1,81 ; 8,83) |
Analyse complète. Pour le SET de l'IMC, le poids et l'IMC, les valeurs à l'inclusion sont des moyennes, les changements à la semaine 56 par rapport à l'inclusion sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 56 sont des différences de traitement estimées. Pour le SET de l'IMC, les valeurs à la semaine 56 sont des moyennes, les changements entre la semaine 56 et la semaine 82 sont des moyennes estimées (moindres carrés) et les différences de traitement à la semaine 82 sont des différences de traitement estimées. Pour les proportions de patients ayant perdu ≥ 5 %/≥ 10 % de leur IMC à l'inclusion, les odds ratios estimés sont présentés. Les observations manquantes ont été imputées à partir du groupe placebo en utilisant la méthode d'imputation multiple (x 100) par saut de référence.
*p < 0,01, **p < 0,001. IC = intervalle de confiance. ET = écart-type.
Sur la base de la tolérance, 103 patients (82,4 %) sont passés et restés à la dose de 3,0 mg, 11 patients (8,8 %) sont passés et restés à la dose de 2,4 mg, 4 patients (3,2 %) sont passés et restés à la dose de 1,8 mg, 4 patients (3,2 %) sont passés et restés à la dose de 1,2 mg et 3 patients (2,4 %) sont restés à la dose de 0,6 mg.
Aucun effet sur la croissance ou le développement pubertaire n'a été observé après 56 semaines de traitement.
Une étude menée 16 semaines en double aveugle et 36 semaines en ouvert a été réalisée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Saxenda chez des enfants adolescents atteints du syndrome de Prader-Willi et présentant une obésité. L'étude a inclus 32 patients âgés de 12 à < 18 ans (partie A) et 24 patients âgés de 6 à < 12 ans (partie B). Les patients ont été randomisés en 2:1 pour recevoir Saxenda ou un placebo. Les patients ayant un poids corporel inférieur à 45 kg ont débuté l'escalade de dose à une dose plus faible ; 0,3 mg au lieu de 0,6 mg, jusqu'à une dose maximale de 2,4 mg.
La différence estimée entre les traitements par le SET de l'IMC (moyenne), à 16 semaines (partie A : -0,20 vs -0,13 ; partie B : -0,50 vs -0,44) et à 52 semaines (partie A : -0,31 vs -0,17 ; partie B : -0,73 vs -0,67) était similaire avec Saxenda et le placebo.
Aucun problème additionnel de sécurité n'a été observé au cours de l'essai.
Source : EMA
Liste des spécialités disponibles
- Commercialisé
SAXENDA 6 mg / ml, solution injectable en stylo prérempli
- Commercialisé
VICTOZA 6 mg / ml, solution injectable en stylo prérempli
Source : BDPM
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