Lidocaïne chlorhydrate 20 mg/ml solution injectable en seringue préremplie

Absorption

Les concentrations plasmatiques dépendent du site et de la méthode d'administration. Toutefois, il existe un faible rapport entre la quantité d'anesthésique local injecté et les pics plasmatiques.

Les concentrations maximales sont atteintes dans les 30 minutes, et chez la majorité des patients elles sont atteintes en 10 à 20 minutes.

Après une injection intramusculaire de 400 mg de chlorhydrate de lidocaïne monohydraté pour le bloc intercostal, la concentration plasmatique maximale (Cmax) a été déterminée à 6,48 mg/l, atteinte après 5 à 15 min (tmax).

Après une administration sous-cutanée, les valeurs de Cmax ont atteint 4,91 mg/l (injection vaginale) ou 1,95 mg/l (injection abdominale), respectivement. Dans une étude comportant 5 volontaires en bonne santé, après anesthésie par infiltration maxillaire-buccale avec 36 mg de lidocaïne, en utilisant une solution à 2 %, la valeur Cmax a atteint 0,31 mg/l.

Distribution

La lidocaïne suit une cinétique d'élimination biphasique. Après une administration intraveineuse, la substance active est d'abord rapidement distribuée du compartiment central vers les tissus et organes intensément perfusés (phase de distribution alpha). Cette phase est suivie d'une redistribution dans les muscles squelettiques et le tissu adipeux. La demi-vie pendant la phase de distribution alpha est d'environ 4 à 8 minutes. Il est prévu que la distribution dans les tissus périphériques se produise dans les 15 minutes.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 60 à 80 % chez les adultes. Elle dépend de la concentration de substance active et de la concentration d'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP). L'AGP est une protéine de phase aiguë qui se lie à la lidocaïne libre et peut être augmentée, par exemple après un traumatisme, une intervention chirurgicale ou des brûlures, selon l'état pathophysiologique du patient. Au contraire, il a été démontré que les concentrations d'AGP sont faibles chez les nouveau-nés et les patients souffrant d'une insuffisance hépatique, ce qui entraîne une réduction marquée de la liaison de la lidocaïne aux protéines plasmatiques.

Le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 91 litres. Le volume de distribution peut être modifié chez les patients souffrant d'autres pathologies, comme par exemple une insuffisance cardiaque, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

Biotransformation

La lidocaïne est rapidement métabolisée dans le foie par les mono-oxygénases, principalement par N-désalkylation oxydative, hydroxylation au niveau du cycle aromatique et hydrolyse de la liaison amide. Les dérivés hydroxylés subissent une conjugaison.

Au total, environ 90 % de la lidocaïne est métabolisée en 4-hydroxy-2,6-xylidine, en 4-hydroxy-2,6-xylidine glucuronide et, dans une moindre mesure, en métabolites actifs monoéthylglycine xylidide (MEGX) et glycine xylidide (GX).

Ces derniers peuvent s'accumuler pendant des perfusions de plus longue durée ou en présence d'une insuffisance rénale grave en raison de leur demi-vie plus longue que celle de la lidocaïne elle-même. En présence de pathologies hépatiques, le taux métabolique peut être réduit de 10 à 50 % de la normale.

Les résultats obtenus avec des microsomes hépatiques humains et des isoformes CYP humaines recombinantes ont démontré que les enzymes CYP1A2 et CYP3A4 sont les principales isoformes CYP impliquées dans la N-dééthylation de la lidocaïne.

Élimination

Moins de 10 % de la lidocaïne est excrétée sous forme inchangée dans l'urine, la proportion restante l'étant sous forme de métabolites.

La demi-vie d'élimination est de 1,5 à 2 heures chez les adultes et d'environ 3 heures chez les nouveau-nés. La demi-vie d'élimination peut augmenter en cas d'insuffisance cardiaque grave (jusqu'à 4 à 12 heures) ou de maladie hépatique chronique (jusqu'à 4,5 à 6 heures).

Les temps de demi-vie des métabolites actifs monoéthylglycine xylidide (MEGX) et glycine xylidide (GX) sont respectivement de 2 à 6 heures et de 10 heures. Comme leur demi-vie plasmatique est plus longue que celle de la lidocaïne, une accumulation de métabolites, en particulier de GX, peut se produire pendant une perfusion prolongée.

En outre, la vitesse d'élimination dépend du pH et peut être augmentée par acidification de l'urine. La clairance plasmatique est d'environ 0,95 mL/min.

Le flux sanguin hépatique semble limiter le taux de métabolisme de la lidocaïne.

Populations spéciales

Patients atteints d'une insuffisance rénale

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne semble inchangée, à l'exception d'une certaine accumulation de GX pendant une perfusion de 12 heures ou plus. Cette accumulation semble être associée à une administration à long terme du médicament. Toutefois, chez les patients atteints d'une insuffisance rénale grave, la clairance de la lidocaïne est réduite de moitié environ et la demi-vie de la lidocaïne est environ deux fois plus longue que chez les patients en bonne santé.

Patients atteints d'une insuffisance hépatique

La demi-vie plasmatique de la lidocaïne et de ses métabolites peut être prolongée, et il faut s'attendre à des effets importants sur la pharmacocinétique et les exigences posologiques de la lidocaïne chez les patients présentant une altération de la perfusion hépatique, par exemple après un infarctus aigu du myocarde, en présence d'une insuffisance cardiaque, d'une maladie hépatique ou d'une insuffisance cardiaque congestive.

Patients âgés

La demi-vie d'élimination et le volume de distribution peuvent paraître prolongés ou augmentés respectivement chez les patients âgés en raison d'une diminution du débit cardiaque et/ou du débit sanguin hépatique.

Femme enceinte ou allaitante

La lidocaïne traverse le placenta par simple diffusion et atteint le fœtus en quelques minutes après son administration.

Après le bloc paracervical, des concentrations nettement plus élevées de lidocaïne ont été mesurées dans le sang ombilical.

Le fœtus est capable de métaboliser la lidocaïne. Les concentrations dans le sang fœtal représentent environ 60 % des concentrations dans le sang maternel. En raison d'une plus faible liaison aux protéines plasmatiques dans le sang fœtal, la concentration de lidocaïne libre pharmacologiquement active est 1,4 fois plus élevée que la concentration maternelle.

La lidocaïne n'est sécrétée dans le lait maternel qu'en petites quantités.

Population pédiatrique

Chez les nouveau-nés, les niveaux d'α-1-glycoprotéine acide sont faibles et la liaison protéinique peut être réduite. Comme la fraction libre peut être plus élevée, l'utilisation de la lidocaïne chez les nouveau-nés n'est pas recommandée.

Lors des études menées chez l'animal, la toxicité rapportée après l'administration de doses élevées de lidocaïne consistait en des effets sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire.

La lidocaïne n'a pas démontré de potentiel génotoxique lors d'essais de génotoxicité in vitro et in vivo. En revanche, la 2,6-xylidine, un métabolite de la lidocaïne, a présenté une activité génotoxique.

Il n'a pas été mené d'études visant à évaluer le potentiel cancérigène de la lidocaïne. La 2,6-xylidine s'est avérée présenter un potentiel cancérigène lors d'études de toxicologie précliniques évaluant l'exposition chronique à ce composé. L'importance clinique de ces résultats n'a pas été déterminée.

Lors d'études de toxicité sur la fonction de reproduction menées chez le lapin, des effets embryotoxiques ou fœtotoxiques de la lidocaïne ont été détectés à des doses de 25 mg/kg administrées en sous-cutané. Chez le rat, la lidocaïne n'a pas eu d'effet sur le développement post-natal de la progéniture à des doses inférieures à la plage toxique pour les mères. Il n'a pas été observé d'altération de la fertilité de rats mâles ou femelles après administration de lidocaïne. La lidocaïne traverse la barrière placentaire par simple diffusion (voir la rubrique 5.2).